N-Nitrosonornicotina

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N-Nitrosonornicotina
Formula di struttura
Formula di struttura
Nome IUPAC
3-(1-Nitrosopirrolidin-2-il)piridina
Nomi alternativi
N-Nitrosonornicotina
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC9H11N3O1
Massa molecolare (u)177,207 g/mol
AspettoLiquido giallo oleoso
Numero CAS16543-55-8
Numero EINECS803-309-6
PubChem12613538
SMILES
C1CC(N(C1)N=O)C2=CN=CC=C2
Proprietà chimico-fisiche
Temperatura di fusione47 °C (117 °F; 320 K)
Temperatura di ebollizione154 °C (309 °F; 427 K)
Indicazioni di sicurezza
Punto di fiamma177 °C (351 °F; 450 K)
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La N-nitrosonornicotina (NNN), conosciuta anche come 3-(1-Nitrosopirrolidin-2-il) piridina, è una delle più importanti nitrosammine specifiche del tabacco, avente un importante ruolo nella carcinogenesi. Sebbene non siano ancora stati compiuti studi adeguati per correlare l'NNN con l'insorgenza del cancro negli esseri umani, vi sono comunque prove evidenti che questo composto abbia causato il cancro negli animali utilizzati come cavie ed è quindi stato inserito nelle gruppo 1 delle sostanze cancerogene nella lista stilata dallo IARC.[1]

La presenza di NNN, che viene prodotto per nitrosazione della nornicotina, processo che avviene sia durante la lavorazione[2] che durante la combustione del tabacco,[3] è stata riscontrata in diversi prodotti del tabacco, sia quelli in cui il tabacco viene bruciato, come sigarette e sigari, che in quelli che non prevedono la combustione del tabacco, come il tabacco da masticare o quello da fiutare.[4] L'NNN è inoltre presente nel fumo di sigari e sigarette e nella saliva dei consumatori di prodotti come le sigarette elettroniche.[5]

Sintesi[modifica | modifica wikitesto]

Così come le altre nitrosammine specifiche del tabacco (TSNA), anche l'NNN si viene a formare con il processo di nitrosazione degli alcaloidi contenuti nella pianta del tabacco, ossia la nicotina, la nornicotina, l'anabasina e l'anatabina, che avviene durante la cura e la conservazione del tabacco e che va avanti fino al momento in cui questo viene confezionato in sigarette. Durante tale fase, infatti, a causa della rottura della parete cellulare si ha la morte delle cellule e l'arrivo dei batteri nitrificanti che danno il via al sopraccitato processo di nitrosazione degli alcaloidi.

Per quanto riguarda la nornicotina, essa è il risultato della conversione della nicotina ad opera della Nicotina N-Demetilasi (NND), un enzima presente nelle piante di tabacco che opera rimuovendo un gruppo metile dall'azoto presente nell'anello pentagonale della nicotina.[6] La nornicotina subisce poi una nitrosazione, ossia l'aggiunta di un gruppo N=O, su quello stesso azoto, e viene convertita in NNN.[7] Il gruppo nitrosonio che si aggancia alla nornicotina si forma dall'acido nitroso (HNO2) nelle condizioni acide presenti durante il processo di lavorazione del tabacco e può venirsi anche a formare nello stomaco, quando i succhi gastrici reagiscono con i nitriti spesso utilizzati come conservanti nelle carni rosse.[8] Proprio per quest'ultimo motivo, l'NNN può formarsi nello stomaco di coloro i quali ricorrono alla terapia sostitutiva con nicotina per via orale, durante la quale si utilizzano comunque prodotti contenenti nicotina e che contengono quindi anche il suo derivato nornicotina.[7]

Il meccanismo di formazione endogena dell'NNN.

Del totale di NNN assunto da un consumatore di prodotti del tabacco a combustione, circa la metà deriva dalla combustione della nicotina, anche per questo esso è uno delle più pericolose sostanze presenti nel fumo di sigaretta.[9]

Quantità nelle sigarette e nelle sigarette elettroniche[modifica | modifica wikitesto]

