Crioglobulinemia mista essenziale

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Crioglobulinemia mista
Malattia rara
Cod. esenz. SSNRC0110
Specialitàimmunologia, ematologia e cardiologia
Classificazione e risorse esterne (EN)
ICD-9-CM273.2
MeSHD003449
MedlinePlus000540
eMedicine329255

La vasculite crioglobulinemica è una vasculite dei vasi di piccolo calibro. Il quadro infiammatorio si muove nel contesto di una crioglobulinemia mista essenziale, condizione patologica caratterizzata dalla presenza di crioglobuline nel siero del soggetto e deposizione di immunocomplessi nell'endotelio vasale.

Crioglobuline[modifica | modifica wikitesto]

È definita crioglobulinemia la presenza nel siero di immunoglobuline che precipitano sul fondo di una provetta posta al freddo, alla temperatura di 4 °C, per un periodo di tempo fino a 7 giorni. Le crioglobuline sono quindi proteine che precipitano alle basse temperature e che ritornano in soluzione dopo riscaldamento. Il fenomeno è giustificato dalla proprietà legante i componenti proteici del siero propria degli anticorpi patologicamente presenti nel soggetto crioglobulinemico. Tali anticorpi possono essere monoclonali (specificità verso un solo antigene, generati da un solo clone cellulare) o policlonali (diretti verso molti antigeni, generati da più cloni cellulari). Il crioprecipitato può quindi essere formato da immunoglobuline IgG o IgA o IgM raramente presenti come crioglobulinemie singole o monoclonali, più frequentemente in due o più classi, a costituire una crioglobulinemia mista. Un tipico anticorpo monoclonale è il fattore reumatoide, specifico verso la porzione Fc delle IgG.

Vengono distinte tre tipi di crioglobuline.

Crioglobuline
Caratteristica Attività Condizioni
responsabili
Tipo I

Monoclonale

Non hanno attività legante.
Sono responsabili di
sindromi da iperviscosità.

Tipo II

Crioglobulinemia
mista essenziale

Attività di fattore reumatoide

Tipo III

Crioglobulinemia
mista policlonale

Attività simil-fattore reumatoide e
verso proteine
non immunoglobuliniche.

Epidemiologia[modifica | modifica wikitesto]

Nei primi anni ‘90 la scoperta di un'infezione attiva da HCV nella maggior parte dei pazienti affetti da crioglobulinemia mista consentì di attribuire un ruolo determinante al virus C nell'insorgenza della patologia e di ridimensionare l'importanza di altri agenti infettivi come fattori eziologici. La vasculite crioglobulinemica è ora considerata la più comune manifestazione extraepatica dell'infezione da HCV ed è l'unica validata. Gli studi fin qui condotti portano a sostenere che la crioglobulinemia mista è di frequente riscontro (dal 15 al 54%) in pazienti con epatite cronica da HCV (ma la percentuale di pazienti HCV positivi producenti crioglobuline è probabilmente sottostimata). Fattori addizionali la produzione di crioglobuline sono tutte le infezioni virali comprese quelle da HBV. I pazienti che sviluppano una franca sindrome crioglobulinemica sono solo l'1-3% dei pazienti HCV positivi; essa è caratterizzata da un corteo di manifestazioni cliniche e dalla tipica triade di Meltzer: porpora, astenia ed artralgie. I pazienti affetti da sindrome crioglobulinemica (crioglobulinemia mista sintomatica) sono prevalentemente donne, con età media di 50 anni. Esiste però una quota minore di pazienti HCV negativi affetti da vasculite crioglobulinemica: sono soprattutto donne con età attorno ai 50-55 anni, con un'associazione con virus dell'epatite B, LES e sindrome di Sjögren in alcuni casi.

Patogenesi[modifica | modifica wikitesto]

Il primum movens consiste nella deposizione sulla parete vasale di immunocomplessi formati da IgM dirette verso la porzione Fc degli anticorpi IgG legati a componenti strutturali del virus dell'epatite C. A questo momento, segue l'attivazione del sistema del complemento in grado di promuovere la chemiotassi e l'infiltrazione vascolare. In seguito all'attivazione immunitaria si instaura un danno a carico delle cellule endoteliali con elevata necrosi fibrinoide e stravaso infiammatorio.

Le crioglobuline sono costituite da uno o più dei seguenti componenti: IgM monoclonali o policlonali, anticorpi IgG, IgA, parti monoclonali della catena leggera κ o λ di questi anticorpi e proteine del sistema del complemento ematico, in particolare il componente 4 (C4). I particolari componenti coinvolti sono un riflesso dei disturbi associati e considerati la causa della malattia crioglobulinemica. Le composizioni di crioglobulina, rispettivamente al tipo, sono le seguenti:

