Borrelia

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Borrelia
Borrelia burgdorferi (CDC-PHIL -6631) lores.jpg
Classificazione scientifica
Dominio Prokaryota
Regno Bacteria
Phylum Spirochaetes
Classe Spirochaetes
Ordine Spirochaetales
Famiglia Spirochaetaceae
Genere Borrelia
Swellengrebel, 1907

Il genere batterico Borrelia è costituito da microrganismi gram negativi a forma spirillare, che possono infettare esseri umani ed animali (cervo, ratti, roditori, uccelli, che costituiscono i "serbatoi") causando malattie infettive note come borreliosi, che in genere vengono trasmesse dagli animali agli umani tramite insetti vettori, che più spesso sono zecche oppure pidocchi. La neuroborreliosi consiste nell'infezione acuta oppure cronica del sistema nervoso centrale da parte di spirochete del genere Borrelia, con possibile meningite, encefalite, vasculite e sintomi a lungo termine simili a quelli della sifilide o di alcune malattie autoimmuni come il LES e la sclerosi multipla.

Borrelia burgdorferi, l'agente batterico che causa la malattia di Lyme. Ingrandito 400 volte.

Specie[modifica | modifica wikitesto]

Il genere Borrelia possiede almeno 37 specie note; di queste, 12 sono correlate con la malattia di Lyme o con altre borreliosi. Esso possiede un buon numero, tuttora ignoto, di ceppi (in inglese strains). Il nome spesso si riferisce alle varie specie di Borrelia che sono notori agenti della malattia di Lyme (ed affini) con il termine Borrelia burgdorferi sensu lato, e da qualche tempo si è scoperto che possiedono una maggiore variabilità genetica rispetto a quel che si pensava in precedenza.[1]

Borrelia recurrentis[modifica | modifica wikitesto]

Ad eccezione della Borrelia recurrentis (che causa la febbre ricorrente da zecche e da pidocchi e che viene trasmessa anche dal pidocchio del corpo umano), si pensa che tutte le altre specie del genere Borrelia siano trasmesse esclusivamente dalle zecche.[2] La Borrelia recurrentis è un batterio gram negativo, a forma di grosso spirocheta. È l'agente infettivo della febbre ricorrente, che si manifesta nei climi freddi delle zone montuose del nord-ovest degli Stati Uniti. La diagnosi è molto più semplice rispetto a quella delle altre borreliosi (anche per questo venne scoperta 50 anni prima delle altre), perché durante le puntate febbrili l'agente infettivo può essere colorato con i metodi batterioscopici per il sangue come la colorazione di Giemsa o la colorazione di Wright. La borrelia recurrentis è l'unica citata nei vecchi testi (prima del 1970), per il fatto che è molto più facile da coltivare, si può isolare dal sangue e coltivare nella cavità allantoidea dell'embrione di pollo oppure in mezzi liquidi con acqua distillata e glucosio mescolata a siero, sangue o frammenti del tessuto del paziente che si sospetta infetto, e predilige le basse temperature. Nelle vecchie sacche di sangue infetto può sopravvivere per mesi a 4° Celsius.

Specie di Borrelia scoperte successivamente[modifica | modifica wikitesto]

I vari ceppi di Borrelia scoperti successivamente (anni ottanta) sono molto più difficili da isolare. Si ottengono da punture del sangue del lobo dell'orecchio, del liquido sinoviale o del liquido cerebrospinale, e devono essere coltivate nel mezzo BSK (Barbour-Stoenner-Kelly: acqua doppiamente distillata, con glucosio, senza tracce di ferro, arricchito da siero e grasso di coniglio) riscaldato per settimane a 32 °C in ambiente microaerobico.[3] L'esame batterioscopico si fa sulla coltura così ottenuta, con il microscopio a campo oscuro. Lo screening di massa nella popolazione è stato reso possibile dalla ricerca degli anticorpi contro le proteine di superficie della Borrelia, tramite metodi immunoenzimatici come l'ELISA e il Western Blot, che spesso presentano difetti di sensibilità e specificità. Con i più moderni e sensibili metodi di scoperta e classificazione dei vari ceppi batterici di Borrelia si cercano minuscole quantità del DNA batterico delle varie specie di Borrelia, tramite la reazione a catena della polimerasi (PCR).

