Tempo di protrombina

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Plasma sanguigno dopo l'aggiunta di fattore tessutale (Quick-Test). La struttura simil-gel è abbastanza forte per sostenere una sfera d'acciaio.

Il tempo di protrombina o tempo di Quick, noto anche come PT (sigla dell'inglese prothrombin time) e le sue misure derivate (protrombina ratio o PR e rapporto internazionale normalizzato o INR) sono misure della via estrinseca della coagulazione. Questo test viene anche chiamato "ProTime INR" e "PT INR". Questo test viene utilizzato per determinare la tendenza alla coagulazione del sangue, per adeguare il dosaggio del warfarin, per meglio determinare la gravità di una epatopatia, e lo stato della vitamina K. Il PT misura i fattori della coagulazione I, II, V, VII e X. Questo test viene utilizzato in combinazione con la determinazione del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), che misura la via intrinseca della coagulazione.

Valori normali[modifica | modifica wikitesto]

Il range di riferimento per il tempo di protrombina è di solito intorno ai 10-13 secondi. Il range di normalità per l'INR è pari a 0,8-1,2. I medici che pongono un paziente in trattamento anticoagulante orale (prescrivendo acenocumarolo o warfarin) generalmente puntano a raggiungere un INR stabilmente superiore a 2, ma non oltre il 3. Tuttavia in particolari pazienti il target di INR che si vuole raggiungere può essere maggiore: è il caso ad esempio dei pazienti con valvola cardiaca meccanica il cui valore di INR deve essere compreso fra 2 e 3 (se in posizione aortica) e tra 2,5 e 3,5 (se in posizione mitralica o in correlazione con fibrillazione atriale).[1].

Metodologia[modifica | modifica wikitesto]

In genere il tempo di protrombina nel soggetto adulto viene misurato prelevando un campione di sangue periferico. Il sangue viene quindi posto in una provetta contenente del liquido citrato, che agisce come un anticoagulante legando gli ioni calcio presenti nel campione. Una volta giunto in laboratorio il sangue viene mescolato, quindi centrifugato al fine di separare le cellule del sangue dal plasma. Nei neonati, si preleva invece un campione di sangue capillare[2]. Il plasma a questo punto viene analizzato da un tecnico di laboratorio su uno strumento automatico a 37 °C e ne viene prelevato un piccolo campione. Al campione viene aggiunto un eccesso di calcio (si annullano in questo modo gli effetti anticoagulanti del citrato) e questa operazione consente al sangue di tornare a coagulare. Perché si possa ottenere una misurazione accurata del PT la proporzione di sangue e di citrato deve essere ben precisa. Molti laboratori non eseguono il test se la provetta per qualsiasi motivo è stata riempita troppo: in questo caso infatti la diluizione standard di 1 parte di anticoagulante e 9 parti di sangue intero non è più valida. Della tromboplastina (chiamata anche fattore tissutale oppure fattore III della coagulazione) viene aggiunta al campione in esame. Uno strumento misura otticamente il tempo necessario affinché il campione coaguli. Alcuni laboratori utilizzano una misurazione meccanica, che elimina le interferenze dai campioni lipemici ed itterici. Oltre che direttamente in secondi (il tempo di coagulazione espresso in secondi è fortemente metodica-dipendente, pur collocandosi come ordine di grandezza fra i 10 e i 15 secondi) il tempo di protrombina può essere espresso come attività percentuale (rapporto, ratio, o tasso di protrombina) rispetto a un pool di plasmi normali, a cui viene assegnata un'attività convenzionale del 100%. Nel soggetto normale l'attività protrombinica può andare dal 70 al 120%:

PT\ ratio\ (%) = \frac{PT_{paziente}}{PT_{riferimento}}

INR (International Normalized Ratio)[modifica | modifica wikitesto]

