Nefropatia da analgesici: differenze tra le versioni

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In Germania la fenacetina è stata ritirata dal commercio nel 1986. Negli anni 1981-1982 la [[prevalenza (medicina)|prevalenza]] di nefropatia da analgesici tra i pazienti avviati alla [[emodialisi|dialisi]] era pari al 30%, negli anni 1991-1992 era scesa al 21% e al 12% negli anni 1995-1997. Il dato secondo Schwarz A, et al. 1999 è parzialmente da mettere in relazione con la mancata commercializzazione della fenacetina<ref name="Schwarz-1999">{{Cita pubblicazione | cognome = Schwarz | nome = A. | coauthors = L. Preuschof; D. Zellner | titolo = Incidence of analgesic nephropathy in Berlin since 1983. | rivista = Nephrol Dial Transplant | volume = 14 | numero = 1 | pagine = 109-12 | mese = Jan | anno = 1999 | doi = | id = PMID 10052487 }}</ref>.
In Germania la fenacetina è stata ritirata dal commercio nel 1986. Negli anni 1981-1982 la [[prevalenza (medicina)|prevalenza]] di nefropatia da analgesici tra i pazienti avviati alla [[emodialisi|dialisi]] era pari al 30%, negli anni 1991-1992 era scesa al 21% e al 12% negli anni 1995-1997. Il dato secondo Schwarz A, et al. 1999 è parzialmente da mettere in relazione con la mancata commercializzazione della fenacetina<ref name="Schwarz-1999">{{Cita pubblicazione | cognome = Schwarz | nome = A. | coauthors = L. Preuschof; D. Zellner | titolo = Incidence of analgesic nephropathy in Berlin since 1983. | rivista = Nephrol Dial Transplant | volume = 14 | numero = 1 | pagine = 109-12 | mese = Jan | anno = 1999 | doi = | id = PMID 10052487 }}</ref>.

Come spesso accade in medicina studi successivi sconfessano le "certezze" precedentemente diffuse, infatti, van der Woude FJ, et al. dell'''Nephrology, 5. Med. Klinik, Klinikum Heidelberg-Mannheim, Theodor-Kutzer-Ufer 1-3, 68167 Mannheim, Germany.'' in uno studio del 2007 rivalutano criticamente la relazione: FANS (fenacetina esclusa) e nefropatia. Arrivando a concludere che la nozione di nefropatia da FANS (fenacetina esclusa) va riconsiderata <ref name="van der Woude-2007">{{Cita pubblicazione | cognome = van der Woude | nome = FJ. | coauthors = LA. Heinemann; H. Graf; M. Lewis; S. Moehner; A. Assmann; D. Kühl-Habich | titolo = Analgesics use and ESRD in younger age: a case-control study. | rivista = BMC Nephrol | volume = 8 | numero = | pagine = 15 | mese = | anno = 2007 | doi = 10.1186/1471-2369-8-15 | id = PMID 18053232 }}</ref>.

Alle stesse conclusioni, o quasi erano arrivati nel 2005 Heinemann LA, et al. , i quali considerano che studi di questo tipo devono necessariamente tenere presente che la popolazione tedesca con età superiore ai 50 anni può essere venuta in contatto con la fenacetina e quindi il dato che mette in relazione l'uso dei FANS con la nefropatie è per questo motivo un dato probabilmente inquinato in modo peggiorativo <ref name="Heinemann-2005">{{Cita pubblicazione | cognome = Heinemann | nome = LA. | coauthors = E. Garbe; M. Lewis; F. van der Woude; H. Graf | titolo = Case-control study on analgesics and nephropathy (SAN): protocol. | rivista = BMC Nephrol | volume = 6 | numero = | pagine = 9 | mese = | anno = 2005 | doi = 10.1186/1471-2369-6-9 | id = PMID 16086834 }}</ref>.


