Recettore delle cellule T
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Il Recettore dei linfociti T (o TCR, da T cell receptor) è un recettore transmembrana che si trova sulla superficie dei linfociti T, responsabile del riconoscimento degli antigeni presentati dal complesso maggiore di istocompatibilità (MHC).
Si tratta di un eterodimero composto nel 95% dei linfociti T da una catena alfa (α) e una beta (β), mentre nel restante 5% dei linfociti T si tratta di una catena gamma (γ) e una delta (δ). Questo permette la distinzione tra linfociti T αβ e linfociti T γδ.
Il legame tra TCR e il complesso MHC-antigene, associata ad altri segnali detti co-stimolatori, portano all'attivazione del linfocita T, attraverso una caratteristica catena di trasduzione del segnale.
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[modifica] Caratteristiche Strutturali del TCR
Ciascuna catena del TCR possiede due domini Ig-like e per questo appartiene alla superfamiglia delle immunoglobuline. La sequenza aminoacidica di ogni catena è composta da una sequenza leader (L), che guida il trasferimento della catena nel reticolo endoplasmatico ed è qui rimossa, una regione variabile, corrispondente al primo dei due domini Ig, composto da una regione V (Variable), una D (Diversity, presente solo nelle catene β e δ), una J (Junction), una regione costante (C), corrispondente al secondo dominio Ig, una regione cerniera (H, da Hinge), una regione transmembrana e infine un dominio C-terminale citoplasmatico.
All'interno del dominio Ig variabile sono presenti tre regioni ipervariabili, dette anche Complementary determining regions (CDRs), poiché direttamente responsabili del legame con il complesso MHC-peptide. In particolare le regioni CDR1 e 2 riconoscono principalmente l'MHC (in realtà si è visto che la regione CDR1 della catena α interagisce anche con l'N-terminale del peptide, mentre quella della catena β interagisce con l'estremità C-terminale). Al contrario il CDR3 è il principale responsabile del riconoscimento dell'antigene. Sulla catena b è inoltre presente una quarta regione ipervariabile, CDR4, che non è implicata nel legame del MHC-peptide, ma è stato dimostrato il suo coinvolgimento nelle intrazioni con i superantigeni.
Il dominio costante del TCR è invece importante per le interazioni tra le due catene, tenute insieme da ponti disolfuro tra cisteine presenti sulle due catene.
[modifica] Generazione dei TCR
La generazione dei TCR è un complesso processo di ricombinazione casuale di diversi segmenti genici presenti nel genoma di ogni linfocita T, cui si aggiunge l'introduzione volontaria di errori.
Entrambe le catene α e β contengono una grande varietà di geni che codificano per le diverse regioni che le compongono, le quali vengono riarrangiate in maniera casuale a comporre le diverse catene attraverso un complesso processo che implica la delezione di intere parti di DNA scartate, grazie al contributo delle proteine RAG 1 e 2 e alla presenza di sequenze RSS (recombination signal sequences).
Durante questo di riarrangiamento sono inserite nella sequenza di DNA delle regioni palindromiche P e delle regioni N (nuove) generate casualmente dalla TdT (terminal desossiribonucleotide transferasi).
Ogni linfocita T alla fine del riarrangiamento inizierà a produrre uno specifico recettore, la cui affinità per i diversi peptidi dovrà essere selezionata nel processo noto come educazione timica.
La generazione casuale dei TCR, come avviene per la generazione del repertorio delle immunoglobuline, permette di coprire la gamma virtualmente infinita dei possibili antigeni self e non self che potrebbero essere presentati dagli MHC. In altre parole il sistema immunitario adattivo, prevede l'imprevedibile attraverso la casualità.
[modifica] Il complesso di trasduzione
La regione citoplasmatica del TCR, troppo corta per trasmettere il segnale all'interno, è composta in prevalenza da aminoacidi carichi positivamente, cosa che gli permette di associarsi ad altre proteine transmembrana come il CD3 (composto dalle catene γ δ ε) e le catene ζ. Queste molecole accessorie rappresentano il cosiddetto complesso di trasduzione, che permette di trasmettere all'interno della cellula il segnale generato dall'interazione tra il TCR e il complesso MHC-peptide. Questo avviene grazie alla presenza di specifiche sequenze ITAM fosforilabili, che permettono l'innesco di una complessa cascata segnalatoria che porta all'attivazione del linfocita.
[modifica] Co-recettori
Il segnale trasmesso dal TCR, affinché il linfocita si attivi, deve essere associato al segnale proveniente da specifici co-recettori, noti come CD4 e CD8. Queste due molecole legano rispettivamente il dominio β2 dell'MHC di classe II per quello che riguarda il CD4, e il dominio α3 dell'MHC di classe I per il CD8. Il legame di queste due molecole ha una duplice funzione:
- rende più stabile l'interazione tra il linfocita T e la cellula che presenta l'antigene
- recluta una specifica chinasi Lck, necessaria alla cascata attivatoria.
La presenza dei queste due specifiche molecole sulla membrana dei linfociti T permette di distinguere fra linfociti T helper (CD4+) e linfociti T citotossici (CD8+)