Come già accennato il risultato (espresso in secondi) per un tempo di protrombina effettuato su un individuo normale varierà a seconda del tipo di sistema analitico utilizzato in quello specifico laboratorio. Ciò è dovuto alle variazioni esistenti tra lotti commerciali differenti di fattore tessutale usate nel reagente per eseguire il test[3]. In altre parole tromboplastine di differenti fabbricanti possono fornire tempi diversi sul medesimo plasma, e soprattutto possono reagire in modo differente alla carenza di fattori indotta dalla terapia anticoagulante, rendendo impossibile il confronto diretto di tempi e attività protrombiniche fra laboratori che usano reattivi differenti. Per questo motivo nel 1987, sono stati introdotti l’ISI e l’INR. In questo modo gli INR dei pazienti diventano confrontabili fra loro anche quando il paziente effettua l'analisi presso laboratori che usano reagenti differenti[4].

L'INR è stato concepito proprio per standardizzare i risultati e renderli paragonabili indipendentemente dal laboratorio che esegue l'esame[5][6][7]. Ogni produttore assegna un valore ISI (International Sensitivity Index) per ogni fattore tissutale che viene fabbricato ed immesso in commercio. Il valore ISI indica un particolare lotto di fattore tissutale confrontato ad un fattore tissutale internazionale di riferimento. L'ISI riscontrabile sulle partite di test in commercio è di solito tra 0,8 e 1,0. L'INR è il rapporto del tempo di protrombina del paziente a un normale (controllo) del campione, elevato alla potenza del valore ISI per il sistema analitico utilizzato.

L'INR e la terapia anticoagulante orale (T.A.O.)[modifica | modifica wikitesto]

Nel caso la misurazione del PT sia richiesta per il follow-up di una terapia anticoagulante orale (a base di antagonisti della vitamina K, come la warfarina), l'unità di misura da usare è quindi l'INR (International Normalized Ratio), come sopra specificato, dove il PT espresso è appunto "pesato" in ragione del coefficiente di sensibilità denominato ISI. Si assicura in questo modo una correzione dell'effetto della differente sensibilità degli specifici reagenti usati nel test alla «diminuzione [della concentrazione funzionalmente attiva] dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti rispetto alla tromboplastina umana standard»[8]. Infatti i «reagenti con valori inferiori di ISI sono più sensibili agli effetti di antagonisti della vitamina K (p.es. il PT è più prolungato rispetto a quello ottenuto con un reagente meno sensibile, con un ISI più alto)»[8].

La definizione di INR è[8]:

INR = \left( \frac{PT_{paziente}}{PT_{riferimento}}\right)^{ISI} = (PT\ ratio)^{ISI}

Errori nella determinazione dell’INR possono derivare da:

  1. Contaminazione del campione da parte di tromboplastina tissutale.
  2. Contaminazione dell’anticoagulante usato nella preparazione del campione.
  3. Non corretto rapporto sangue - citrato di sodio (esattamente 9:1).
  4. Fattori che possono alterare l’analisi della lettura ottica: iperlipidemia, emolisi, iperbilirubinemia, iperproteinemia.

Interpretazione[modifica | modifica wikitesto]

Il tempo di protrombina come si è visto è il tempo impiegato dal plasma a coagulare dopo l'aggiunta di fattore tissutale (ottenuto in genere da animali come conigli, oppure fattore tissutale ricombinante, od ancora ottenuto dal cervello di pazienti sottoposti ad autopsia). Il PT misura la qualità della via estrinseca della coagulazione (così come la via comune). La velocità della via estrinseca è notevolmente influenzata dai livelli circolanti nell'organismo di fattore VII. Il fattore VII ha una breve emivita e la carbossilazione dei residui di glutammina richiede la disponibilità di vitamina K. Un livello di INR elevato, ad esempio INR = 5 indica che vi è un'alta probabilità di sanguinamento. Un livello di INR basso, ad esempio INR = 0,5 indica invece un'alta probabilità di sviluppare un coagulo. Come già riferito il range normale per una persona sana è collocato tra 0,8 e 1,2.

