Utente:Hominisque/Gliceroneogenesi
La gliceroneogenesi è una via metabolica che sintetizza il glicerolo 3-fosfato (utilizzato per formare trigliceridi) da precursori diversi dal glucosio.[1] Solitamente, infatti, il glicerolo 3-fosfato viene generato dal glucosio a partire da un intermedio della glicolisi, nel citosol. La gliceroneogenesi viene utilizzata quando la concentrazione di glucosio nel citosol è bassa e in genere utilizza piruvato come precursore, ma può anche utilizzare alanina, glutammina o qualsiasi intermedio del ciclo di Krebs. Il principale enzima regolatore di questa via è la fosfoenolpiruvato carbossichinasi (PEPC-K), che catalizza la decarbossilazione dell'ossalacetato in fosfoenolpiruvato.[1] La gliceroneogenesi avviene principalmente nel tessuto adiposo e nel fegato. Un'intensa soppressione della gliceroneogenesi può portare a disturbi metabolici come il diabete di tipo 2. [2]
Contesto
[modifica | modifica wikitesto]I trigliceridi sono costituiti da tre acidi grassi, esterificati su ciascuno dei tre gruppi ossidrilici del glicerolo, che deriva dal glicerolo 3-fosfato. Nei mammiferi, il glicerolo 3-fosfato viene solitamente sintetizzato a partire dalla glicolisi, una via metabolica che degrada il glucosio in piruvato, passando per due molecole di diidrossiacetone fosfato, convertite normalmente in gliceraldeide 3-fosfato dalla trioso fosfato isomerasi. Il diidrossiacetone fosfato può essere convertito anche in glicerolo 3-fosfato dalla glicerolo 3-P deidrogenasi[1] Quando c'è carenza di glucosio, a causa (ad esempio) del digiuno o di un basso apporto di carboidrati, il glicerolo 3-fosfato viene invece generato mediante gliceroneogenesi. Oltre a permettere la sintesi dei lipidi da utilizzare in altri processi metabolici, la gliceroneogenesi permette di regolarne i livelli nel citosol.[1]
P***Parlare della glicerolo chinasi nel fegato e il destino del glicerolo dopo la degradazione dei tag***
Precursori
[modifica | modifica wikitesto]I principali precursori utilizzati nella gliceroneogenesi sono piruvato, lattato, glutammina e alanina. La gliceroneogenesi è anche definita "via tronca" della gluconeogenesi perché i suoi primi passaggi sono gli stessi.
Quando il piruvato o il lattato vengono utilizzati come precursori del glicerolo 3-fosfato, la gliceroneogenesi segue lo stesso percorso della gluconeogenesi fino a generare diidrossiacetone fosfato. Il lattato attraverso la lattato deidrogenasi forma piruvato con riduzione del NAD+ in NADH e H+.
Nell'essere umano i principali precursori della gliceroneogenesi (che corrispondono a quelli della gluconeogenesi) sono il lattato, il glicerolo (che è parte della molecola dei trigliceridi), l'alanina e la glutammina. Questi substrati costituiscono oltre il 90% dei precursori della gliceroneogenesi.[3] Altri amminoacidi glucogenici e tutti gli intermedi del ciclo di Krebs sono potenzialmente precursori della gliceroneogenesi (tramite conversione in ossalacetato).[4]
Nei ruminanti, il propionato è il principale substrato gluconeogenetico.[5][6] Nei non-ruminanti, come l'essere umano, il propionato è prodotto dalla β-ossidazione degli acidi grassi a catena ramificata, ed è un substrato di minor importanza per la gluconeogenesi.[7][8]
In seguito ad un intenso sforzo muscolare, il lattato è trasportato nel fegato dove è convertito in piruvato attraverso il ciclo di Cori usando l'enzima lattato deidrogenasi. Il piruvato, il primo substrato della gliceroneogenesi, può quindi essere incanalato nella via per produrre glicerolo 3-P (o glucosio se segue la gluconeogenesi).[4] Reazioni di transamminazione o deamminazione degli amminoacidi permettono l'entrata dei loro scheletri carboniosi nel ciclo direttamente attraverso conversione in piruvato od ossalacetato, oppure indirettamente passando per le reazioni del ciclo degli acidi tricarbossilici[9]
Tappe della gliceroneogenesi
[modifica | modifica wikitesto]
Le tappe della gliceroneogenesi corrispondono in gran parte alle reazioni inverse della glicolisi fino alla produzione di diidrossiacetone fosfato partendo dal piruvato, eccettuata quella catalizzata dalla piruvato chinasi, che per ragioni termodinamiche non è reversibile. Sempre fino al diidrossiacetone fosfato, la gliceroneogenesi e la gluconeogenesi corrispondono integralmente, seppur le due vie metaboliche abbiano scopi diversi (la produzione di glicerolo 3-P per la prima e di glucosio per la seconda). In corrispondenza di questo intermedio la gliceroneogenesi si dirama affinché venga prodotto glicerolo 3-P.
