Etanercept

Etanercept

Etanercept è un farmaco per il trattamento di malattie a carattere autoimmunitario, che agisce modificando la risposta biologica dell'organismo, appartenente alla classe dei farmaci in grado di modificare il decorso della malattia (i cosiddetti DMARDs, dall'inglese Disease Modifying Antirheumatic Drugs), cioè una sostanza in grado di trasformare l'andamento e la storia naturale della malattia per la quale viene impiegata. È un composto derivato da DNA ricombinante, una immunoglobulina umana G1 (IgG1), un anticorpo monoclonale specifico ed interferente con l'attività del fattore di necrosi tumorale umano (TNF o TNF-α). Come farmaco è indicato per la cura della psoriasi, dell’artrite psoriasica dell’artrite reumatoide, della spondilite anchilosante e, potenzialmente, da qualsiasi altro processo mediato dal TNFα. In Italia il farmaco è venduto dalla società farmaceutica Amgen con il nome commerciale di Enbrel nella forma farmaceutica di siringhe preriempite con 25 o 50 mg del composto.

L’etanercept è una proteina di fusione, ottenuta tramite tecniche del DNA ricombinante, ottenuta dall'unione del recettore umano p75 per il fattore TNF-alfa con la frazione Fc dell’immunoglobulina umana IgG1. La proteina funziona da recettore solubile per il TNF-alfa e possiede un’affinità di legame per il TNF-alfa più alta di quella degli altri recettori solubili. È una molecola complessa, dall'alto peso molecolare, circa 150 KDa, che si lega al TNFα andando ad inibire la sua attività nel processo evolutivo dell'infiammazione, sia nell'uomo sia negli animali.

Usi clinici

Il farmaco è utilizzato nei soggetti con spondilite anchilosante grave, con artrite psoriasica in fase attiva e progressiva, con psoriasi a placche da moderata a grave. Al farmaco si ricorre in caso di risposta insoddisfacente alla terapia convenzionale, oppure nei soggetti che presentano una controindicazione o sono intolleranti ad altre terapie sistemiche. Nei soggetti adulti etanercept trova anche indicazione nel trattamento dell'artrite reumatoide in fase attiva, da moderata a grave, in associazione con metotrexato. Alla terapia di associazione si ricorre quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs), compreso lo stesso metotrexato, è risultata insoddisfacente. Ad etanercept si può ricorrere anche in caso di intolleranza al metotrexato oppure in quei pazienti in cui il trattamento continuo con il metotrexato non è appropriato. Esso è anche indicato nel trattamento dell'artrite reumatoide grave, attiva e progressiva negli adulti precedentemente non trattati con metotrexato. In questa popolazione, l'etanercept ha mostrato di rallentare la progressione del danno strutturale associato alla malattia misurato radiologicamente.

Popolazione pediatrica

Il farmaco è autorizzato per la terapia della psoriasi a placche cronica grave nei bambini (a partire dagli 8 anni d’età) e negli adolescenti in cui la malattia non è adeguatamente controllata da altre terapie sistemiche o fototerapie, così come in quei soggetti in età pediatrica che sono intolleranti a queste ultime.

Effetti collaterali ed indesiderati

Tipi di reazioni	Comuni (>1/100, <1/10)	Non comuni (>1/1.000, <1/100)	Rare (>1/10.000, <1/1.000)	Molto rare (<1/10.000)	Frequenza non nota
Infezioni ed infestazioni	Infezioni Bronchiti Cistiti Infezioni della pelle	Infezioni gravi Polmonite Cellulite Artrite settica Sepsi	Tubercolosi Infezioni opportunistiche Infezioni fungine invasive Infezioni protozoarie Infezioni batteriche Infezioni micobatteriche atipiche
Alterazioni del sistema ematico e linfatico		Trombocitopenia	Anemia Leucopenia Neutropenia Pancitopenia	Anemia aplastica
Alterazioni del sistema immunitario	Reazioni allergiche Formazione di autoanticorpi		Gravi reazioni anafilattiche Angioedema Broncospasmo		Sindrome da attivazione dei macrofagi Vasculite positiva ad anticorpi citoplasmatici anti-neutrofilici
Alterazioni del sistema nervoso			Convulsioni Demielinizzazione del SNC Sclerosi multipla Neuurite ottica Mielite transversa
Alterazioni dell’occhio		Uveite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Polmonite interstiziale Fibrosi polmonare
Patologie gastro-intestinali					Malattia infiammatoria cronica intestinale Malattia di Crohn Rettocolite ulcerosa
Patologie epato-biliari			Aumento transaminasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:	Prurito	Tumore cutaneo non melanomico Angioedema Orticaria Rash cutaneo Psoriasi	Vasculite cutanea S. di Steven-Johnson Eritema multiforme	Necrolisi tossica epidermica
Patologie sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo			Lupus eritematoso cutaneo Lupus eritematoso discoide Sindrome lupus simile