Prolungamento dell' INR[modifica | modifica wikitesto]

Possibili cause di prolungamento dell’INR sono:

  1. terapia anticoagulante con antagonisti della vitamina K (dicumarolici come il warfarin)
  2. deficit di vitamina K.
  3. grave insufficienza epatica.
  4. trasfusioni.
  5. coagulazione intravascolare disseminata.

Fattori che alterano la precisione[modifica | modifica wikitesto]

Il lupus anticoagulante, un inibitore circolante che predispone ad eventi trombotici, come ad esempio nella sindrome antifosfolipidi, può alterare i risultati del PT, a seconda del metodo e kit di laboratorio utilizzato[9][10]. Le variazioni tra diverse preparazioni di tromboplastina in passato hanno portato ad una minore accuratezza nelle letture dell'INR[11][12], e nel 2005 uno studio ha suggerito che, nonostante gli sforzi internazionale per ottenere una buona taratura dell'INR, persistevano ancora differenze statisticamente significative tra i vari kit[13], che gettavano un dubbio sulla sostenibilità a lungo termine del PT/INR come misura efficace per il controllo della terapia anticoagulante[14].

Statistiche[modifica | modifica wikitesto]

Si stima che nel 2005 fossero stati eseguiti circa 800 milioni di test PT/INR in tutto il mondo[14].

Near-patient testing (NPT)[modifica | modifica wikitesto]

Oltre al metodo di laboratorio di cui si è trattato sopra, va detto che in alcuni paesi stanno diventando sempre più comuni alcuni test di monitoraggio dell'INR di tipo near-patient testing (NPT) o di tipo domiciliare. In alcuni paesi anglosassoni e segnatamente nel Regno Unito, ad esempio, il near-patient testing (NPT) viene utilizzato sia dai pazienti a casa, sia da alcuni centri di anticoagulazione (spesso a loro volta collegati a determinati ospedali) come alternativa veloce e conveniente rispetto al test eseguito in laboratorio[15]. Dopo un periodo di dubbio sulla precisione dei risultati NPT, una nuova generazione di macchine e reagenti sembra aver ottenuto una discreta accettazione da parte degli addetti ai lavori, in particolare per aver dimostrato di fornire risultati molto precisi, vicini a quelli forniti dal laboratorio[16][17].

La procedura di utilizzo di un tipico NPT è molto semplice. Il dispositivo di monitoraggio è appoggiato su un tavolo. Una goccia di sangue capillare è ottenuta grazie ad un sistema automatizzato pungi-dito, praticamente indolore. La goccia viene posta su una striscia reattiva monouso con la quale la macchina è già stata tarata. Il risultato dell'INR appare sul display dopo pochi secondi. Come si vede il test è assolutamente simile a quello quotidianemente utilizzato da persone affette da diabete per la verifica della glicemia pre e post-prandiale. Come è noto la procedura viene insegnata ed appresa con grande facilità. Consuetudini locali stabiliscono se sia il paziente stesso od uno specialista della coagulazione (il medico di medicina generale od un medico ospedaliero) ad interpretare il risultato e determinare la dose di farmaco da assumersi nei giorni seguenti. Un vantaggio significativo del test eseguito a domicilio sta nel fatto che è provato che il paziente che determina l'INR da sé e che aggiusta la propria dose di anticoagulante sulla base del risultato, migliora in modo deciso il controllo della terapia anticoagulante. Una meta-analisi che ha esaminato 14 studi ha dimostrato che il test domiciliare ha portato ad una ridotta incidenza di complicanze (sanguinamento e trombosi) e migliorato il tempo in cui il paziente si trova entro il range terapeutico: quest'ultima a tutti gli effetti è una misura indiretta di un buon controllo anticoagulante[18][19][20].