Borrelia burgdorferi, ceppi e specie affini[modifica | modifica wikitesto]

La Borrelia burgdorferi è l'agente eziologico della malattia di Lyme (dal nome dell'omonimo paesino in un'isoletta dello Stato di New York di fronte a Plum Island), ovvero un'affezione multi-organica, divisa in tre stadi, che può colpire la pelle, il cuore, le articolazioni e l'encefalo oltre che i nervi periferici (neuroborreliosi), causata sia dall'invasione diretta di questi batteri gram negativi (spirochete del genere Borrelia) che dalla violenta e sregolata reazione autoimmune in alcuni soggetti. Fino a poco tempo fa si pensava che vi fossero soltanto tre genospecie che causano la "Lyme disease":

Al giorno d'oggi sono noti i genomi completi della B. burgdorferi sensu stricto (ceppo B31), della B. garinii (ceppo PBi) e della B. afzelii (ceppo PKo). Il ceppo genetico originale di B. burgdorferi (ceppo B31) venne ottenuto per clonazione limitata diluzionale dai germi isolati nell'organismo della zecca della malattia di Lyme, che è stata studiata per la prima volta dal microbiologo Alan Barbour.[4][5] Correntemente, i test diagnostici sono basati soltanto sui batteri B. burgdorferi sensu stricto (la unica specie che viene indagata negli USA), B. afzelii e B. garinii. Esiste una crescente e forte evidenza che molte specie diverse sono coinvolte in manifestazioni cliniche peculiari della malattia.[6][7]

Borrelia valaisiana[modifica | modifica wikitesto]

La Borrelia valaisiana venne identificata come una specie genomica dal "ceppo VS116", e venne battezzata Borrelia valaisiana nel 1997.[8] Successivamente è stata rilevata con la reazione a catena della polimerasi (PCR) nel liquido cerebrospinale (CSF) in Grecia,[9] ed è presente in tutta l'Eurasia; vi sono rapporti di isolamenti in Francia, Regno Unito, Italia, Germania, Paesi Bassi, Svizzera, Polonia, Spagna, Irlanda, Repubblica Ceca, Slovacchia, Russia e Turchia. B.valaisiana è stata coltivata anche in Corea, Taiwan, le parti meridionali e centrali della Cina, nell'isola di Okinawa, in Giappone[10][11].

Nuove genospecie mondiali: B. lusitaniae, B. bissettii, B. spielmanii[modifica | modifica wikitesto]

Nuove genospecie scoperte di recente, si sono dimostrate patogenetiche negli umani: Borrelia lusitaniae[12] in Europa (specialmente in Portogallo), nel Nord Africa ed in Asia, Borrelia bissettii[13][14] negli USA ed in Europa, e la Borrelia spielmanii[15][16] in Europa.

Borrelie asiatiche: B. japonica, B. tanukii, B. turdae, B. sinica[modifica | modifica wikitesto]

Ulteriori genospecie di B. burgdorferi sensu lato sospettate di essere causa di malattia, dato non confermato dalla cultura batteriologica, includono Borrelia japonica, Borrelia tanukii e Borrelia turdae (Giappone), Borrelia sinica (Cina) e Borrelia andersonii (USA). Alcune di queste specie sono trasportate da altri tipi di zecche, che la medicina corrente non riconosce come vettori della malattia di Lyme. La spirocheta Borrelia miyamotoi, correlata al gruppo di spirochete della febbre ricorrente, è sospettata di essere anche una causa di malattia in Giappone. Spirochete simili alla B. miyamotoi sono state scoperte recentemente sia nelle zecche Ixodes ricinus in Svezia che nelle zecche Ixodes scapularis negli USA[17][18]

STARI: Borrelia lonestari[modifica | modifica wikitesto]