Malattia infiammatoria cronica intestinale

Nei pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica in cura con etanercept si sono verificati diversi casi di malattia infiammatoria intestinale (malattia di Crohn, pancoliti). L'analisi dei registri europei (dal 1999 al 2008) sembra evidenziare una correlazione tra l’insorgenza della malattia infiammatoria intestinale e l’uso di etanercept. In diversi studi su soggetti con artrite giovanile idiopatica l’incidenza della malattia è risultata più elevata, fino a 43 volte superiore rispetto alla popolazione pediatrica generale

Infezioni sistemiche

Il Tumor Necrosis Factor alfa (TNFalfa) ha un ruolo fondamentale nella risoluzione delle infezioni intracellulari, la sua inibizione potrebbe compromettere le difese immunitarie dell’ospite. La sua soppressione può mascherare i sintomi di un’infezione e renderne più difficoltosa la diagnosi e il successivo trattamento. Nel corso di terapia con etanercept i pazienti devono essere monitorati per il rischio di sviluppare infezioni, in particolare quelli con anamnesi di infezioni ricorrenti e coloro che vivono in zone in cui infezioni quali istoplasmosi e coccidiomicosi sono comuni. In alcuni casi le infezioni sviluppatesi durante la terapia con etanercept hanno avuto esito fatale. In pazienti trattati con etanercept sono state segnalate tubercolosi (tubercolosi miliari, tubercolosi con localizzazione extrapolmonare), sepsi, aspergillosi, pneumocistosi, istoplasmosi.

Infezione tubercolare latente

La riattivazione di un'infezione latente da Mycobacterium tuberculosis è una tipica complicanza dei trattamenti con gli inibitori del TNFalfa, meno frequente con etanercept rispetto a infliximab e adalimumab.(Tubach et al., 2009). Per questo motivo prima di iniziare il trattamento con etanercept si deve escludere la presenza di tubercolosi in fase attiva mediante anamnesi accurata del paziente, test cutaneo con tubercolina e radiografia del torace.

Infezione da virus Herpes zoster

La somministrazione di etanercept è stata associata a riattivazione dell’infezione da Herpes zoster in pazienti con artrite reumatoide. In caso di infezione o riattivazione dell’infezione, l’etanercept deve essere immediatamente sospeso e il paziente sottoposto a terapia antivirale.

Neoplasie maligne e disordini linfoproliferativi

Nei trial clinici in pazienti trattati con inibitori del TNF-alfa, l’incidenza di neoplasie maligne, ed in particolare di linfoma, è risultata maggiore rispetto al gruppo di controllo. Studi effettuati sul profilo di sicurezza di etanercept hanno riscontrato una maggiore incidenza dello sviluppo di linfoma nella popolazione pediatrica trattata con l’inibitore del TNF-alfa rispetto alla popolazione pediatrica generale. Sulla base dei dati di letteratura e delle segnalazioni postmarketing raccolte, nell’aprile del 2011 la FDA ha iniziato un’analisi del profilo di sicurezza, relativamente al rischio di tumore, dei farmaci anti-TNF nei pazienti con età uguale o inferiore a 30 anni.