L'approccio NPT è veloce e conveniente, secondo alcuni anche meno doloroso rispetto all'approccio di laboratorio. Viene inoltre offerta al paziente la possibilità di misurare i propri valori INR quando richiesto. Esistono però anche alcuni problemi e svantaggi. Fra questi il fatto che alcuni pazienti trovano complicato usare il dispositivo pungi-dito, e che il costo delle strisce di prova non è indifferente e deve essere preso in considerazione. Nel Regno Unito le strisce reattive sono disponibili su prescrizione medica: le persone anziane e chi non ha un reddito non è tenuto a pagare. Gli altri soggetti pagheranno invece solo una parte del costo, circa il 20% del prezzo di vendita delle strisce. Negli Stati Uniti le strisce reattive sono rimborsate dal programma Medicare per i pazienti con valvole cardiache meccaniche e fibrillazione atriale cronica. Le assicurazioni private possono coprire il costo per altre indicazioni. Ci sono alcuni dati che suggeriscono che il test NPT potrebbe essere meno preciso per alcuni tipi di paziente, ad esempio per coloro che hanno il lupus anticoagulante[21].

Linee guida[modifica | modifica wikitesto]

Linee guida internazionali per il monitoraggio domiciliare della terapia anticoagulante orale sono state pubblicate nel 2005 dalla International Self-Monitoring Association for Oral Anticoagulation [22]

In questo studio internazionale è stato affermato che: "Il consenso concorda sul fatto che l'autocontrollo e l'autogestione da parte del paziente sono metodi efficaci di monitoraggio della terapia anticoagulante orale, forniscono risultati buoni e probabilmente migliori rispetto a quelli ottenuti con il controllo effettuato da un laboratorio di un centro anticoagulante. Tutti i pazienti devono essere adeguatamente selezionati e formati. I dispositivi per l'autodeterminazione e l'autocontrollo attualmente disponibili, danno risultati dell'INR comparabili con quelli ottenuti in test di laboratorio".