==Fisiopatologia==
==Fisiopatologia==

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Con la locuzione nefropatia da analgesici si indica il danno renale provocato dall'assunzione ripetuta di dosi elevate di farmaci analgesici ed in particolare di quelli contenenti acido acetilsalicilico o fenacetina.
I quadri di danno renale più frequentemente indotti dall'abuso di analgesici sono la nefrite tubulointerstiziale cronica e la necrosi papillare renale. Fra i meccanismi ipotizzati vi sono:

  • il ridotto afflusso di sangue ai reni (dovuto al blocco della produzione di prostaglandine, sostanze ad effetto vasodilatatore, indotto dai farmaci; questo fenomeno è particolarmente rilevante nel caso dell'aspirina);
  • lo stress ossidativo, prevalente invece per i derivati della fenacetina e dovuto alla perossidazione dei lipidi indotta da tale farmaco.

Tra le manifestazioni della malattia possono esservi semplici anomalie all'esame delle urine, ipertensione o, talvolta, un quadro di insufficienza renale cronica o, più raramente, acuta[1].

La nefropatia da analgesici è stata in passato una causa comune di danno renale in parte dell'Europa, in Australia e negli Stati Uniti. L'incidenza di questa malattia si è notevolmente ridotta in seguito al calo nel consumo di fenacetina fra gli anni '70 e '80 del ventesimo secolo.

Cenni storici

Gli analgesici sono farmaci utilizzati nel trattamento del dolore. Essi comprendono, fra gli altri, i farmaci antiinfiammatori non-steroidei (FANS) come l'aspirina, ed altri farmaci antidolorifici come il paracetamolo o acetaminofene (presente in molti farmaci da banco) e la fenacetina (oggi non più prescrivibile in molti Paesi a causa della sua tossicità)[2]. Utilizzata dalla fine del XIX secolo, la fenacetina è stata un componente molto diffuso nelle preparazioni analgesiche in Europa, in Australia e negli Stati Uniti.[3] Queste associazioni antidolorifiche contenevano aspirina o altri FANS insieme a fenacetina, paracetamolo o salicilamide con caffeina o codeina.[4] Negli anni '50, Spühler e Zollinger individuarono un'associazione fra il danno renale e l'uso protratto di fenacetina.[5] Essi rilevarono come per i consumatori abituali di fenacetina fosse più alto il rischio di alcune lesioni renali come la necrosi papillare renale e la nefropatia cronica interstiziale. Questa condizione fu chiamata nefropatia da analgesici e fu attribuita alla fenacetina, sebbene il ruolo del farmaco nella patogenesi della malattia non fosse ancora stato dimostrato. Successivamente, in seguito alla conferma dell'associazione tra danno renale ed abuso di fenacetina, il farmaco fu ritirato dal commercio in diversi Paesi tra gli anni '60 e gli anni '80.[3] Al calo del consumo di fenacetina corrispose una riduzione nella prevalenza della nefropatia da analgesici come causa di insufficienza renale cronica terminale. Uno studio condotto in Svizzera, ad esempio, ha dimostrato un declino nella prevalenza di nefropatia da analgesici fra i pazienti con insufficienza renale cronica terminale dal 28% nel 1981 al 12% nel 1990.[6] [7] Uno studio autoptico, sempre svizzero, ha evidenziato una diminuzione nella prevalenza di nefropatia da analgesici nella popolazione generale, dal 3% del 1980 allo 0.2% del 2000.[8] In altri Paesi la prevalenza di questa malattia non tende a diminuire. In Belgio, per esempio, la prevalenza di nefropatia da analgesici fra i pazienti dializzati era del 17% nel 1984 e del 15.6% nel 1990.[9][10] Michielsen e de Schepper hanno ipotizzato che il motivo della persistenza della nefropatia da analgesici tra i dializzati in Belgio non sia dovuto all'abuso di analgesici diversi dalla fenacetina, bensì al fatto che in Belgio anche pazienti molto anziani vengono avviati alla dialisi. Secondo questi autori, un'importante percentuale di tali pazienti sarebbe stata esposta all'uso cronico di fenacetina.[11]

Epidemiologia

I pazienti che usano frequentemente analgesici a base di fenacetina hanno un rischio venti volte maggiore di sviluppare insufficienza renale [12]. Un aumento del rischio di 2-3 volte è stato segnalato con l'uso di paracetamolo associato ad FANS analgesici e codeina o caffeina [13], ma non per l'aspirina o il paracetamolo da solo [14].