Controindicazioni

Etanercept è controindicato nei soggetti con ipersensibilità al principio attivo oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti utilizzati nella formulazione farmaceutica. È inoltre controindicato nei pazienti con qualsiasi infezione attiva, infezione cronica o localizzata, e nei soggetti con sepsi oppure a rischio di sepsi. Etanercept è controindicato nei pazienti pediatrici con artrite giovanile idiopatica poliarticolare e nei bambini con psoriasi a placche di età inferiore ai 6 anni.

Granulomatosi di Wegener

Etanercept non è raccomandato nel trattamento della granulomatosi di Wegener in quei soggetti che sono già in cura con farmaci citotossici. In questa forma di vasculite autoimmune necrotizzante dei vasi di piccolo e medio calibro, sono stati condotti degli studi per determinare l'efficacia del farmaco e l'eventuale correlazione tra l’utilizzo dell'inibitore del TNF-α e l’insorgenza di tumori solidi. Etanercept non si è dimostrato efficace nel mantenere la remissione nei pazienti con granulomatosi di Wegener. Inoltre in un trial (Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial-WGET) comprendente 180 pazienti, metà dei quali in terapia con etanercept e metà con placebo, sono comparsi 13 nuovi tumori solidi, di cui 8 nel gruppo trattato con etanercept e 5 nel gruppo trattato con placebo. Il rischio di insorgenza di neoplasie solide nei pazienti trattati con etanercept è risultato maggiore rispetto alla popolazione generale, e lo è in particolare in coloro già trattati precedentemente con ciclofosfamide, così come, più in generale, il rischio di insorgenza di tumori solidi sembra aumentare nei soggetti già trattati anche con farmaci citotossici.

Gravidanza e allattamento

Studi sperimentali in vivo su ratti e conigli non hanno evidenziato alcuna prova di danno od effetti tossici sulla prole. La mancanza di dati certi in letteratura medica inerenti l’uso del farmaco in gravidanza comporta l’uso di valide misure contraccettive per tutta la durata della terapia e fino a tre settimane dopo la cessazione della stessa. La Food and Drug Administration ha inserito etanercept in classe B per l’uso in gravidanza. Nella classe B sono inseriti i farmaci per i quali sono disponibili solo studi preclinici in vivo che non hanno evidenziato tossicità fetale e i farmaci i cui studi preclinici in vivo hanno evidenziato effetti tossici sul feto non confermati da studi clinici in donne esposte nel primo trimestre di gravidanza e per i quali non c’è evidenza di danno nelle fasi tardive della gravidanza.

Non è noto se etanercept venga escreto nel latte materno. Da sperimentazioni animali in vivo sui ratti il farmaco somministrato per via sottocutanea alla madre viene poi ritrovato nel siero dei cuccioli allattati. Poiché le immunoglobuline vengono escrete nel latte, è opportuno non assumere etanercept o sospendere l’allattamento durante il trattamento.

Interazioni

• Farmaci anti-diabete: sono stati riportati casi di ipoglicemia in soggetti trattati con farmaci per il diabete. La co-somministrazione di etanercept in questa popolazione di pazienti deve essere strettamente monitorata, ed eventualmente il medico può decidere se diminuire la dose dei farmaci ipoglicemizzanti o dell'insulina.
• Anakinra: nei soggetti adulti trattati con etanercept ed anakinra è stata riscontrata una maggiore incidenza di effetti collaterali (infezioni gravi e neutropenia) rispetto a pazienti trattati in monosomministrazione con etanercept o con anakinra.
• Abatacept: nei pazienti trattati con etanercept più abatacept è stato riscontrato un incremento di incidenza di effetti collaterali (in particolare neutropenia e infezioni gravi) rispetto ai pazienti trattati solo con etanercept, in assenza di benefici terapeutici.

Avvertenze

Anamnesi pre-terapeutica: prima di somministrare etanercept effettuare una anamnesi accurata per infezioni croniche o recidivanti, tubercolosi (incluso fattori di rischio per TBC), vaccinazione recente con vaccini vivi attenuati, tumori maligni, gravidanza. Per accertare o escludere la presenza di infezione tubercolare, è indicato sottoporsi all’intradermoreazione secondo Mantoux (inoculazione sottocute di tubercolina PPD, derivato proteico purificato) ed effettuare una radiografia del torace, soprattutto per le categorie più a rischio di contrarre l’infezione tubercolare (bambini, anziani, diabetici, pazienti immunodepressi, operatori sanitari).

