Agomelatina

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Agomelatina
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Nome IUPAC
N-[2-(7-methossinafthalen-1-yl)etill]acetamide
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC15H17NO2
Massa molecolare (u)243.301 g/mol
Numero CAS138112-76-2
Codice ATCN06AX22
PubChem82148
DrugBankDB06594
SMILESCC(=O)NCCC1=CC=CC2=C1C=C(C=C2)OC
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeuticaAntidepressivo
Modalità di
somministrazione
Orale
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
pericoloso per l'ambiente
attenzione
Frasi H400
Consigli P273 [1]

L'agomelatina è un farmaco di recente approvazione con una struttura molecolare molto simile a quella del neurotrasmettitore endogeno melatonina (da cui differisce per un solo atomo) utilizzato nel trattamento della depressione.

Il suo effetto terapeutico si crede sia dovuto all’azione agonista sui recettori della melatonina (MT1 e MT2) e in misura minore alle proprietà antagoniste sui recettori serotoninergici 5-HT2C.

In Italia la molecola è venduta dalla società farmaceutica Servier, che la ha anche sviluppata, con il nome commerciale di Valdoxan e Thymanax.

Farmacodinamica[modifica | modifica wikitesto]

Agomelatina è metabolicamente più stabile rispetto alla melatonina e possiede perciò una più lunga durata d’azione. La molecola si lega da agonista ai recettori MT1 e MT2 della melatonina che sono coinvolti nella regolazione fisiologica del ritmo circadiano. Si lega inoltre da antagonista ai recettori 5-HT2C e 5-HT2B della serotonina. In studi sperimentali condotti sul ratto, induce una maggiore secrezione di noradrenalina e dopamina nella corteccia cerebrale frontale.[2] Si ritiene che l'azione combinata sui recettori melatoninergici e serotoninergici sia, con ogni probabilità, alla base dell'effetto antidepressivo. In studi condotti su volontari sani agomelatina ha dimostrato di non alterare la vigilanza diurna e la memoria.

Farmacocinetica[modifica | modifica wikitesto]

Agomelatina dopo somministrazione per via orale viene rapidamente assorbita dal tratto gastrointestinale. La biodisponibilità è bassa (inferiore al 5% della dose orale) con ampia variabilità interindividuale e di genere, essendo più alta nelle donne. La concentrazione plasmatica massima è raggiunta nell'arco di 2 ore. La contemporanea assunzione di cibo non modifica la biodisponibilità e neppure la velocità di assorbimento. Il legame con le proteine plasmatiche è del 95%. All'interno dell'organismo agomelatina viene rapidamente metabolizzata sostanzialmente ad opera del citocromo epatico CYP1A2. Anche gli isoenzimi CYP2C9 e CYP2C19 sono coinvolti nel metabolismo, ma solo in minima parte. I metaboliti principali, derivanti da processi di idrossilazione e demetilazione, sono inattivi e sono rapidamente coniugati ed eliminati nell'urina. L'emivita media plasmatica è di circa 1-2 ore. L'escrezione avviene per via urinaria (nella misura dell'80% circa).

Usi clinici[modifica | modifica wikitesto]

Agomelatina trova indicazione nel trattamento del disturbo depressivo maggiore nei soggetti adulti.

Effetti collaterali ed indesiderati[modifica | modifica wikitesto]

Agomelatina è generalmente ben tollerata e le reazioni avverse sono in genere lievi o moderate, si verificano nelle prime settimane di trattamento, sono transitorie e raramente portano all'interruzione della terapia.

In corso di trattamento si possono verificare cefalea, capogiro e vertigine, sudorazione, sonnolenza, affaticamento, insonnia, parestesie, ansia, irritabilità, irrequietezza, aggressività, incubi.
Gli effetti avversi di tipo gastrointestinale che ricorrono con maggiore frequenza sono: nausea, diarrea, stitichezza, dolore addominale. In alcuni soggetti si evidenzia un incremento dei livelli plasmatici degli enzimi epatici (AST ed ALT).

Controindicazioni[modifica | modifica wikitesto]

Agomelatina è controindicata nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti utilizzati nella formulazione farmaceutica. Il farmaco è inoltre controindicato nei soggetti che soffrono di insufficienza epatica (ad esempio cirrosi epatica od altre gravi patologie del fegato in atto). Anche un'età superiore ai 65 anni, l'associazione con inibitori di CYP1A2, la gravidanza e allattamento materno rappresentano ulteriori controindicazioni.

Dosaggi[modifica | modifica wikitesto]

25 mg in singolo dosaggio serale. Se necessario, il dosaggio può essere aumentato a 50 mg.

