Finasteride

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Finasteride
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Nome IUPAC
N-(1,1-dimethylethyl)-3-oxo-(5α,17β)-4-azaandrost-1-ene-17-carboxamide
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare C23H36N2O2
Massa molecolare (u) 372.549 g/mol
Numero CAS 98319-26-7
Codice ATC G04CB01
PubChem 194453
DrugBank DB01216
SMILES CC12CCC3C(C1CCC2C(=O)NC(C)(C)C)CCC4C3(C=CC(=O)N4)C
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeutica inibitore della 5-alfa reduttasi
Teratogenicità è causa di difetti genetici nel feto di sesso maschile
Modalità di
somministrazione
Orale
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità 63%
Legame proteico 93%
Metabolismo citocromo P450
Emivita 5 - 7 ore
Escrezione 32-46% urine; 51-64% feci
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
irritante

attenzione

Frasi H 302
Consigli P --- [1]

La finasteride è un farmaco di sintesi basato su una molecola azosteroidea, che agisce negli uomini inibendo l'enzima della 5-alfa reduttasi di tipo II. La finasteride è utilizzata per il trattamento dell'ipertrofia prostatica benigna, del cancro alla prostata e dell'alopecia androgenetica. Il trattamento con finasteride riduce l'incidenza di ritenzione acuta d'urina e la necessità di sottoporsi ad intervento chirurgico, resezione transuretrale della prostata (TURP) e prostatectomia.

Prodotta dalla società farmaceutica Merck, è stata introdotta negli Stati Uniti nel 1992 con il nome di Proscar (finasteride 5 mg) per il trattamento dell'ipertrofia prostatica e nel 1997 con il nome di Propecia (finasteride 1 mg) per il trattamento dell'alopecia androgenetica. In Italia la vendita della molecola è stata autorizzata nel 1997 per il trattamento dell'ipertrofia prostatica[2] e nel 1999 per il trattamento dell'alopecia.[3] Attualmente il farmaco viene commercializzato da numerose società farmaceutiche come farmaco equivalente.

Cenni storici[modifica | modifica wikitesto]

La finasteride è stata oggetto in alcuni paesi di fenomeni di disease mongering.[4][5]

Farmacodinamica[modifica | modifica wikitesto]

Finasteride inibisce la testosterone 5-alfa reduttasi di tipo II, forse per interazioni del terminale ter-butilico. Pur assodata la relazione, non si conoscono infatti con sufficiente sicurezza scientifica le ragioni chimico-biologiche alla base di tale interazione. La molecola sembra comunque inibire uno dei due sottotipi di 5-alfa reduttasi, in particolare l'isoenzima di tipo II.[6]

Legandosi con la 5-alfa reduttasi la finasteride impedisce al testosterone di trasformarsi in diidrotestosterone (DHT) producendo un abbassamento dei valori del DHT e un aumento dei valori del testosterone plasmatici. Nel corso del PLESS, a 24 mesi dall'inizio della terapia è stata registrata una riduzione media dei valori plasmatici di DHT del 70% e un aumento medio dei valori plasmatici di testosterone del 10.20%. I valori del testosterone circolante, seppur aumentati, sono rimasti entro i limiti fisiologici.

Inoltre, la finasteride non ha prodotto alcun effetto, rispetto al placebo, sui livelli plasmatici di cortisolo, estradiolo, prolattina e tiroxina; ed ha prodotto un aumento non eccedente i limiti fisiologici dei valori dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH).[7]

Altri studi[8] hanno misurato una riduzione di DHT nello scalpo pari a circa il 64% e il 69% del totale alle dosi, rispettivamente, di 1 mg e 5 mg/die per 42 giorni.

Farmacocinetica[modifica | modifica wikitesto]

Dopo somministrazione orale finasteride viene rapidamente assorbita dal tratto gastrointestinale. La concentrazione plasmatica massima (Cmax) viene raggiunta dopo circa 2 ore (Tmax) dall'assunzione. La biodisponibilità raggiunge l'80% circa. Il legame con le proteine plasmatiche è circa del 93%. Il farmaco viene metabolizzato a livello epatico dal sistema del citocromo P450 (subfamiglia 3A4, CYP3A4) ed i metaboliti perdono più dell'80% di attività inibitoria. L'emivita del farmaco varia scarsamente con l'età assestandosi sulle 5-13 ore. I metaboliti idrofilici vengono escreti per circa il 40% con le urine e la clearance plasmatica varia da 120 a 220 mL/min. Il 60 % del farmaco viene invece eliminato per via fecale. Si riscontra un volume di distribuzione di circa 70 litri.