Reazione 1: piruvato carbossilasi
[modifica | modifica wikitesto]
Il piruvato, che deriva dai precursori analizzati precedentemente, reagisce con un bicarbonato - precedentemente attivato da ATP, con intermedio di transizione carbossifosfato -, il cui gruppo carbossilico si lega ad un azoto dell'anello imidazolico della biotina, a sua volta legata ad un residuo di lisina dell'enzima che catalizza la reazione, la piruvato carbossilasi. La CO2 adesso legata alla biotina forma la carbossibiotina, che si sposta dal sito 1 dell'enzima al sito 2, dove la CO2 viene rilasciata dal cofattore e contestualmente entra il piruvato in forma enolica, che può reagire con la CO2 libera formando ossalacetato.
piruvato + HCO3- + ATP ⇄ ossalacetato + ADP + Pi
Reazione 2: fosfoenolpiruvato carbossichinasi
[modifica | modifica wikitesto]Reazione 3: enolasi
[modifica | modifica wikitesto]Reazione 4: fosfoglicerato mutasi
[modifica | modifica wikitesto]Reazione 5: fosfoglicerato chinasi
[modifica | modifica wikitesto]Reazione 6: gliceraldeide 3-fosfato deidrogenasi
[modifica | modifica wikitesto]Reazione 7: trioso fosfato isomerasi
[modifica | modifica wikitesto]Reazione 8: glicerolo 3-fosfato deidrogenasi
[modifica | modifica wikitesto]Utilizzando un'ATP e un bicarbonato, il piruvato viene convertito in ossalacetato, reazione catalizzata dalla piruvato carbossilasi. L'enzima PEPC-K ha come substrato l'ossalacetato e genera fosfoenolpiruvato. Questa fosforilazione e decarbossilazione dell'ossalacetato è una reazione importante della gliceroneogenesi, poiché regola l'intero percorso. Dopo la produzione di fosfoenolpiruvato, la gluconeogenesi continuerà fino alla generazione del diidrossiacetone fosfato, attraverso 2-fosfoglicerato, 3-fosfoglicerato, 1,3-bifosfoglicerato e gliceraldeide 3-fosfato come intermedi. Quando viene prodotto il diidrossiacetone fosfato, la gliceroneogenesi si dirama dalla gluconeogenesi.[1] A spese del NADH, il diidrossiacetone fosfato si converte in glicerolo 3-fosfato, che è il prodotto finale della gliceroneogenesi. A questo punto, i trigliceridi possono essere generati riesterificando 3 catene di acidi grassi sul glicerolo 3-fosfato. Invece di produrre fruttosio 1,6-bisfosfato come fa la gluconeogenesi, la gliceroneogenesi converte il diidrossiacetone fosfato in glicerolo 3-fosfato.
L'alanina può anche essere utilizzata come precursore della gliceroneogenesi perché l'alanina può essere degradata a piruvato. L'alanina si degraderà in piruvato trasferendo il suo gruppo amminico all'alpha-chetoglutarato attraverso un enzima chiamato alanina aminotransferasi. L'alanina aminotransferasi scinde il gruppo amminico dell'alanina e lo lega all'alpha-chetoglutarato, generando piruvato dall'alanina e glutammato dal alpha-chetoglutarato. Il piruvato generato dall'alanina entrerà nella gliceroneogenesi e genererà glicerolo 3-fosfato.