Oltre a questo gruppo di genospecie strettamente correlate, specie addizionali di Borrelia, degne di interesse, includono la Borrelia lonestari, una spirocheta recentemente scoperta nella zecca Lone Star tick (Amblyomma americanum) negli USA centro-meridionali (attorno al Texas)[19][20][21], riscontrata anche in Brasile[22]. Vi sono forti indizi che la B. lonestari sia la causa della STARI (Southern Tick-Associated Rash Illness), nota anche come malattia di Masters in onore del suo scopritore Ed Masters. La malattia si verifica in seguito al morso di una zecca Lone Star tick e clinicamente si assomiglia alla malattia di Lyme, anche se gli affetti da questa infezione presentano abitualmente dei test negativi per la malattia di Lyme.[23] Attualmente non esiste alcun test diagnostico per la malattia STARI/Masters, e non esiste alcun protocollo di trattamento ufficiale, anche se in genere si prescrivono somministrazioni degli antibiotici più potenti (ceftriaxone e doxiciclina), per periodi di molte settimane.

Caratteristiche genomiche[modifica | modifica wikitesto]

Una delle caratteristiche più sorprendenti dell'intero genere di Borrelia burgdorferi quando viene confrontato con altri eubatteri è il suo davvero inusuale ed enorme genoma, che è molto più complesso rispetto a quello della sua cugina spirochetale Treponema pallidum, l'agente della sifilide, malattia nota sin dal tardo medioevo come "morbo gallico".[24] Il genoma di B. burgdorferi include un cromosoma lineare, di dimensioni approssimativamente di una megabase, con 21 plasmidi (12 lineari e 9 circolari) - di gran lunga il maggiore numero di plasmidi che si possa trovare in qualsiasi batterio noto.[25] Un forte tasso di scambi genetici, che include il trasferimento di plasmidi, contribuisce alla grande patogenicità potenziale nell'organismo umano e animale.[26] La cultura a lungo termine della B. burgdorferi provoca la perdita di alcuni plasmidi e cambiamenti nell'espressione dei profili proteici. Associata alla perdita dei plasmidi si verifica una perdita nell'abilità del microorganismo ad infettare gli animali di laboratorio, facendo intuire che i plasmidi codifichino per geni chiave coinvolti nella virulenza. L'analisi chimica della membrana esterna della Borrelia burgdorferi rivela la presenza di un contenuto del 46% in proteine, 51% in lipidi e del 3% in carboidrati.[27]

Altre proteine di superficie[modifica | modifica wikitesto]

La membrana esterna della Borrelia burgdorferi è composta da vari tipi di lipoproteine (Osp) di superficie esterna che sono state accuratamente studiate e caratterizzare (Dalla Osp A fino alla OspF). Si presume che giochino un ruolo nella virulenza. Osp A e Osp B sono di gran lunga le più abbondanti proteine di superficie della Borrelia. I geni per la OspA e OspB codificano le principali proteine di superficie della B burgdorferi. Le due proteine Osp mostrano un alto grado di similitudine nella sequenza aminoacidica, indicando che sono un evento evolutivo recente. L'analisi molecolare ed il confronto della sequenza della OspA e della OspB con quella di altre proteine ha rivelato somiglianze con il peptide segnale delle lipoproteine procariotiche.[28] Virtualmente tutte le spirochete nell'intestino medio di una zecca mai nutrita, allo stato di ninfa, esprimono la proteina Osp A. La OspC è una proteina che viene percepita come un antigene estraneo dall'organismo ospite e può stimolare la risposta immune. Ogni cellula batterica contiene soltanto una copia del gene che codifica per la OspC, ma le popolazioni di B. burgdorferi hanno mostrato grande variabilità tra individui nella sequenza genica per OspC.[29] Sembra che OspC giochi un ruolo nella trasmissione dal vettore all'ospite, dal momento che la proteina viene espressa dalla Borrelia soltanto in presenza di sangue o tessuti di mammifero.[30] Nella trasmissione all'ospite mammifero, quando la zecca ninfale comincia a nutrirsi di sangue, e le spirochete nell'intestino della zecca cominciano a moltiplicarsi rapidamente, la maggior parte delle spirochete cessa di esprimere la proteina OspA nella superficie. Simultaneamente con la scomparsa di OspA, la popolazione di spirochete nell'intestino della zecca cominciano ad esprimere la OspC. L'espressione della OspC comincia durante il primo giorno dell'alimentazione ed effettua un picco 48 ore dopo la puntura.[31]