Usi clinici[modifica | modifica wikitesto]

Finasteride è indicata per il trattamento della ipertrofia della prostata (o iperplasia benigna della prostata), in quanto determina una regressione dell'ingrossamento della prostata, migliorando il flusso delle urine e la sintomatologia associata.

Dosi terapeutiche[modifica | modifica wikitesto]

La dose raccomandata è pari a 5 mg, una volta al giorno, lontano dai pasti. Un trattamento di durata pari ad almeno sei mesi si può rendere necessario per stabilire se il farmaco sia in grado di determinare una risposta favorevole. Sono comunque possibili miglioramenti in tempi più brevi.

Effetti collaterali ed indesiderati[modifica | modifica wikitesto]

Nello studio PLESS, gli effetti collaterali più frequentemente riportati sono stati quelli relativi all'apparato genitourinario. Il 3.7% dei pazienti in cura con finasteride e il 2.1% dei pazienti trattati con placebo hanno abbandonato lo studio a causa di effetti avversi su tale apparato. Negli anni dal secondo al quarto dello studio non è stata riscontrata una differenza statisticamente significativa nell'incidenza di disturbi dell'erezione, dell'eiaculazione e di calo della libido tra i pazienti trattati con il farmaco ed i pazienti nel gruppo di controllo.[9]

Risultati simili sono stati ottenuti negli studi clinici con finasteride utilizzata per il trattamento dell'alopecia. I disordini dell'apparato genitourinario sono risultati non comuni (incidenza tra 1/100 e 1/1000). L'incidenza di tali effetti collaterali è diminuita fino allo 0,6% nel corso degli anni successivi al primo e fino al termine dello studio. Nella fase post-marketing sono stati riportati altri effetti collaterali comprendenti orticaria, esantema, prurito, gonfiore delle labbra e del volto, dolorabilità e ingrossamento della mammella, dolore testicolare.[10] La persistenza di disfunzione erettile e di altri effetti avversi inerenti alla sfera sessuale dopo sospensione del trattamento con finasteride è stata verificata anche in fase postmarketing a seguito di segnalazioni ricevute via internet da alcuni utilizzatori del farmaco per alopecia. L'agenzia del farmaco svedese e del Regno Unito hanno richiesto alla società produttrice di aggiungere una nota riguardante queste segnalazioni nel foglietto illustrativo.[11][12][13]

Nell follow-up a 10 anni[14] gli effetti collaterali sono stati riscontrati nel 6% dei pazienti (7 pazienti su 118). I ricercatori non hanno riscontrato insorgenza di ginecomastia, depressione e modificazioni della spermatogenesi.

Nel 2009, l'agenzia di controllo per i medicinali e i dispositivi medici inglese (MHRA) ha pubblicato i risultati di una ricerca condotta sugli studi clinici e sull'esperienza post-marketing con finasteride, secondo cui non si può escludere che la terapia con finasteride aumenti il rischio di contrarre carcinoma mammario.[15] Secondo gli esperti dell'MHRA, nonostante nei dati clinici non sia rinvenibile un aumento significativo dell'incidenza del carcinoma mammario nei pazienti trattati con finasteride, rispetto ai pazienti trattati con placebo (7-8 su 100 000 pazienti per anno contro 3-8 su 100 000 pazienti per anno) si può osservare un trend di incremento dell'occorrenza del carcinoma mammario nei pazienti in cura con finasteride. Questo stesso trend non è rinvenibile negli studi clinici su Propecia. Nell'esperienza post-marketing, dal 1992 ad al 2009 sono stati riportati 50 casi di carcinoma mammario in pazienti in terapia con finasteride per problemi di ipertrofia prostatica (44 confermati da analisi medica) e 4 casi in pazienti in cura per alopecia (3 confermati) dal 1999 al 2009. Alla luce di questa ricerca il carcinoma mammario sarà incluso come effetto collaterale riportato durante gli studi clinici e nella fase post-marketing nei foglietti illustrativi del farmaco.[16]