La nefropatia da analgesici era particolarmente frequente in Australia, Belgio, Svizzera, Svezia, Germania dell'Est, Europa Orientale e Stati Uniti sudorientali [15].

In Germania la fenacetina è stata ritirata dal commercio nel 1986. Negli anni 1981-1982 la prevalenza di nefropatia da analgesici tra i pazienti avviati alla dialisi era pari al 30%, negli anni 1991-1992 era scesa al 21% e al 12% negli anni 1995-1997. Il dato secondo Schwarz A, et al. 1999 è parzialmente da mettere in relazione con la mancata commercializzazione della fenacetina[16].

Come spesso accade in medicina studi successivi sconfessano le "certezze" precedentemente diffuse, infatti, van der Woude FJ, et al. dell'Nephrology, 5. Med. Klinik, Klinikum Heidelberg-Mannheim, Theodor-Kutzer-Ufer 1-3, 68167 Mannheim, Germany. in uno studio del 2007 rivalutano criticamente la relazione: FANS (fenacetina esclusa) e nefropatia. Arrivando a concludere che la nozione di nefropatia da FANS (fenacetina esclusa) va riconsiderata [17].

Alle stesse conclusioni, o quasi erano arrivati nel 2005 Heinemann LA, et al. , i quali considerano che studi di questo tipo devono necessariamente tenere presente che la popolazione tedesca con età superiore ai 50 anni può essere venuta in contatto con la fenacetina e quindi il dato che mette in relazione l'uso dei FANS con la nefropatie è per questo motivo un dato probabilmente inquinato in modo peggiorativo [18].

Fisiopatologia

La prima lesione a comparire nella nefropatia da analgesisci è la sclerosi dei piccoli vasi sanguigni renali (formazione di tessuto fibroso nella parete degli stessi).[19] Si pensa che la sclerosi capillare, evidente a livello della pelvi renale, dell'uretere e delle piccole arterie renali, porti alla necrosi papillare e alla nefrite cronica interstiziale.[8][19] Il modo in cui la fenacetina e gli altri analgesisci provocano il danno renale non è completamente chiaro. Si pensa che la nefropatia da analgesisci derivi da una combinazione degli effetti tossici dei FANS e degli antipiretici fenacetina e paracetamolo. Un gruppo di ricercatori, nel 2000, ha riportato l'assenza di una correlazione significativa fra gli analgesici diversi dalla fenacetina e la nefropatia da analgesici.[20]

Aspirina e FANS

La funzionalità del rene è legata, tra gli altri fattori, ad un adeguato flusso ematico nell'organo. Il flusso ematico renale è un processo complesso, finemente regolato da sostanze come ormoni e prostaglandine. In condizioni normali, la prostaglandina E2 (PGE2), prodotta dal rene stesso, agendo sui piccoli vasi regola il flusso di sangue. La sintesi della (PGE2), come per tutte le prostaglandine, dipende dall'enzima cicloossigenasi (COX).
L'aspirina e gli altri FANS sono inibitori della COX. Nel rene, l'inibizione di questo enzima determina una riduzione della produzione di (PGE2), provocando una riduzione del flusso di sangue nell'organo. Poiché il sangue circolante nel rene raggiunge prima la corticale renale (parte esterna) e poi la midollare (parte interna), le strutture più profonde del rene sono più soggette ai danni legati alla ridotta irrorazione. Inoltre il flusso ematico a livello delle papille renali, situate nella midollare, è maggiormente dipendente dalle prostaglandine. Per questo motivo l'inibizione della cicloossigenasi danneggia selettivamente le papille, aumentando il rischio di necrosi papillare.[4]
Un rene sano può mettere in atto meccanismi di compenso per correggere la riduzione del flusso ematico indotta dai FANS. Tuttavia, eventuali danni aggiuntivi provocati dalla contemporanea assunzione di fenacetina o paracetamolo possono favorire la progressione della nefropatia.

Coxib

La Ciclossigenasi-2 (COX-2) derivata dalla PGE2 è critica per l'integrità della funzione renale delle cellule midollari. ricerche mostrano che durante lo stress osmotico si ha un aumento della produzione di PGE2 per un meccanismo di feedback positvo [21]. Inoltre, i metaboliti delle COX2 sono implicati nel mantenimento: dell'omeostasi del rilascio della renina, nella regolazione dell'escrezione di sodio e nel mantenimento del flusso ematico renale [22].

