Paolo, principe reggente di Jugoslavia, in una fotografia d'epoca
Assunse la reggenza il 9 ottobre 1934 dopo l'assassinio del cugino Alessandro I a Marsiglia. Durante la sua reggenza il paese si avvicinò inizialmente all'Italia, per poi allontanarsene bruscamente nel 1939. In quello stesso anno per scongiurare un collasso della Jugoslavia sotto l'azione degli indipendentisti croati concesse a questi ultimi la creazione di una banovina su base etnica con larghissima autonomia interna. Allo scoppio del conflitto mondiale cercò di tenere la Jugoslavia neutrale, ma venne obbligato dalle pressioni tedesche all'adesione al Patto tripartito, con le Potenze dell'Asse, la cui firma avvenne a Vienna il 25 marzo 1941.
Contro questa decisione vi furono grandi manifestazioni di piazza a Belgrado e un gruppo di ufficiali vicini alla Gran Bretagna e una parte della classe politica serba si decisero a compiere un colpo di Stato due giorni dopo, il 27 marzo 1941, incoronando il nipote Pietro II, ancora minorenne. Il generale Dušan Simović venne nominato Primo ministro, ma non ritirò l'adesione dal Tripartito, né cedette alle pressioni britanniche per scatenare immediatamente un attacco contro il rovescio delle forze italiane in Albania. Nonostante l'apparente irresolutezza di Simovic, Hitler decise la debellatio militare della Jugoslavia con un'invasione. Dopo meno di due settimane di tentativi diplomatici da parte di Belgrado, sperando nell'appoggio sovietico e tentando di prender tempo con l'Italia, il 6 aprile 1941 le forze dell'Asse varcarono i confini jugoslavi e in soli 11 giorni conquistarono l'intero paese.
Paolo si imbarcò con la sua famiglia prima della catastrofe, mentre il governo consigliava a Pietro II di fare altrettanto e recarsi in esilio presso gli Alleati: l'unico organo legale della Jugoslavia divenne così il Regio governo iugoslavo in esilio, mentre la Jugoslavia stessa venne occupata e smembrata dai nazisti e dai suoi alleati.
La tomba di Paolo Karađorđević nel cimitero di Losanna
Per il resto della guerra il principe Paolo fu tenuto, con la sua famiglia, agli arresti domiciliari in Kenya. La principessa Elisabetta, la sua unica figlia, ottenne delle informazioni dagli archivi delle Special Operations Executive del Foreign and Commonwealth Office, che pubblicò nel 1990 a Belgrado, nella prima edizione della biografia paterna in lingua serba. Il libro "Paolo di Jugoslavia" fu scritto da Neil Balfour e pubblicato per la prima volta da Eaglet Publishing a Londra nel 1980.
Dopo la guerra il principe Paolo visse in esilio nella splendida Villa Demidoff di Pratolino (Firenze), ereditata dalla zia Marija e morì a Parigi il 14 settembre 1976 senza mai più far ritorno in Jugoslavia.