Dal 2005 a gennaio 2009 la finasteride è stata inserita nell'elenco delle sostanze proibite dell'agenzia mondiale antidoping, a causa della sua capacità di mascherare l'uso di steroidi allo scopo di incrementare le prestazioni sportive. L'avanzamento delle tecniche di controllo antidoping ha reso possibile la rimozione della finasteride dalla lista delle sostanze proibite. La finasteride è rimasta disponibile per gli atleti anche negli anni tra il 2005 e il 2009 all'interno del protocollo TUE (Therapeutic Use Exception - Eccezione per uso terapeutico).[17]

Sindrome post finasteride[modifica | modifica wikitesto]

La finasteride può causare la sindrome post finasteride anche una volta dismesso, tale sindrome si manifesta con sintomi che si possono protrarre anche a vita, essi sono:

1)Sintomi sessuali: riduzione delle erezioni mattutine, disfunzione erettile, desiderio sessuale ipoattivo, disfunzione eiaculatoria con diminuzione dell' intensità orgasmica, riduzione del getto e del volume seminale, riduzione delle dimensioni del pene, induratio penis plastica, intorpidimento del pene, riduzione del volume testicolare e intorpidimento testicolare [18][19]

2)Sintomi fisici sistemici: ginecomastia, astenia cronica, svogliatezza, ipotrofia muscolare, debolezza muscolare, contrazioni muscolari, secchezza della cute, diminuzione della produzione del sebo, assottogliamento della pelle, melasma incremento del peso corporeo e della massa grassa, diminuzione della temperatura corporea, tinnito, riduzione di HDL, aumento dei trigliceridi, suicidio.

3)Sintomi neurologici: riduzione della memoria, rallentamento dei processi cognitivi, diminuzione della comprensione, danni alla capacità di problem solving, depressione, ansia, insonnia, pensieri suicidi, piattezza emotiva, anedonia.

[20][21][22][23][24]

Controindicazione[modifica | modifica wikitesto]

Il farmaco è controindicato nei soggetti con ipersensibilità al principio attivo oppure ad uno degli eccipienti.

Risultati Terapeutici[modifica | modifica wikitesto]

Nell'ambito degli studi a lungo termine sull'efficacia e la sicurezza di finasteride (The Proscar Long-Term Efficacy and Safety Study, PLESS) la terapia con finasteride 5 mg ha ridotto il rischio di intervento di prostatectomia del 55% e di ritenzione urinaria del 57%, e si è registrato un miglioramento di tutto il quadro sintomatologico legato all'ipertrofia prostatica.[25]

Negli studi di fase III a lungo termine sull'efficacia di finasteride (1 mg) per il trattamento dell'alopecia androgenetica[26] il 90% dei pazienti trattati ha ottenuto un miglioramento visibile o l'arresto dell'avanzamento dell'alopecia androgenetica: rispettivamente il 48% e il 42% dei pazienti coinvolti. Sia nel caso della terapia con finasteride 1 mg che in quello di terapia con finasteride 5 mg, gli effetti terapeutici scompaiono gradualmente alla sospensione della terapia.

Nel 2011 sono stati pubblicati i risultati di un follow-up a 10 anni su 118 uomini[14] di età compresa tra 20 e 61 anni, Secondo lo studio l'efficacia del farmaco resta stabile nel corso dei 10 anni e il 21% dei pazienti osserva miglioramenti anche dopo il quinto anno di trattamento (ovvero dopo il periodo studiato dagli studi di fase III).

Sulla base dei dati ottenuti nel Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) del 2003, uno studio su larga scala condotto su 35.000 pazienti per valutare gli effetti della finasteride sullo sviluppo del cancro alla prostata, è stato calcolato che l'uso di finasteride riduce del 25% il rischio di sviluppare tale patologia.[27]

Ulteriori possibili effetti sull'organismo[modifica | modifica wikitesto]

Oltre agli effetti riscontrati nelle sperimentazioni cliniche e riportati nei foglietti illustrativi del farmaco, alcuni recenti studi hanno ipotizzato l'esistenza di altri effetti sull'organismo potenzialmente legati all'assunzione di finasteride.

In alcuni studi preliminari non randomizzati, senza doppio cieco e senza gruppo di controllo, è stato ipotizzato che la finasteride possa indurre sintomi depressivi in pazienti predisposti.[28][29] Secondo questa ipotesi, la finasteride impedirebbe l'alfa-riduzione del progesterone in allopregnanolone, un neurosteroide che secondo altri studi sarebbe carente negli individui depressi.[30] Tuttavia, i ricercatori coinvolti in questi studi sostengono che allo stato attuale non sia possibile stabilire l'esistenza di un legame tra l'assunzione di finasteride e questi meccanismi fisio-patologici.