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Cardiopatie congenite dell'adulto: Una guida pratica Di Michael A. Gatzoulis,M. Chessa,L. Parenzan,P.J. Steer,E. Braunwald,A. Giamberti,Lorna Swan,Judith Therrien,George A. Pantely
  2. ^ Fritsma, George A. "Evaluation of Hemostasis." Hematology: Clinical Principles and Applications . Ed. Bernadette Rodak. WB Saunders Company: Philadelphia, 2002. 719-53.
  3. ^ Kitchen S, Preston FE. Standardization of prothrombin time for laboratory control of oral anticoagulant therapy. Semin Thromb Hemost. 1999;25(1):17-25. PMID: 10327216
  4. ^ Kazama M. Quality control of ISI/INR system in oral anticoagulant therapy. [Article in Japanese] Rinsho Ketsueki. 1990 Jun;31(6):769-75. PMID: 2214167
  5. ^ Van den Besselaar AM. International standardization of laboratory control of oral anticoagulant therapy: a survey of thromboplastin reagents used for prothrombin time testing. J Heart Valve Dis. 1993 Jan;2(1):42-52. Review. PMID: 8269109
  6. ^ Opartkiattikul N. Standardization of coagulation tests. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 1999;30 Suppl 3:79-85. PMID: 10926265
  7. ^ Hirsh J, Poller L. The international normalized ratio. A guide to understanding and correcting its problems. Arch Intern Med. 1994 Feb 14;154(3):282-8. Review. PMID: 8297194
  8. ^ a b c Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12ª ed., 2011, p. 865, trad. propria.
  9. ^ Della Valle P , Crippa L , Safa O , Tomassini L Potential failure of the International Normalized Ratio (INR) System in the monitoring of oral anticoagulation in patients with lupus anticoagulants. Ann Med Interne (Paris). 1996 Sep;147 Suppl 1:10-4. PMID: 8952752
  10. ^ Della Valle P , Crippa L , Garlando AM , Pattarini E. Interference of lupus anticoagulants in prothrombin time assays: implications for selection of adequate methods to optimize the management of thrombosis in the antiphospholipid-antibody syndrome. Haematologica. 1999 Dec;84(12):1065-74. PMID: 10586206
  11. ^ Nichols WL, Bowie EJ. Standardization of the prothrombin time for monitoring orally administered anticoagulant therapy with use of the international normalized ratio system. Mayo Clin Proc. 1993 Sep;68(9):897-8. PMID: 8371608
  12. ^ Testa S, Morstabilini G, Fattorini A, Galli L. Discrepant sensitivity of thromboplastin reagents to clotting factor levels explored by the prothrombin time in patients on stable oral anticoagulant treatment: impact on the international normalized ratio system. Haematologica. 2002 Dec;87(12):1265-73.
  13. ^ Horsti J, Uppa H, Vilpo JA. Poor agreement among prothrombin time international normalized ratio methods: comparison of seven commercial reagents. Clin Chem. 2005 Mar;51(3):553-60. Epub 2005 Jan 21. PMID: 15665046
  14. ^ a b Jackson CM, Esnouf MP. Has the time arrived to replace the quick prothrombin time test for monitoring oral anticoagulant therapy? Clin Chem. 2005 Mar;51(3):483-5. PMID: 15738512
  15. ^ Van den Besselaar AM. Accuracy, precision, and quality control for point-of-care testing of oral anticoagulation. J Thromb Thrombolysis. 2001 Sep;12(1):35-40. PMID: 11711687
  16. ^ Poller L, Keown M, Chauhan N, Van Den Besselaar AM, Tripodi A, Shiach C, Jespersen J; ECCA Steering Group Members. European Concerted Action on Anticoagulation. Correction of displayed international normalized ratio on two point-of-care test whole-blood prothrombin time monitors (CoaguChek Mini and TAS PT-NC) by independent international sensitivity index calibration. Br J Haematol. 2003 Sep;122(6):944-9. PMID: 12956765
  17. ^ Nutescu EA. Point of care monitors for oral anticoagulant therapy. Semin Thromb Hemost. 2004 Dec;30(6):697-702. PMID: 15630676
  18. ^ Heneghan C, Alonso-Coello P, Garcia-Alamino JM, Perera R, Meats E, Glasziou P. Self-monitoring of oral anticoagulation: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2006 Feb 4;367(9508):404-11. PMID: 16458764
  19. ^ Bloomfield HE, Krause A, Greer N, Taylor BC, MacDonald R, Rutks I, Reddy P, Wilt TJ. Meta-analysis: effect of patient self-testing and self-management of long-term anticoagulation on major clinical outcomes. Ann Intern Med. 2011 Apr 5;154(7):472-82. PMID: 21464349
  20. ^ Heneghan C, Ward A, Perera R; Self-Monitoring Trialist Collaboration, Bankhead C, Fuller A, Stevens R, Bradford K, Tyndel S, Alonso-Coello P, Ansell J, Beyth R, Bernardo A, Christensen TD, Cromheecke ME, Edson RG, Fitzmaurice D, Gadisseur AP, Garcia-Alamino JM, Gardiner C, Hasenkam JM, Jacobson A, Kaatz S, Kamali F, Khan TI, Knight E, Körtke H, Levi M, Matchar D, Menéndez-Jándula B, Rakovac I, Schaefer C, Siebenhofer A, Souto JC, Sunderji R, Gin K, Shalansky K, Völler H, Wagner O, Zittermann A. Self-monitoring of oral anticoagulation: systematic review and meta-analysis of individual patient data. Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):322-34. PMID: 22137798
  21. ^ Moll S, Ortel TL. Monitoring warfarin therapy in patients with lupus anticoagulants. Ann Intern Med. 1997 Aug 1;127(3):177-85. PMID: 9245222
  22. ^ Ansell J, Jacobson A, Levy J, Völler H, Hasenkam JM; International Self-Monitoring Association for Oral Anticoagulation. Guidelines for implementation of patient self-testing and patient self-management of oral anticoagulation. International consensus guidelines prepared by International Self-Monitoring Association for Oral Anticoagulation. Int J Cardiol. 2005 Mar 10;99(1):37-45. PMID: 15721497
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