  • Tipo I è caratterizzato da miscele di crioglobulina monoclonale a base di IgM si verifica nei casi di macroglobulinemia di Waldenström e dei precursori pre-maligni di questo cancro, gammopatia monoclonale IgM di significato indeterminato e macroglobulinemia di Waldenstrom fumante.[1]
  • Tipo II è caratterizzato da miscele da IgG monoclonali o, raramente, IgA, κ o λ a catena leggera crioglobuline si verificano in casi di mieloma multiplo e precursori pre-maligni di questo tumore, gammopatia monoclonale non IgM di significato indeterminato e mieloma multiplo senza IgM. I casi di malattia crioglobulinemica monoclonale a base di immunoglobuline non IgM sono meno comunemente associati ad altre malattie linfocitiche delle cellule B, vale a dire Linfoma non Hodgkin, linfoma di Hodgkin, leucemia linfocitica cronica a cellule B e malattia di Castleman; si verificano raramente in disturbi ematologici non a cellule B come sindromi mielodisplastiche e leucemia mieloide cronica.[2] Tra queste cause immunoglobuliniche puramente monoclonali di malattia crioglobulinemica, la macroglobulinemia Waldenström e il mieloma multiplo rappresentano insieme il 40% dei casi; i loro precursori pre-maligni rappresentano il ≈44% dei casi; e le altre malattie ematologiche citate rappresentano il 16% dei casi.[3]
  • Tipo III è caratterizzato da miscele di IgM monoclonali o policlonali, IgG e / o IgA insieme a proteine del complemento di sangue come C4 sono le crioglobuline associate a casi di malattie infettive, in particolare infezione da epatite C, infezione da HIV, e coinfezione da epatite C e HIV e, meno comunemente o raramente, con casi di altre malattie infettive come infezione da epatite B, epatite A, infezione da citomegalovirus, infezione da virus Epstein – Barr, malattia di Lyme, sifilide, lebbra lepromatosa, febbre Q, nefrite post-streptococcica, endocardite batterica, schistosomiasi, echinococcosi, Coccidiomicosi, toxoplasmosi e Kala-azar. Questi cryoglobulins mista proteine sono anche associati a malattie autoimmuni, in particolare sindrome di Sjogren, lupus eritematoso meno comunemente sistemico e l'artrite reumatoide, e raramente poliarterite nodosa, sclerosi sistemica, arterite temporale, polimiosite, Henoch-Schonlein, pemfigo volgare, sarcoidosi, infiammatoria intestinale malattie e altri.[2] In questi depositi di proteine miste, l'IgM monoclonale o policlonale possiede tipicamente attività del fattore reumatoide e quindi si lega alla regione Fc degli anticorpi IgG policlonali, attiva il sistema del complemento ematico e complessi con componenti del complemento per formare precipitati composti da IgM, IgG o IgG e complemento componenti, in particolare complemento componente 4 (C4).[3]

Clinica[modifica | modifica wikitesto]

La triade sintomatologica classica è rappresentata da porpora, artralgie ed astenia. Le artralgie e l'astenia sono sintomi meno specifici della porpora, che rappresenta il segno clinico caratteristico della sindrome, descritta nell'80-100% dei pazienti. Possono coesistere ulcere cutanee, neuropatia, epatopatia, sindrome di Sjögren, fenomeno di Raynaud, nefropatia, vasculite leucocitoclastica(nelle forme miste). Il tipo di crioglobuline circolanti pare avere rilevanza clinica: il tipo II ha una presentazione e un decorso più gravi del tipo III.

Diagnosi[modifica | modifica wikitesto]

Esame obiettivo[modifica | modifica wikitesto]

Tipico di questi soggetti è la presenza di vasculite cutanea (porpora) degli arti inferiori.

Reperti di laboratorio[modifica | modifica wikitesto]

È possibile ricercare crioprecipitati nel siero del paziente (criocrito e tipizzazione). Normalmente è positivo il fattore reumatoidee sono ridotti i valori di complementemia C4. Possono essere aumentati gli indici di flogosi come la velocità di eritrosedimentazione, la proteina C reattiva e il fibrinogeno. È sovente presente anemia da disordine cronico. È indispensabile completare le analisi con la ricerca degli antigeni e degli anticorpi per il virus dell'epatite C.

Sono stati proposti una serie di criteri per definire la sindrome crioglobulinemica: 1) criocrito >1% per almeno 6 mesi; 2) positività del Fattore Reumatoide nel siero (FR>11 UI/mL) e riduzione della proteina C4 del complemento (C4<8 mg/100 ml); 3) almeno due manifestazioni della triade.

Terapia[modifica | modifica wikitesto]

La crioglobulinemia mista asintomatica è un reperto casuale di laboratorio e non richiede terapia. La terapia d'elezione della sindrome crioglobulinemica HCV correlata è la terapia eradicante il virus dell'epatite C (interferone pegilato + ribavirina o, più recentemente, farmaci antivirali diretti). Nelle forme più severe e nelle forme essenziali trova indicazione il rituximab. Possono essere utile la plasmaferesi e ad altri farmaci citotossici per il trattamento delle forme gravi e della glomerulonefrite. Lo steroide è poco efficace. Nelle forme lievi può essere usata la colchicina

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Soledad Retamozo, Pilar Brito-Zerón e Xavier Bosch, Cryoglobulinemic disease, in Oncology (Williston Park, N.Y.), vol. 27, n. 11, 2013-11, pp. 1098–1105, 1110–1116. URL consultato il 23 dicembre 2019.
  2. ^ a b Alessandra Tedeschi, Claudia Baratè e Ernesto Minola, Cryoglobulinemia, in Blood Reviews, vol. 21, n. 4, 1º luglio 2007, pp. 183–200, DOI:10.1016/j.blre.2006.12.002. URL consultato il 23 dicembre 2019.
  3. ^ a b Redirecting, su linkinghub.elsevier.com. URL consultato il 23 dicembre 2019.

Bibliografia[modifica | modifica wikitesto]

  • UNIREUMA, Reumatologia, Napoli, Idelson-Gnocchi, 2008, ISBN 978-88-7947-451-1.
  • Harrison, Principi di Medicina Interna (16ª edizione), New York - Milano, McGraw-Hill, 2006, ISBN 88-386-2459-3.
  • PDTA Regione Lombardia (PDF), su malattierare.marionegri.it.
  • Centro Riferimento Crioglobulinemia Regione Lazio, www.crioglobulinemia.it

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