In uno studio pilota su un solo soggetto, la finasteride è stata anche utilizzata come terapia per la sindrome di Tourette in sostituzione della classica terapia con antiandrogeni.[31]

Avvertenze speciali e controindicazioni[modifica | modifica wikitesto]

  • Per tutte le sue funzioni il farmaco manifesta efficacia esclusivamente su soggetti maschili.
  • Le donne gravide di feti maschi devono evitare di ingerire o di assorbire il farmaco attraverso la pelle a causa del rischio di malformazione dei genitali esterni del nascituro.
  • Negli studi clinici il valore medio dell'antigene prostatico specifico (PSA) sierico è diminuito. Di ciò bisogna tenere conto nella valutazione di questo esame nei soggetti che assumono il farmaco.
  • Non essendo stati condotti studi specifici, mancano dati sulla fertilità a lungo termine dell'uomo, sugli effetti della finasteride nell'ipofertilità maschile e sull'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica della sostanza.

Finasteride nelle donne[modifica | modifica wikitesto]

Nonostante la finasteride sia approvata esclusivamente per l'utilizzo in soggetti di sesso maschile, diversi studi hanno valutato l'efficacia di una terapia a base di finasteride nelle donne affette da alopecia androgenetica o irsutismo. I risultati relativi all'alopecia androgenetica sono misti: alcuni studi randomizzati e in doppio cieco non hanno riportato risultati significativi sia in donne in età pre[32] che post[33][34] menopausa, mentre altri studi prospettici su più piccola scala hanno mostrato segnali positivi sia per la finasteride (2,5 mg/die) in associazione a contraccettivo[35], sia come terapia singola (in dosi sempre superiori a 2,5 mg/die)[36][37] Secondo i ricercatori coinvolti in questi studi sono comunque necessari studi su larga scala e non è chiaro se la presenza di iperandrogenismo sia una condizione necessaria per il successo della terapia con finasteride.

Un ulteriore utilizzo della finasteride nelle donne riguarda il trattamento dell'irsutismo. Nonostante si tratti di un utilizzo off-label, l'efficacia della finasteride nel trattamento dell'irsutismo è dimostrata da diversi studi.[38][39][40]

Chimica[modifica | modifica wikitesto]

La finasteride è sintetizzata a partire dal progesterone:[41][42]