I coxib per l'azione inibente sull'enzima COX2 costitutivo nel rene possono avere alcuni dei potenziali effetti dannosi sul rene come i FANS classici [23]. Gli effetti sul rene dei coxib e dei FANS non selettivi sono probabilmente simili [24].

Sugimoto T. nel 2007 segnala un caso di nefropatia membranosa dovuta all'uso di un coxib (etodolac)[25].

In uno studio osservazionale condotto su 121.722 soggetti in Canada si è evidenziato una significativa associazione con il danno renale acuto (nefropatia) e l'uso sia dei FANS tradizionali che dei Coxib; anche se questa ricerca va confermato con studi di tipo prospettico [26].

Fenacetina e paracetamolo

Non è completamente chiaro il meccanismo con cui la fenacetina danneggia il rene.[4] Bach e Hardy hanno ipotizzato che i metaboliti della fenacetina inducano perossidazione dei lipidi, che danneggia le cellule renali.[27]
Il paracetamolo è il principale metabolita della fenacetina e può contribuire al danno renale mediante un meccanismo specifico. Nelle cellule renali, la cicloossigenasi catalizza la conversione del paracetamolo in N-acetil-p-benzochinone (NAPQI).[28] Il NAPQI si coniuga al glutatione, un antiossidante naturale, riducendone le riserve.[29] In seguito alla riduzione del glutatione, le cellule renali diventano particolarmente sensibili allo stress ossidativo.

Segni e sintomi

Manifestazioni cliniche della nefropatia da analgesici[30]
Manifestazione Percentuale di soggetti affetti
Mal di testa 35-100%
Piuria 50-100%
Anemia 60-90%
Ipertensione 15-70%
Sintomi gastrointestinali 40-60%
Infezioni delle vie urinarie 30-60%


Rilievi comuni nei pazienti con neforpatia da analgesici includono cefalea, anemia, pressione alta (ipertensione), e presenza di globuli bianchi nelle urine (piuria).[30] Alcuni individui affetti possono manifestare presenza di proteine in quantità patologica nelle urine (proteinuria).[31]

Diagnosi

La diagnosi si basa sui rilievi clinici associati ad una storia di assunzione eccessiva di analgesici. È stato calcolato che è necessario un consumo tra 2 e 3 kg di fenacetina o di aspirina prima che si manifestino i segni clinici della nefropatia da analgesici.[4] Il sospetto clinico può essere confermato dalla TAC senza mezzo di contrasto.[32] Uno studio ha dimostrato che l'evidenza di calcificazioni delle papille renali alla TAC fa porre diagnosi di nefropatia da analgesici con una sensibilità del 92% e una specificità del 100%.[33]

Complicanze

Tra le possibili complicanze della nefropatia da analgesici vi sono la pielonefrite[34] e l'insufficienza renale cronica[6]. Tra i fattori che condizionano una prognosi sfavorevole si ricordano le infezioni ricorrenti delle vie urinarie e i valori pressori persistentemente elevati.[35] Inoltre la nefroptia da analgesici sembra legata ad un aumento del rischio di tumori maligni delle vie urinarie.[36]

Trattamento

La prima misura terapeutica è la sospensione degli analgesici, che ferma la progressione della malattia e può perfino portare ad una normalizzazione della funzione renale.[35]