Evidenza clinica e approvazione[modifica | modifica wikitesto]

Sono stati eseguiti inizialmente sei grandi studi clinici per valutare l'efficacia antidepressiva di agomelatina dopo sei settimane di terapia. Tre di questi studi hanno dimostrato un beneficio statisticamente significativo rispetto al placebo.[3][4][5] Un altro studio era negativo, in due studi ulteriori non erano efficaci né agomelatina né gli antidepressivi di riferimento (paroxetina e fluoxetina). Gli ultimi tre studi non sono stati pubblicati, ma sono descritti nella prima valutazione dell'Agenzia europea per i medicinali (EMEA) che allora (2006) aveva espresso un giudizio negativo sull'approvazione di agomelatina.[6]

Nuovi studi dimostrano in seguito un maggiore beneficio sul sonno rispetto alla venlafaxina[7], una riduzione delle recidive di depressione con la terapia di agomelatina,[8] e la sua efficacia nel disturbo d'ansia generalizzato.[9]

Nel 2009 l'agomelatina è approvata per tutta l'Unione Europea considerando l'aspetto innovativo e la buona tollerabilità del farmaco, a condizione che la terapia venga accompagnata da controlli degli enzimi epatici.[10] Negli Stati Uniti sono in corso altri studi clinici, una decisione della Food and Drug Administration non è aspettata prima del 2012.

Dopo l'approvazione in Europa segue la pubblicazione di ulteriori studi randomizzati controllati verso placebo o antidepressivi di riferimento,[11][12][13], in uno di questo studi[11] l'agomelatina non è efficace al dosaggio di 25 mg, mentre è efficace al dosaggio di 50 mg.

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 21.03.2011
  2. ^ Millan MJ, Gobert A, Lejeune F, Dekeyne A, Newman-Tancredi A, Pasteau V, Rivet JM, Cussac D. The novel melatonin agonist agomelatine (S20098) is an antagonist at 5-hydroxytryptamine2C receptors, blockade of which enhances the activity of frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways. J Pharmacol Exp Ther. 2003 Sep;306(3):954-64. PubMed PMID 12750432
  3. ^ Lôo H, Hale A, D'haenen H. Determination of the dose of agomelatine, a melatoninergic agonist and selective 5-HT(2C) antagonist, in the treatment of major depressive disorder: a placebo-controlled dose range study. Int Clin Psychopharmacol. 2002 Sep;17(5):239-47. PMID 12177586
  4. ^ Kennedy SH, Emsley R. Placebo-controlled trial of agomelatine in the treatment of major depressive disorder. Eur Neuropsychopharmacol. 2006 Feb;16(2):93-100. PMID 16249073
  5. ^ Olié JP, Kasper S. Efficacy of agomelatine, a MT1/MT2 receptor agonist with 5-HT2C antagonistic properties, in major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol. 2007 Oct;10(5):661-73. PMID 17477888
  6. ^ Refusal CHMP Assessment Report for Valdoxan (Agomelatine)[collegamento interrotto];
  7. ^ Lemoine P, Guilleminault C, Alvarez E. Improvement in subjective sleep in major depressive disorder with a novel antidepressant, agomelatine: randomized, double-blind comparison with venlafaxine. J Clin Psychiatry. 2007 Nov;68(11):1723-32. PMID 18052566
  8. ^ Goodwin GM, Emsley R, Rembry S, Rouillon F; Agomelatine Study Group. Agomelatine prevents relapse in patients with major depressive disorder without evidence of a discontinuation syndrome: a 24-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry. 2009 Aug;70(8):1128-37. PMID 19689920
  9. ^ Stein DJ, Ahokas AA, de Bodinat C. Efficacy of agomelatine in generalized anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol. 2008 Oct;28(5):561-6. PMID 18794654
  10. ^ "Relazione al pubblico di valutazione europea Valdoxan (EPAR)
  11. ^ a b Zajecka J, Schatzberg A, Stahl S, Shah A, Caputo A, Post A. Efficacy and safety of agomelatine in the treatment of major depressive disorder: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychopharmacol. 2010 Apr;30(2):135-44. PMID 20520286
  12. ^ Stahl SM, Fava M, Trivedi MH, Caputo A, Shah A, Post A. Agomelatine in the treatment of major depressive disorder: an 8-week, multicenter, randomized, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry. 2010 May;71(5):616-26. PMID 20361916
  13. ^ Hale A, Corral RM, Mencacci C, Ruiz JS, Severo CA, Gentil V. Superior antidepressant efficacy results of agomelatine versus fluoxetine in severe MDD patients: a randomized, double-blind study. Int Clin Psychopharmacol. 2010 Nov;25(6):305-14. PMID 20856123

Voci correlate[modifica | modifica wikitesto]