Il glutammato può anche entrare nella gliceroneogenesi. Poiché la reazione chiave della gliceroneogenesi è la decarbossilazione e fosforilazione dell'ossalacetato in fosfoenolpiruvato, in teoria qualsiasi via biochimica che genera ossalacetato è correlabile alla gliceroneogenesi. Ad esempio, il glutammato può generare ossalacetato in 2 fasi: il glutammato può essere convertito in alpha-chetoglutarato a spese di NAD+ e H2O tramite la glutammato deidrogenasi; in secondo luogo l'alpha-chetoglutarato può entrare nel ciclo degli acidi tricarbossilici per generare ossalacetato attraverso succinil-CoA, succinato, malato e fumarato. Pertanto, teoricamente qualsiasi metabolita del Ciclo di Krebs può essere potenzialmente utilizzato come precursore della gliceroneogenesi.
Regolazione
[modifica | modifica wikitesto]Fosfoenolpiruvato carbossichinasi (PEPC-K)
[modifica | modifica wikitesto]La gliceroneogenesi può essere regolata in due punti della via: a livello della PEP carbossichinasi durante la decarbossilazione dell'ossalacetato in fosfoenolpiruvato e, indirettamente, dal ciclo di Krebs nel caso i precursori derivino da quest'ultimo.[1] Aumenti dei livelli di PEPC-K o la sovraespressione del gene che codifica per PEPC-K aumenteranno la gluconeogenesi e la gliceroneogenesi.
L'espressione genica di PEPC-K può essere soppressa dalla norepinefrina, dai glucocorticoidi e dall'insulina.[10] La norepinefrina è un neurotrasmettitore che diminuisce l'attività del PEPC-K quando la cellula si trova in un ambiente freddo. I glucocorticoidi, prodotti in situazioni di stress, sono ormoni steroidei coinvolti nella regolazione reciproca della gliceroneogenesi nel fegato e nel tessuto adiposo: attraverso un meccanismo non del tutto chiaro, inducono la trascrizione di PEPC-K nel fegato diminuendo la trascrizione nei tessuti adiposi. Ciò favorisce la sintesi dei TAG nel fegato che potranno essere distribuiti ai tessuti attraverso le VLDL; allo stesso tempo, nel tessuto adiposo, non potendo essere prodotto glicerolo 3P per inibizione della PEPC-K, gli acidi grassi non potranno essere re-esterificati in TAG, quindi verranno rilasciati in circolo legati all'albumina. In entrambi i casi, il fine è quello di rendere disponibili nel sangue substrati dai quali i tessuti potranno produrre energia. L'L’insulina è un ormone peptidico che induce le cellule ad assorbire glucosio. Attraverso la gliceroneogenesi, l’insulina down-regola l’espressione di PEPC-K sia nel fegato che nei tessuti adiposi.
Ciclo di Krebs
[modifica | modifica wikitesto]Quando i metaboliti del ciclo TCA o il glutammato vengono utilizzati come precursori della gliceroneogenesi, la regolazione del ciclo dell'acido citrico può anche causare fluttuazioni nei livelli dei prodotti della gliceroneogenesi. La regolazione del ciclo TCA è determinata principalmente dall'inibizione da prodotto e dalla disponibilità di substrato, oltre che dalla carica energetica. Il ciclo del TCA rallenterà quando l'ambiente contiene un eccesso di prodotto o una carenza di substrato come ADP e NAD+.
Localizzazione
[modifica | modifica wikitesto]Poiché la gliceroneogenesi è legata al metabolismo lipidico, può essere ritrovata sia nel tessuto adiposo che nel fegato. Nel tessuto adiposo, la gliceroneogenesi limita il rilascio di acidi grassi liberi (FFA) riesterificandoli.[contraddizione. chiarire il concetto] Nel fegato, i trigliceridi vengono sintetizzati per essere immessi nel circolo sanguigno.