Anticorpi anti-etanercept: la terapia con etanercept è stata associata alla comparsa, nel siero, di anticorpi anti-etanercept non neutralizzanti. Studi clinici hanno constatato la comparsa di anticorpi nel 6% dei pazienti in terapia con l’inibitore del TNFalfa. Non è stata ancora accertata la correlazione causa-effetto tra la presenza degli anticorpi non neutralizzanti e la comparsa di eventi avversi.

Epatite B: la somministrazione di etanercept in pazienti con epatite cronica B richiede cautela e monitoraggio attento perché sono stati riportati casi di riattivazione del virus epatico. In caso di riattivazione dell’epatite è necessaria l’interruzione del trattamento con etanercept e l’inizio di un’adeguata terapia antivirale. L’utilizzo di più farmaci immunosoppressori può contribuire alla riattivazione del virus nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con etanercept.

Epatite C: sulla base dei dati di letteratura attualmente disponibili (limitati), la somministrazione di etanercept non sembra comportare un peggioramento dell’epatite C cronica (Brunasso et al., 2011). In caso di infezione in atto, la terapia antivirale non richiede la sospensione di etanercept.

Epatite correlata all’abuso di alcol: la somministrazione di etanercept in pazienti con epatite alcolica da moderata a grave deve essere attentamente monitorata. Uno studio condotto su 48 pazienti trattati con etanercept o placebo, ha rilevato un tasso di mortalità superiore nei pazienti trattati con etanercept dopo 6 mesi di trattamento rispetto al placebo.

Terapia immunosoppressiva: somministrare con cautela etanercept in pazienti che ricevono terapie che inducono immunosoppressione per il rischio di infezione. Questo aspetto deve essere tenuto in considerazione soprattutto quando i pazienti in trattamento sono anziani.

Vaccinazione: la somministrazione di etanercept nelle quattro settimane che seguono la vaccinazione con vaccini vivi attenuati è controindicata. Il problema relativo alle vaccinazioni riguarda soprattutto i pazienti pediatrici. I vaccini vivi attenuati comprendono: il vaccino morbillo-parotite-rosolia, il vaccino intranasale per l’influenza Fluenz, il vaccino orale per il tifo, BCG, febbre gialla e antrace. Questi vaccini andrebbero somministrati prima del trattamento con etanercept. Poiché sono stati segnalati casi di varicella durante terapie con farmaci biologici anti-TNFalfa, anche questo vaccino andrebbe somministrato prima del trattamento con etanercept e comunque non durante terapia immunosoppressiva.

Insufficienza cardiaca: la somministrazione di etanercept in caso di pazienti con insufficienza cardiaca richiede cautela, poiché sono stati riscontrati dei casi di peggioramento della malattia o insorgenza di insufficienza cardiaca congestizia

Tossicità centrale: gli inibitori del TNF-alfa sono stati associati, in rari casi, a neurite ottica, convulsioni, comparsa e/o esacerbazioni di patologie demielinizzanti inclusa la sclerosi multipla. Somministrare etanercept con cautela in caso di pazienti con patologie demielinizzanti preesistenti o di recente manifestazione.

Neonati e nati prematuri: le specialità medicinali a base di etanercept che contengono alcol benzilico non devono essere somministrate ai neonati o ai bambini nati prematuramente. L’alcol benzilico infatti può causare gravi eventi avversi nella popolazione neonatale (reazioni allergiche e tossiche).

Reazioni allergiche: in caso di reazioni allergiche, sospendere la somministrazione di etanercept. La somministrazione di etanercept deve essere monitorata, nel caso il paziente risulti avere un’ipersensibilità accertata o possibile al lattice (gomma naturale essiccata) dato che il cappuccio che ricopre l’ago è costituito da tale materiale.

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