Note

  1. ^ * F.P. Schena, F.P. Selvaggi, L. Gesualdo, M. Battaglia, Malattie del rene e delle vie urinarie, 4ª ed., McGraw-Hill, 2008, p. 352, ISBN 978-88-386-2397-4.
  2. ^ * Bertram G. Katzung, Farmacologia generale e clinica, Padova, Piccin, 2006, p. 653, ISBN 88-299-1804-0.
  3. ^ a b McLaughlin JK, Lipworth L, Chow WH, Blot WJ, Analgesic use and chronic renal failure: a critical review of the epidemiologic literature, in Kidney Int., vol. 54, n. 3, September 1998, pp. 679–86, DOI:10.1046/j.1523-1755.1998.00043.x.
  4. ^ a b c d Marc E de Broe, Analgesic nephropathy, in Curhan, Gary C (ed.) (a cura di), UpToDate, Waltham, MA, 2008.
  5. ^ (German) Spühler O, Zollinger HU, Die chronisch-interstitielle Nephritis., in Z Klin Med, vol. 151, n. 1, 1953, pp. 1–50. Lingua sconosciuta: German (aiuto)
  6. ^ a b Mihatsch MJ, Khanlari B, Brunner FP. Obituary to analgesic nephropathy--an autopsy study. Nephrol Dial Transplant. 2006 Nov;21(11):3139-45. Epub 2006 Aug 5. PubMed PMID: 16891638.
  7. ^ Brunner FP, Selwood NH, End-stage renal failure due to analgesic nephropathy, its changing pattern and cardiovascular mortality. EDTA-ERA Registry Committee, in Nephrol. Dial. Transplant., vol. 9, n. 10, 1994, pp. 1371–6.
  8. ^ a b Mihatsch MJ, Khanlari B, Brunner FP. Obituary to analgesic nephropathy--an autopsy study. Nephrol Dial Transplant. 2006 Nov;21(11):3139-45. Epub 2006 Aug 5.PubMed PMID: 16891638. Errore nelle note: Tag <ref> non valido; il nome "pmid16891638" è stato definito più volte con contenuti diversi
  9. ^ Elseviers MM, de Broe ME, Analgesic nephropathy in Belgium is related to the sales of particular analgesic mixtures, in Nephrol. Dial. Transplant., vol. 9, n. 1, 1994, pp. 41–6.
  10. ^ Noels LM, Elseviers MM, de Broe ME, Impact of legislative measures on the sales of analgesics and the subsequent prevalence of analgesic nephropathy: a comparative study in France, Sweden and Belgium, in Nephrol. Dial. Transplant., vol. 10, n. 2, 1995, pp. 167–74.
  11. ^ Michielsen P, de Schepper P, Trends of analgesic nephropathy in two high-endemic regions with different legislation, in J. Am. Soc. Nephrol., vol. 12, n. 3, March 2001, pp. 550–6.
  12. ^ ME. De Broe, Analgesic nephropathy., in N Engl J Med, vol. 338, n. 7, Feb 1998, pp. 446-52, DOI:10.1056/NEJM199802123380707, PMID 9459649.
  13. ^ MM. Elseviers, Analgesic nephropathy: is it caused by multi-analgesic abuse or single substance use?, in Drug Saf, vol. 20, n. 1, Jan 1999, pp. 15-24, PMID 9935274.
  14. ^ PH. Bach, A safety assessment of fixed combinations of acetaminophen and acetylsalicylic acid, coformulated with caffeine., in Ren Fail, vol. 20, n. 6, Nov 1998, pp. 749-62, PMID 9834974.
  15. ^ P. Michielsen, In memoriam 'analgesic nephropathy' (circa 1972-2006)., in Nephrol Dial Transplant, vol. 22, n. 4, Apr 2007, pp. 999-1001, DOI:10.1093/ndt/gfl797, PMID 17213226.
  16. ^ A. Schwarz, Incidence of analgesic nephropathy in Berlin since 1983., in Nephrol Dial Transplant, vol. 14, n. 1, Jan 1999, pp. 109-12, PMID 10052487.
  17. ^ FJ. van der Woude, Analgesics use and ESRD in younger age: a case-control study., in BMC Nephrol, vol. 8, 2007, p. 15, DOI:10.1186/1471-2369-8-15, PMID 18053232.
  18. ^ LA. Heinemann, Case-control study on analgesics and nephropathy (SAN): protocol., in BMC Nephrol, vol. 6, 2005, p. 9, DOI:10.1186/1471-2369-6-9, PMID 16086834.
  19. ^ a b Mihatsch MJ, Hofer HO, Gudat F, Knüsli C, Torhorst J, Zollinger HU, Capillary sclerosis of the urinary tract and analgesic nephropathy, in Clin. Nephrol., vol. 20, n. 6, December 1983, pp. 285–301.
