Sirtuine

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Sirtuina
Modello tridimensionale dell'enzima
Struttura cristallografia della sir2 del lievito [1]
Numero EC
Nome sistematico
SIRT-1,2,2,4,5,6,7
Altri nomi
proteine ​​Sir2
Banche dati BRENDA, EXPASY, GTD, KEGG, PDB
Fonte: IUBMB

Le Sirtuine o proteine ​​Sir2 sono una classe di proteine ​​che possiedono attività enzimatica, come istone deacetilasi o mono-ribosiltransferasi.[2][3] Le sirtuine regolano importanti vie metaboliche nei procarioti e negli eucarioti. Il nome deriva da un gene del lievito; Sir2, questo è un gene di silenziamento regolatorio. Questo gene è responsabile della regolazione e sviluppo cellulare nel lievito.

Le sirtuine sono implicate in fenomeni che influenzano l'invecchiamento, la regolazione della trascrizione, l'apoptosi, la resistenza allo stress, e anche l'efficienza energetica e la vigilanza durante le situazioni a basso introito calorico (restrizione calorica).[4]

Indice

[modifica] Cenni storici

La ricerca sulle sirtuine ha avuto inizio nel 1991 con Leonard Guarente del MIT.[5][6] È noto che i mammiferi possiedono sette sirtuine (SIRT1-7), che occupano diversi compartimenti subcellulari: nel nucleo le SIRT1, 2, 6 e 7, nel citoplasma le SIRT1 e 2 e nei mitocondri le SIRT3, 4 e 5.

Uno dei gruppi di ricerca al mondo più attivi nello studio delle sirtuine è stato negli anni il gruppo di David A. Sinclair presso il Laboratory of Clinical Investigation, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Biomedical Research Center, di Baltimora.[7][8][9][10][11][12][13][14][15][16][16][17]

[modifica] Tipi

Le sirtuine sono classificate in base alla loro sequenza di aminoacidi. I procarioti sono in classe U. La prima sirtuina è stata individuata nel lievito (un eucariote inferiore) ed è stata chiamata Sir2. Nei mammiferi, più complessi, ci sono sette enzimi noti che agiscono sulla regolazione cellulare, come fa la sir2 nel lievito. Questi geni sono indicati come appartenenti a classi diverse, a seconda della loro struttura sequenza di aminoacidi.

Classe Sottoclasse Specie Intracellulare
localizzazione		 Attività Funzione
Batterio Lievito Topo Uomo
I a Sir2 or Sir2p,
Hst1 or Hst1p		 Sirt1 SIRT1 nucleo, citoplasma deacetilasi metabolismo
infiammazione
b Hst2 or Hst2p Sirt2 SIRT2 citoplasma deacetilasi ciclo cellulare
tumorigenesi
Sirt3 SIRT3 nucleolo e
mitocondrio		 deacetilasi metabolismo
c Hst3 or Hst3p,
Hst4 or Hst4p
II Sirt4 SIRT4 mitocondrio ADP-ribosil
transferasi		 secrezione di insulina
III Sirt5 SIRT5 mitocondrio deacetilasi detossificazione dell'ammonio
IV a Sirt6 SIRT6 nucleo ADP-ribosil
transferasi and deacetilasi		 riparazione del DNA, metabolismo
b Sirt7 SIRT7 nucleolo sconosciuto rDNA
transcrizione
U cobB[18] regulazione della
acetil-CoA sintetasi[19]		 metabolismo

[modifica] Ruolo fisiologico

L'attività delle sirtuine è inibita dalla nicotinamide, che si lega al sito di uno specifico recettore,[20] per questo motivo si ipotizza che i farmaci che interferiscono con questa associazione potrebbero aumentare le naturali attività biologiche delle sirtuine. Lo sviluppo di nuovi agenti che bloccano specificamente il sito di legame della nicotinamide potrebbero fornire una strategia terapeutica per lo sviluppo di nuovi agenti per il trattamento di malattie degenerative come il cancro, l'Alzheimer, il diabete, l'aterosclerosi, e la gotta.[21]

[modifica] Malattia di Alzheimer

La SIRT1 deacetilasi e i coattivatori del recettore beta dell'acido retinoico fanno aumentare l'espressione dell'alfa-secretasi (ADAM10).[22] Inoltre, l'alfa-secretasi, a sua volta sopprime la produzione di beta-amiloide, che è notoriamente aumentata nelle malattia di Alzheimer, ed inoltre, l'ADAM10 attiva la SIRT1 che induce la via di segnalazione Notch,[23] nota per la capacità di riparare i danni neuronali nel cervello.[21]

[modifica] Diabete

Le sirtuine sono state proposte come un obiettivo (target) di chemioterapici per il trattamento del diabete mellito di tipo II.[24]

[modifica] Invecchiamento

Gli studi preliminari con il resveratrolo, una fitoalexina che è nota essere un possibile attivatore della SIRT1, hanno portato alcuni scienziati ad ipotizzare che questo potrebbe estendere la durata della vita.[25] Tuttavia, questa ipotesi non è ancora stata confermata in esperimenti su organismi modello superiori (mammiferi).[26]

La ricerca su colture cellulari umane riferite al comportamento delle sirtuine SIRT1, mostrano che si comportano similmente alle sirtuine del lievito Sir2; infatti si assiste con la SIRT2 alla riparazione del DNA e alla regolazione dei geni che subiscono un'alterazione dell'espressione con l'età.[27] L'aggiunta di resveratrolo nella dieta di topi è in grado di inibire i profili genetici di espressione associate con l'invecchiamento muscolare e alla disfunzione cardiaca legata all'età.[28]

[modifica] Note

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[modifica] Bibliografia

[modifica] Riviste

[modifica] Nature

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[modifica] Testi

[modifica] Collegamenti esterni

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