Struttura e crescita[modifica | modifica wikitesto]

La Borrelia burgdorferi è uno spirocheta altamente specializzato, mobile, dotato di doppia membrana, che oscilla, con lunghezza che va dai 9 ai 32 micrometri. È spesso descritto come un batterio gram-negativo e possiede una membrana esterna con LPS, anche se si colora molto debomente con la colorazione di Gram. B. burgdorferi è un organismo microaerofilo (richiede poco ossigeno per sopravvivere). Vive primariamente come un patogeno extracellulare, anche se può nascondersi intracellularmente (vedi la sezione #Meccanismi di persistenza). Come altri spirocheti, ad esempio il Treponema pallidum (agente della sifilide), la B. burgdorferi contiene un filamento assiale composto di flagelli che corre per tutta la lunghezza della sua parete cellulare e della membrana esterna. Questa struttura consente allo spirocheta di muoversi efficacemente come un cavatappi attraverso un mezzo viscoso, come il tessuto connettivo. Come risultato, il B. burgdorferi si può disseminare nell'intero organismo dopo qualche giorno o settimana dell'infezione, penetrando profondamente dentro i tessuti dove il sistema immunitario e gli antibiotici possono non riuscire a eradicare l'infezione. Il Borrelia burgdorferi prolifera molto lentamente, con un tempo di duplicazione di 12-18 ore[32] (a differenza di patogeni più comuni come lo streptococco oppure lo stafilococco, che hanno un tempo di divisione di 20-30 minuti). Dal momento che la gran parte degli antibiotici uccidono i batteri soltanto mentre si dividono, questo tempo di duplicazione più lungo rende necessari lunghi tempi di terapia antibiotica per la cura della malattia di Lyme. Gli antibiotici sono più efficaci durante la fase di crescita, che per il B. burgdorferi avviene in cicli di quattro settimane. Alcuni clinici hanno osservato che i malati cronici del Lyme spesso soffrono un peggioramento dei sintomi ogni quattro settimane; si sospetta che questi aggravamenti ("flare-ups") periodici siano da imputare alla fase di crescita della B. burgdorferi.[33]

Meccanismi di persistenza[modifica | modifica wikitesto]

Mentre in vitro la Borrelia burgdorferi è suscettibile ad un buon numero di antibiotici, vi sono rapporti molto contraddittori sulla efficacia degli antibiotici in vivo. La B. burgdorferi può persistere negli umani e negli animali per mesi o anni a dispetto di una robusta risposta immunitaria e di un trattamento antibiotico standard, particolarmente quando la terapia viene dilazionata e la disseminazione è estesa. Numerosi studi hanno dimostrato la persistenza dell'infezione anche dopo intense, prolungate e potenti terapie antibiotiche.[34][35][36][37][38][39][40][41][42] Sono state ipotizzate vari tipi di strategie di sopravvivenza della Borrelia burgdorferi, per potere spiegare questa tenace resistenza,[43] includendo le seguenti:

[45]

  • Invasione intracellulare: si è dimostrato che grazie alla sua motilità spontanea, ed alla capacità di esercitare "leva" con la sua forma "a cavatappi" la B. burgdorferi riesce a penetrare all'interno di molte cellule, tra queste le cellule endoteliali,[46] i fibroblasti,

[47] i linfociti, [48] i macrofagi (che probabilmente la catturano), [49] i cheratinociti, [50] la sinovia, [51] [52] e più recentemente sono state dimostrate all'interno dei neuroni e della glia. [53] Dal momento che si 'nasconde' dentro queste cellule, la B. burgdorferi si rende capace di evadere il sistema immunitario e rimane protetto fino ad un certo punto dagli antibiotici, [54] [55] ed in questo modo permettono all'infezione di persistere in uno stato cronico. Paradossalmente, molti di questi studi scientifici sono stati eseguiti e pubblicati da medici e ricercatori che erano scettici riguardo alla possibilità di un'infezione persistente da Borrelia.[45]