  20. ^ Feinstein AR, Heinemann LA, Curhan GC, et al., Relationship between nonphenacetin combined analgesics and nephropathy: a review. Ad Hoc Committee of the International Study Group on Analgesics and Nephropathy, in Kidney Int., vol. 58, n. 6, December 2000, pp. 2259–64, DOI:10.1046/j.1523-1755.2000.00410.x.
  21. ^ D. Steinert, PGE2 potentiates tonicity-induced COX-2 expression in renal medullary cells in a positive feedback loop involving EP2-cAMP-PKA signaling., in Am J Physiol Cell Physiol, vol. 296, n. 1, Jan 2009, pp. C75-87, DOI:10.1152/ajpcell.00024.2008, PMID 19005164.
  22. ^ RC. Harris, Update on cyclooxygenase-2 inhibitors., in Clin J Am Soc Nephrol, vol. 1, n. 2, Mar 2006, pp. 236-45, DOI:10.2215/CJN.00890805, PMID 17699212.
  23. ^ J. LeLorier, Practical considerations for the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cyclo-oxygenase-2 inhibitors in hypertension and kidney disease., in Can J Cardiol, vol. 18, n. 12, Dec 2002, pp. 1301-8, PMID 12518182.
  24. ^ AN. DeMaria, Coxibs--beyond the GI tract: renal and cardiovascular issues., in J Pain Symptom Manage, vol. 25, 2 Suppl, Feb 2003, pp. S41-9, PMID 12604156.
  25. ^ T. Sugimoto, Membranous nephropathy associated with the relatively selective cyclooxygenase-2 inhibitor, etodolac, in a patient with early rheumatoid arthritis., in Intern Med, vol. 46, n. 13, 2007, pp. 1055-8, PMID 17603251.
  26. ^ V. Schneider, Association of selective and conventional nonsteroidal antiinflammatory drugs with acute renal failure: A population-based, nested case-control analysis., in Am J Epidemiol, vol. 164, n. 9, Nov 2006, pp. 881-9, DOI:10.1093/aje/kwj331, PMID 17005625.
  27. ^ Bach PH, Hardy TL, Relevance of animal models to analgesic-associated renal papillary necrosis in humans, in Kidney Int., vol. 28, n. 4, October 1985, pp. 605–13, DOI:10.1038/ki.1985.172.
  28. ^ Mohandas J, Duggin GG, Horvath JS, Tiller DJ, Metabolic oxidation of acetaminophen (paracetamol) mediated by cytochrome P-450 mixed-function oxidase and prostaglandin endoperoxide synthetase in rabbit kidney, in Toxicol. Appl. Pharmacol., vol. 61, n. 2, November 1981, pp. 252–9, DOI:10.1016/0041-008X(81)90415-4.
  29. ^ Duggin GG, Combination analgesic-induced kidney disease: the Australian experience, in Am. J. Kidney Dis., vol. 28, 1 Suppl 1, July 1996, pp. S39–47, DOI:10.1016/S0272-6386(96)90568-5.
  30. ^ a b Murray TG, Goldberg M, Analgesic-associated nephropathy in the U.S.A.: epidemiologic, clinical and pathogenetic features, in Kidney Int., vol. 13, n. 1, January 1978, pp. 64–71, DOI:10.1038/ki.1978.9.
  31. ^ Nanra RS, Stuart-Taylor J, de Leon AH, White KH, Analgesic nephropathy: etiology, clinical syndrome, and clinicopathologic correlations in Australia, in Kidney Int., vol. 13, n. 1, January 1978, pp. 79–92, DOI:10.1038/ki.1978.11.
  32. ^ de Broe ME, Elseviers MM, Analgesic nephropathy, in N. Engl. J. Med., vol. 338, n. 7, February 1998, pp. 446–52, DOI:10.1056/NEJM199802123380707.
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  34. ^ Maisonneuve P, Agodoa L, Gellert R, et al., Distribution of primary renal diseases leading to end-stage renal failure in the United States, Europe, and Australia/New Zealand: results from an international comparative study, in Am. J. Kidney Dis., vol. 35, n. 1, January 2000, pp. 157–65, DOI:10.1016/S0272-6386(00)70316-7.
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Voci correlate

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