Tessuto adiposo bianco
[modifica | modifica wikitesto]Il tessuto adiposo bianco, noto anche come grasso bianco, è uno dei due tipi di tessuto adiposo nei mammiferi. Il tessuto adiposo bianco immagazzina energia sotto forma di trigliceridi, che possono essere scomposti in acidi grassi liberi in caso di necessità. La sua funzione normale è quella di immagazzinare acidi grassi liberi come trigliceridi all'interno del tessuto. Quando il glucosio è carente, ad esempio in situazioni di digiuno, il tessuto adiposo bianco genera glicerolo 3-fosfato.[10]
Tessuto adiposo bruno
[modifica | modifica wikitesto]Il tessuto adiposo bruno immagazzina acidi grassi liberi anziché trigliceridi ed è particolarmente abbondante nei mammiferi neonati e negli animali letargici. Il tessuto adiposo bruno è coinvolto nella termogenesi e ha un'attività gliceroneogenetica notevolmente più elevata. [10] Il tessuto adiposo bruno contiene più enzimi correlati alla gliceroneogenesi, in particolare PEPC-K e glicerolo chinasi. PEPC-K è circa 10 volte più attivo che nel tessuto adiposo bianco ed è l'enzima regolatore chiave che controlla l'attività del percorso. [10] La glicerolo chinasi fosforila il glicerolo per generare glicerolo 3-fosfato, che viene utilizzato per costruire i trigliceridi. Un aumento dell'attività della glicerolo chinasi aumenterà la produzione di glicerolo 3-fosfato.
La gliceroneogenesi nel tessuto adiposo bruno contribuisce alla termogenesi, un processo che genera calore negli animali a sangue caldo fornendo acidi grassi liberi ai mitocondri . [10] In condizioni normali, la termogenesi è sottoregolata dalla bassa concentrazione di acidi grassi liberi nel citosol, poiché la gliceroneogenesi riesterifica gli acidi grassi in trigliceridi. Quando esposto al freddo, un ormone neurotrasmettitore chiamato norepinefrina sopprime l'attività del PEPC-K e quindi la riesterificazione della gliceroneogenesi, aumentando la disponibilità di acidi grassi liberi all'interno della cellula. [10] Gli acidi grassi liberi in eccesso nel citosol verranno quindi consegnati ai mitocondri per la termogenesi. [11]
Fegato
[modifica | modifica wikitesto]Sebbene la gliceroneogenesi sia stata riscontrata per la prima volta nel tessuto adiposo, nel fegato non è stata riconosciuta fino al 1998. </link>[ <span title="This claim needs references to reliable sources. (November 2022)">citazione necessaria</span> ] Questa scoperta era inaspettata perché si pensava che la sintesi dei trigliceridi nel fegato non si verificasse a causa della quantità di gluconeogenesi in atto , e perché si credeva che il fegato avesse una quantità sufficiente di glicerolo 3-fosfato raccolto dal flusso sanguigno . Diversi esperimenti che hanno utilizzato isotopi stabili per tracciare il glicerolo nel fegato e nel flusso sanguigno hanno dimostrato che il 65% della struttura principale del glicerolo dei trigliceridi nel flusso sanguigno è sintetizzata nel fegato. [10] Successivamente si è scoperto che il fegato sintetizza più della metà del glicerolo di cui i mammiferi hanno bisogno per regolare i lipidi.
La gliceroneogenesi nel fegato e nei tessuti adiposi regola il metabolismo dei lipidi in modi opposti. I lipidi come i trigliceridi vengono rilasciati dal fegato, mentre la gliceroneogenesi frena il rilascio degli acidi grassi dal tessuto adiposo permettendone la riesterificazione.[10] Quando la concentrazione di lipidi nel sangue è relativamente alta, la gliceroneogenesi nel fegato sarà sottoregolata per fermare la sintesi dei trigliceridi, ma la gliceroneogenesi nei tessuti adiposi sarà indotta per limitare il rilascio di acidi grassi liberi nel flusso sanguigno. Al contrario, la gliceroneogenesi viene indotta nel fegato e soppressa nel tessuto adiposo quando il livello dei lipidi nel sangue è basso. Sebbene la regolazione reciproca della gliceroneogenesi non sia ben compresa, nella regolazione sono coinvolti ormoni glucocorticoidi.[11] I glucocorticoidi inducono la trascrizione genetica del PEPC-K nel fegato ma reprimono la trascrizione nei tessuti adiposi.