Finasteride.jpeg

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 13.11.2012
  2. ^ Immissione in commercio Proscar, foglietto illustrativo - carloanibaldi.com
  3. ^ Immissione in commercio Propecia, foglietto illustrativo - carloanibaldi.com
  4. ^ Pubblicità sugli autobus australiani
  5. ^ Moynihan R, Heath I, Henry D, Selling sickness: the pharmaceutical industry and disease mongering, in BMJ, vol. 324, nº 7342, 2002, pp. 886–91, PMC 1122833, PMID 11950740. URL consultato il 27 agosto 2015.
  6. ^ S. Aggarwal, S. Thareja; A. Verma; TR. Bhardwaj; M. Kumar, An overview on 5alpha-reductase inhibitors., in Steroids, vol. 75, nº 2, febbraio 2010, pp. 109-53, DOI:10.1016/j.steroids.2009.10.005, PMID 19879888.
  7. ^ Farmacodinamica Proscar, foglietto illustrativo - Carloanibaldi.com
  8. ^ L. Drake, M. Hordinsky; V. Fiedler; J. Swinehart; WP. Unger; PC. Cotterill; DM. Thiboutot; N. Lowe; C. Jacobson; D. Whiting; S. Stieglitz, The effects of finasteride on scalp skin and serum androgen levels in men with androgenetic alopecia., in J Am Acad Dermatol, vol. 41, nº 4, ottobre 1999, pp. 550-4, PMID 10495374.
  9. ^ Effetti collaterali Proscar, foglietto illustrativo - carloanibaldi.com
  10. ^ Effetti Collaterali Propecia, foglietto illustrativo - Torrinomedica.it
  11. ^ (SV) Comunicato Agenzia del Farmaco svedese su Propecia
  12. ^ (EN) Foglietto illustrativo approvato dall'agenzia del farmaco svedese
  13. ^ MS. Irwig, S. Kolukula, Persistent sexual side effects of finasteride for male pattern hair loss., in J Sex Med, vol. 8, nº 6, giugno 2011, pp. 1747-53, DOI:10.1111/j.1743-6109.2011.02255.x, PMID 21418145.
  14. ^ a b (EN) Finasteride, 1 mg daily administration on male androgenetic alopecia in different age groups: 10-year follow-up
  15. ^ (EN) Finasteride e il rischio di cancro al seno - mhra.gov.uk
  16. ^ (EN) Resoconto sulla valutazione di Finasteride - mhra.gov.uk
  17. ^ (EN) Agenzia Mondiale Antidoping Q&A:Finasteride
  18. ^ Michael S. Irwig e Swapna Kolukula, Persistent sexual side effects of finasteride for male pattern hair loss, in The Journal of Sexual Medicine, vol. 8, nº 6, 1º giugno 2011, pp. 1747–1753, DOI:10.1111/j.1743-6109.2011.02255.x. URL consultato il 7 maggio 2016.
  19. ^ Michael S. Irwig, Persistent sexual side effects of finasteride: could they be permanent?, in The Journal of Sexual Medicine, vol. 9, nº 11, 1º novembre 2012, pp. 2927–2932, DOI:10.1111/j.1743-6109.2012.02846.x. URL consultato il 7 maggio 2016.
  20. ^ Alessandro Pizzocaro, Giovanna Motta e Luciano Negri, Sindrome post-finasteride: tra mito e realtà, in L'Endocrinologo, vol. 15, nº 3, 24 giugno 2014, pp. 112–117, DOI:10.1007/s40619-014-0044-7. URL consultato il 7 maggio 2016.
  21. ^ Ion G. Motofei, David L. Rowland e Simona R. Georgescu, Finasteride adverse effects in subjects with androgenic alopecia: A possible therapeutic approach according to the lateralization process of the brain, in The Journal of Dermatological Treatment, 4 aprile 2016, pp. 1–3, DOI:10.3109/09546634.2016.1161155. URL consultato il 7 maggio 2016.
  22. ^ Christine Anne Ganzer, Alan Roy Jacobs e Farin Iqbal, Persistent sexual, emotional, and cognitive impairment post-finasteride: a survey of men reporting symptoms, in American Journal of Men's Health, vol. 9, nº 3, 1º maggio 2015, pp. 222–228, DOI:10.1177/1557988314538445. URL consultato il 7 maggio 2016.
  23. ^ Abdulmaged M. Traish, John Hassani e Andre T. Guay, Adverse side effects of 5α-reductase inhibitors therapy: persistent diminished libido and erectile dysfunction and depression in a subset of patients, in The Journal of Sexual Medicine, vol. 8, nº 3, 1º marzo 2011, pp. 872–884, DOI:10.1111/j.1743-6109.2010.02157.x. URL consultato il 7 maggio 2016.
  24. ^ Post-Finasteride Syndrome: Overview - The Post-Finasteride Syndrome FoundationThe Post-Finasteride Syndrome Foundation, su www.pfsfoundation.org. URL consultato il 20 maggio 2016.
  25. ^ JD. McConnell, R. Bruskewitz; P. Walsh; G. Andriole; M. Lieber; HL. Holtgrewe; P. Albertsen; CG. Roehrborn; JC. Nickel; DZ. Wang; AM. Taylor, The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia. Finasteride Long-Term Efficacy and Safety Study Group., in N Engl J Med, vol. 338, nº 9, febbraio 1998, pp. 557-63, DOI:10.1056/NEJM199802263380901, PMID 9475762.
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  27. ^ (EN) http://cancerpreventionresearch.aacrjournals.org/cgi/rapidpdf/1940-6207.CAPR-08-0092v1
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  29. ^ G. Altomare, GL. Capella, Depression circumstantially related to the administration of finasteride for androgenetic alopecia., in J Dermatol, vol. 29, nº 10, Ott 2002, pp. 665-9, PMID 12433001.
  30. ^ E. Romeo, A. Ströhle; G. Spalletta; F. di Michele; B. Hermann; F. Holsboer; A. Pasini; R. Rupprecht, Effects of antidepressant treatment on neuroactive steroids in major depression., in Am J Psychiatry, vol. 155, nº 7, luglio 1998, pp. 910-3, PMID 9659856.
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