Recenti studi condotti in Corea del Sud hanno rilevato la presenza di NNK nel 64,8% dei liquidi per sigaretta elettronica prodotti nel paese, con una concentrazione che va da 0,34 a 60,08 µg/L.[10] Per il prodotto avente il quantitativo maggiore, considerando che 1 ml di liquido è equivalente a 20 sigarette (considerando la media dei contenuti di nicotina sia nei liquidi che nelle sigarette), si ottiene una quantità di NNN pari a 60,08/20 = 3,004 ng per ogni dose di liquido. In confronto, una sigaretta contenente 1 grammo di tabacco contiene circa 980 ng di NNN.[11] Un tale valore del contenuto di NNN nelle sigarette elettroniche (da non-rintracciabile fino a 0,4 ng per 15 aspirazioni, pari a circa una sigaretta[12]) risulta inoltre anche più basso rispetto a quello riscontrato nel fumo di sigaretta (dove si raggiungono valori che vanno da 0,5 a 190 ng a sigaretta)[12][13] e si ritiene che ciò sia dovuto alla più bassa temperatura utilizzata per far vaporizzare il liquido.[14]

Metabolismo e meccanismo d'azione[modifica | modifica wikitesto]

L'NNN è un procarcinogeno che necessita di attivazione per risultare efficace. Tale attivazione viene effettuata da enzimi della famiglia del citocromo P450 (CYP) che catalizzano le reazioni di idrossilazione, agganciando uno gruppo ossidrile al secondo o al quinto atomo di carbonio dell'anello pentagonale. Diversi studi hanno suggerito che negli esseri umani il carbonio a subire l'aggancio sia il secondo, mentre negli animali non appartenenti ai primati si ritiene che sia il quinto.[15] Dopo tale idrossilazione, l'anello pentagonale si apre, permettendo al composto di legarsi alla base di un nucleotide e di formare un addotto al DNA.

Il meccanismo d'azione di diverse nitrosammine specifiche del tabacco, tra cui l'NNN.

Patologia[modifica | modifica wikitesto]

Tossicità[modifica | modifica wikitesto]

Diverse ricerche hanno mostrato che l'NNN induce poliformismi genetici nelle cellule, i quali sono coinvolti nella crescita, nella proliferazione e nella differenziazione cellulare, e, proprio a causa dei polimorfismi da esso causati nel genoma umano, l'NNN è classificato come agente mutageno.[16] Inoltre, l'NNN imita l'azione dell'acetilcolina legandosi ai ricettori nicotinici di quest'ultima e causando la crescita di tumori, in particolare all'esofago e ai polmoni, attraverso l'aumento e il completo stravolgimento della proliferazione, della migrazione e della sopravvivenza cellulare, inibendo, ad esempio, l'apoptosi.[17]

Inibizione[modifica | modifica wikitesto]

Uno studio ha dimostrato che, su modelli animali, composti chimici derivati da verdure crocifere e il gallato di epigallotechina (o EGCG), un tipo di catechina abbondante nel tè, e in particolare nel tè verde, possono inibire la carcinogenesi a livello polmonare innescata dall'NNN.[18] Un'altra ricerca ancora ha invece dimostrato un certo effetto inibitorio sul processo di formazione endogena dell'NNN nei ratti, dato dall'acido ascorbico e da alcune catechine.[19] Tuttavia tutte le ricerche in atto devono ancora dimostrare il verificarsi di tali effetti anche negli esseri umani.