[57] [58] [59] [60] [61] [62] che in vivo, [52] [58] [63] [64] e nel modello ex vivo (animali morti e tramite autopsia). [65] È assodato il fatto che sia richiesta energia perché il batterio passi dalla forma spirale alla forma cistica[56] suggerisce che queste forme alterate abbiano una funzione per la sopravvivenza, e che non siano dei meri stadi finali, dei prodotti di degenerazione. Gli sferoplasti sono davvero virulenti ed infettivi, capaci di sopravvivere in condizioni ambientali avverse, e si è vista la loro capacità di tornare alla forma spirale in vitro, una volta che le condizioni diventavano più favorevoli. [58] [66] [67] [68] [69]

    • Un certo numero di altri fattori rendono gli sferoplasti della B. burgdorferi un fattore chiave nella natura cronica, recidivante della malattia di Lyme. In confronto alla forma spirale, gli sferoplasti hanno una superficie drasticamente ridotta, ed in questo modo espongono alla sorveglianza immunitaria un'area più ridotta. Inoltre esprimono diverse proteine di superficie - un'altra ragione che causa la malattia sieronegativa (ad.es. test anticorpali falsi negativi), dal momento che i test correntemente utilizzati cercano anticorpi alle proteine di superficie della forma spirale . In aggiunta, gli sferoplasti della B. burgdorferi sono in genere non sensibili ai vari tipi di antibiotico tradizionalmente usati nella terapia della malattia di Lyme. Invece hanno dimostrato una certa sensibilità in vitro ai farmaci antiparassitari come il metronidazolo,[70] il tinidazolo,

[71] e l'idrossiclorochina , [72] farmaci a quali la forma batterica spirale di B. burgdorferi non è sensibile.

[73] Questa capacità è correlata alla complessità genomica della B. burgdorferi, ed è un altro modo tramite il quale la B. burgdorferi evade la sorveglianza del sistema immunitario e riesce a stabilire un'infezione cronica.

Inoltre, l'esistenza di complessi immuni fornisce un'ulteriore spiegazione per la malattia sieronegativa, in pazienti con esposizione alle zecche e sintomi di malattia caratteristici della borreliosi, ma che risultano sieronegativi nella risposta anticorpale presente nel sangue e nel fluido cerebrospinale), dal momento che molti studi hanno dimostrato l'esistenza di un buon numero di pazienti sieronegativi al Lyme, ma che hanno anticorpi sequestrati in questi complessi immuni.[74][75][76]

Progressi nella ricerca immunologica avanzata[modifica | modifica wikitesto]

Il ruolo dei linfociti T nella borrelia venne scoperto per la prima volta nel 1984,[77] il ruolo dell'immunita cellulare nella malattia di Lyme attiva venne individuato nel 1986,[78] e la persistenza a lungo termine delle risposte delle cellule T linfocitarie alla B. burgdorferi come una "sindrome da cicatrice immunologica" venne ipotizzata nel 1990.[79] Il ruolo del Th1 e dell'interferone-gamma (INF-gamma) nella borreliosi venne descritto per la prima volta nel 1995.[80] La via delle citochine nella malattia di Lyme, ed il ruolo del Th1 nella "down regulation" della interleuchina 10 (IL-10) venne proposta per la prima volta nel 1997.[81] Recenti studi, eseguiti sia nella forma acuta che in quella refrattaria alla terapia antibiotica, oppure in quella cronica, hanno mostrato che la Lyme disease avvia un processo pro-infiammatorio. Questo processo pro-infiammatorio dell'immunità cellulo-mediata e risulta nella "up-regulation" della Th1. Questi studi mostrano un aumento significativo nella produzione di citochina (IL-10), una "up-regulation" della interleuchina 6 (IL-6) e dell'interleuchina 12 (Il-12) e del interferone gamma (IFN-gamma) oltre che una sregolazione nella produzione di Tumor necrosis factor-alfa, predominantemente.[82][83][84][85][86][87]

Note[modifica | modifica wikitesto]

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