Malattie
[modifica | modifica wikitesto]Diabete di tipo 2
[modifica | modifica wikitesto]La mancata regolazione della gliceroneogenesi può portare al diabete di tipo 2, un disturbo metabolico che provoca alti livelli di glucosio e lipidi nel sangue. [12] Il diabete di tipo 2, oltre ad una diminuita sensibilità all'insulina, è associato ad una sovrapproduzione di trigliceridi nel fegato, dovuta ad una gliceroneogenesi eccessivamente attiva e ad un eccessivo rilascio di acidi grassi dai tessuti adiposi.
La sovraespressione di PEPC-K nel fegato permetterà una produzione eccessiva di trigliceridi e aumenterà il livello dei lipidi nel sangue, aumentando il rischio di steatosi epatica. Al contrario, nel tessuto adiposo, la gliceroneogenesi down-regolata può diminuire la lipogenesi de novo, aumentando l’esportazione di acidi grassi liberi nel flusso sanguigno, portando alla lipodistrofia.
Trattamento
[modifica | modifica wikitesto]La regolazione della gliceroneogenesi è un obiettivo terapeutico del trattamento del diabete di tipo 2, inibendola specificamente nel fegato e aumentandola nei tessuti adiposi. l'insulina riduce la gliceroneogenesi nel fegato, ma la sopprime anche nel tessuto adiposo. Per limitare il rilascio di acidi grassi liberi dai tessuti adiposi, è necessario aumentare la gliceroneogenesi in modo che vengano riesterificati. Il tiazolidinedione è una sostanza che influenza solo la gliceroneogenesi nel tessuto adiposo aumentando la trascrizione di PEPC-K per up-regolare la gliceroneogenesi, favorendo l'esterificazione degli acidi grassi e l'internalizzazione dei TAG. [12]
Note
[modifica | modifica wikitesto]- ^ a b c d e f vol. 283, DOI:10.1074/jbc.M804393200, PMID 18662986, https://oadoi.org/10.1074/jbc.M804393200. Errore nelle note: Tag
<ref>non valido; il nome "glyceroneogenesis" è stato definito più volte con contenuti diversi - ^ vol. 34, DOI:10.4093/kdj.2010.34.5.274, PMID 21076574, https://oadoi.org/10.4093/kdj.2010.34.5.274.
- ^ Gerich JE, Meyer C, Woerle HJ, Stumvoll M, Renal gluconeogenesis: its importance in human glucose homeostasis, in Diabetes Care, vol. 24, n. 2, February 2001, pp. 382–91, DOI:10.2337/diacare.24.2.382.
- ^ a b Principles of Biochemistry with a Human Focus, USA, Brooks/Cole, Thomson Learning, 2002, pp. 578, 585, ISBN 978-0-03-097369-7.
- ^ Carbohydrate metabolism., in Dukes' Physiology of Domestic Animals, 12th, Cornell Univ. Press, 2004, pp. 501–15, ISBN 978-0801442384.
- ^ Nutritional Ecology of the Ruminant, 2nd, Cornell Univ. Press, 1994, ISBN 978-1501732355.
- ^ Harper's Illustrated Biochemistry, 31st, McGraw-Hill Publishing Company, 2018.
- ^ Medical Biochemistry, 4th, Elsevier, 2014.
- ^ Katz J, Tayek JA, Gluconeogenesis and the Cori cycle in 12-, 20-, and 40-h-fasted humans, in The American Journal of Physiology, vol. 275, n. 3, September 1998, pp. E537–42, DOI:10.1152/ajpendo.1998.275.3.E537.
- ^ a b c d e f g h vol. 278, DOI:10.1074/jbc.R300017200, PMID 12788931, https://oadoi.org/10.1074/jbc.R300017200. Errore nelle note: Tag
<ref>non valido; il nome "glyceroneogenesis second" è stato definito più volte con contenuti diversi - ^ a b vol. 136, DOI:10.1093/jn/136.10.2475, PMID 16988112, https://oadoi.org/10.1093/jn/136.10.2475. Errore nelle note: Tag
<ref>non valido; il nome "adipose" è stato definito più volte con contenuti diversi - ^ a b vol. 15, DOI:10.1016/j.tem.2004.02.006, PMID 15046742, https://oadoi.org/10.1016/j.tem.2004.02.006. Errore nelle note: Tag
<ref>non valido; il nome "obesity" è stato definito più volte con contenuti diversi