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Agents Classified by the IARC Monographs, Volumes 1-105 (PDF), su monographs.iarc.fr, IARC. URL consultato il 3 marzo 2019 (archiviato dall'url originale il 25 ottobre 2011).
  2. ^ Monitoraggio del contenuto di nitrosammine nel tabacco Burley (PDF), su diaat.unina.it, Università degli Studi di Napoli Federico II, 2011. URL consultato l'11 febbraio 2019 (archiviato dall'url originale il 13 febbraio 2019).
  3. ^ B. Siminszky, L. Gavilano, S. W. Bowen e R.E. Dewey, Conversion of nicotine to nornicotine in Nicotiana tabacum is mediated by CYP82E4, a cytochrome P450 monooxygenase (PDF), in Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 102, n. 41, 2005, pp. 14919-14924, DOI:10.1073/pnas.0506581102, PMC 1253577, PMID 16192354.
  4. ^ S. Balbo, Strong Oral Carcinogen Identified in Smokeless Tobacco, su aacr.org, American Association for Cancer Research, 2 aprile 2012 (archiviato dall'url originale l'11 giugno 2012).
  5. ^ G. Bustamante et al., Presence of the Carcinogen N'-Nitrosonornicotine in Saliva of E-cigarette Users, in Chem. Res. Toxicol., vol. 31, luglio 2018, pp. 731-738.
  6. ^ Hao Dong-yun, Nicotine N-demethylase in cell-free preparations from tobacco cell cultures, in Phytochemistry, vol. 42, n. 2, pp. 325-329, DOI:10.1016/0031-9422(95)00868-3. URL consultato il 5 marzo 2019.
  7. ^ a b Irina Stepanov, Steven G. Carmella, Anna Briggs, Louise Hertsgaard, Bruce Lindgren, Dorothy Hatsukami e Stephen S. Hecht, Presence of the Carcinogen N′-Nitrosonornicotine in the Urine of Some Users of Oral Nicotine Replacement Therapy Products, in Cancer Research, vol. 69, n. 21, 2 novembre 2009, pp. 8236-8240, DOI:10.1158/0008-5472.CAN-09-1084, ISSN 0008-5472 (WC · ACNP), PMC 2783463, PMID 19843845.
  8. ^ oxyacid - Nitrous acid and nitrite salts, Enciclopedia Britannica. URL consultato il 5 marzo 2019.
  9. ^ Serban Moldoveanu e Michael Borgerding, Formation of Tobacco Specific Nitrosamines in Mainstream Cigarette Smoke; Part 1, FTC Smoking, in Contributions to Tobacco Research, vol. 23, n. 1, aprile 2008, DOI:10.2478/cttr-2013-0845.
  10. ^ Hyun-Ji Kim e Ho-Sang Shin, Determination of tobacco-specific nitrosamines in replacement liquids of electronic cigarettes by liquid chromatography-tandem mass spectrometry, in rivistaof Chromatography A, vol. 1291, 2013, pp. 48-55, DOI:10.1016/j.chroma.2013.03.035, PMID 23602640.
  11. ^ I. Gunduz, A. Kondylis, G. Jaccard, J.-M. Renaud, R. Hofer, L. Ruffieux e F. Gadani, Tobacco-specific N-nitrosamines NNN and NNK levels in cigarette brands between 2000 and 2014, in Regulatory Toxicology and Pharmacology, vol. 76, 2016, pp. 113–20, DOI:10.1016/j.yrtph.2016.01.012, PMID 26806560.
  12. ^ a b R. Grana, N. Benowitz e S. A. Glantz, E-Cigarettes: A Scientific Review, in Circulation, vol. 129, n. 19, 2014, pp. 1972-86, DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.114.007667, PMC 4018182, PMID 24821826.
  13. ^ M. V. Djordjevic, S. D. Stellman e E. Zang, Doses of Nicotine and Lung Carcinogens Delivered to Cigarette Smokers, in Journal of the National Cancer Institute, vol. 92, n. 2, 2000, pp. 106-11, PMID 10639511.
  14. ^ Konstantinos Farsalinos, Gene Gillman, Konstantinos Poulas e Vassilis Voudris, Tobacco-Specific Nitrosamines in Electronic Cigarettes: Comparison between Liquid and Aerosol Levels, in International rivistaof Environmental Research and Public Health, vol. 12, n. 8, 2015, pp. 9046-53, DOI:10.3390/ijerph120809046, PMC 4555263, PMID 26264016.
  15. ^ Adam T. Zarth, Pramod Upadhyaya, Jing Yang e Stephen S. Hecht, DNA Adduct Formation from Metabolic 5′-Hydroxylation of the Tobacco-Specific Carcinogen N′-Nitrosonornicotine in Human Enzyme Systems and in Rats, in Chemical Research in Toxicology, vol. 29, n. 3, 21 marzo 2016, pp. 380-389, DOI:10.1021/acs.chemrestox.5b00520, ISSN 0893-228X (WC · ACNP), PMC 4805523, PMID 26808005.
  16. ^ IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risk to Humans, N′-NITROSONORNICOTINE AND 4-(METHYLNITROSAMINO)-1-(3-PYRIDYL)-1-BUTANONE, International Agency for Research on Cancer, 2 gennaio 2012.
  17. ^ J. Xue, Mechanisms of Cancer Induction by Tobacco-Specific NNK and NNN, in Cancers, vol. 6, n. 2, 2014, pp. 1138-1156, DOI:10.3390/cancers6021138, PMC 4074821, PMID 4074821.
  18. ^ F.-L. Chung, M. A. Morse, K. I. Eklind e Y. Xu, Inhibition of the Tobacco-Specific Nitrosamine-Induced Lung Tumorigenesis by Compounds Derived from Cruciferous Vegetables and Green Tea, in Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 686, 1993, pp. 186-201; discussion 201-2, Bibcode:1993NYASA.686..186C, DOI:10.1111/j.1749-6632.1993.tb39174.x, PMID 8512247.
  19. ^ D. Porubin, S. S. Hecht, Z. Z. Li, M. Gonta e I. Stepanov, Endogenous formation of N'-nitrosonornicotine in F344 rats in the presence of some antioxidants and grape seed extract, in J. Agric. Food Chem., vol. 17, n. 55, 2007, pp. 7199-204, DOI:10.1021/jf0712191.

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