Recettore H3

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Recettore H3
Gene
HUGO HRH3 GPCR97; HH3R
Entrez 11255
Locus Chr. 20 - 60.8 q60.79 - 60.8
Proteina
OMIM 604525
UniProt Q9Y5N1

Il recettore H3 è un recettore dell'istamina; è espresso nel sistema nervoso centrale e, in misura minore, nel sistema nervoso periferico, dove agisce come autorecettore sui neuroni istaminergici presinaptici e controlla il ricambio di istamina tramite un feedback di inibizione della sintesi e del rilascio delle istamine.[1]

La sequenza genica del recettore H3 ha soltanto, rispettivamente, circa il 22% e il 20% di omologia con quelle dei recettori H1 e H2.

Il recettore H3 è presente sulle cellule di sistema nervoso centrale e periferico, cuore, polmoni, tratto gastrointestinale, tessuto endoteliale.

Isoforme[modifica | modifica sorgente]

Esistono almeno sei isoforme del recettore H3 umano, e ne sono state scoperte già più di 20 in totale.[2] Nei ratti sono state individuate finora 3 isoforme.[3]

I sottotipi individuati hanno tutti delle sottili differenze nella loro farmacologia (e presumibilmente nella loro distribuzione, sulla base degli studi fatti nei ratti), ma l'esatto ruolo fisiologico delle isoforme non è ancora chiaro.

Funzioni[modifica | modifica sorgente]

Come tutti i recettori dell'istamina, l'H3 è un recettore accoppiato a proteine G. Il recettore H3 è accoppiato alla subunità Gi della proteina G, quindi porta alla inibizione della formazione di adenosina monofosfato ciclico. Inoltre, le subunità β e γ della proteina G interagiscono con il voltaggio dei canali del calcio di tipo N, riducendo il potenziale d'azione mediato tramite l'influsso del calcio e dunque il rilascio dei neurotrasmettitori. I recettori H3 agiscono come autorecettori presinaptici sui neuroni contenenti istamina.[4]

Il recettore H3 può anche inibire presinapticamente il rilascio di altri neurotrasmettitori, agendo come eterocettore inibitorio, ad esempio sul rilascio della dopamina, del GABA, dell'acetilcolina, della noradrenalina, dell'istamina e della serotonina.

L'espressione diversificata dei recettori H3 attraverso tutta la corteccia cerebrale e la subcorteccia indica la capacità di H3 di modulare il rilascio di un gran numero di neurotrasmettitori.

Si pensa che i recettori H3 svolgano un ruolo nel controllo della sazietà.[5]

Agonisti[modifica | modifica sorgente]

Al momento non ci sono prodotti terapeutici che agiscano come agonisti selettivi per i recettori H3, anche se ci sono diversi composti utilizzati come strumenti di ricerca che sono invece ragionevoli agonisti selettivi. Alcuni esempi di questi composti sono:

Antagonisti[modifica | modifica sorgente]

Includono:[7]

Storia[modifica | modifica sorgente]

  • 1983: I recettori H3 vengono identificati farmacologicamente.[9]
  • 1988: I recettori H3 mostrano di mediare l'inibizione da rilascio di serotonina nella corteccia cerebrale di ratti.[10]
  • 1997: I recettori H3 mostrano di modulare l'ischemia da rilascio di norepinefrina in animali.[11]
  • 1999: Vengono clonati dei recettori H3[12]
  • 2000: Viene affermato che i recettori H3 sono "la nuova frontiera nel trattamento dell'ischemia miocardica"[13]
  • 2002: Vengono prodotti topi privi di recettore H3 (topi H3(-/-))[14]

Potenziale terapeutico[modifica | modifica sorgente]

Questo recettore è stato proposto come un bersaglio per il trattamento dei disturbi del sonno.[15] Il recettore è stato anche proposto come obiettivo per il trattamento del dolore neuropatico.[16]

A causa della sua capacità di modulare altri neurotrasmettitori, i ligandi del recettore H3 sono allo studio per il trattamento di numerose malattie neurologiche, tra cui l'obesità (a causa della loro interazione con il sistema istamin-orexinergico), i disturbi del movimento (a causa della modulazione della dopamina e del GABA nei gangli della base che il recettore H3 effettua), la schizofrenia e la sindrome da deficit di attenzione e iperattività (sempre a causa della modulazione della dopamina) e sono in corso ricerche per determinare se i ligandi del recettore H3 possano essere utili per modulare la veglia (a causa degli effetti sulla noradrenalina, sul glutammato e sull'istamina).[17]

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ West RE, Zweig A, Shih NY, Siegel MI, Egan RW, Clark MA, Identification of two H3-histamine receptor subtypes (abstract) in Mol. Pharmacol., vol. 38, nº 5, 1990, pp. 610–3, PMID 2172771.
  2. ^ Bakker RA, Histamine H3-receptor isoforms in Inflamm. Res., vol. 53, nº 10, 2004, pp. 509–16, DOI:10.1007/s00011-004-1286-9, PMID 15597144.
  3. ^ Rouleau A, Héron A, Cochois V, Pillot C, Schwartz JC, Arrang JM, Cloning and expression of the mouse histamine H3 receptor: evidence for multiple isoforms in J. Neurochem., vol. 90, nº 6, 2004, pp. 1331–8, DOI:10.1111/j.1471-4159.2004.02606.x, PMID 15341517.
  4. ^ InterPro: IPR003980 Histamine H3 receptor in InterPro, European Bioinformatics Institute.
  5. ^ Attoub S, Moizo L, Sobhani I, Laigneau JP, Lewin MJ, Bado A, The H3 receptor is involved in cholecystokinin inhibition of food intake in rats in Life Sci., vol. 69, nº 4, giugno 2001, pp. 469–78, DOI:10.1016/S0024-3205(01)01138-9, PMID 11459437.
  6. ^ Krueger KM, Witte DG, Ireland-Denny L, Miller TR, Baranowski JL, Buckner S, Milicic I, Esbenshade TA, Hancock AA. G protein-dependent pharmacology of histamine H3 receptor ligands: evidence for heterogeneous active state receptor conformations. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2005 Jul;314(1):271-81. PMID 15821027
  7. ^ Tedford CE, Phillips JG, Gregory R, Pawlowski GP, Fadnis L, Khan MA, Ali SM, Handley MK, Yates SL, Development of trans-2-(1H-imidazol-4-yl) cyclopropane derivatives as new high-affinity histamine H3 receptor ligands (abstract) in J. Pharmacol. Exp. Ther., vol. 289, nº 2, 1999, pp. 1160–8, PMID 10215700.
  8. ^ Esbenshade TA, Fox GB, Krueger KM, Baranowski JL, Miller TR, Kang CH, Denny LI, Witte DG, Yao BB, Pan JB, Faghih R, Bennani YL, Williams M, Hancock AA. Pharmacological and behavioral properties of A-349821, a selective and potent human histamine H3 receptor antagonist. Biochemical Pharmacology. 2004 September 1;68(5):933-45. PMID 15294456
  9. ^ Arrang JM, Garbarg M, Schwartz JC, Auto-inhibition of brain histamine release mediated by a novel class (H3) of histamine receptor in Nature, vol. 302, nº 5911, 1983, pp. 832–7, DOI:10.1038/302832a0, PMID 6188956.
  10. ^ Schlicker E, Betz R, Göthert M, Histamine H3 receptor-mediated inhibition of serotonin release in the rat brain cortex in Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., vol. 337, nº 5, 1988, pp. 588–90, DOI:10.1007/BF00182737, PMID 3412497.
  11. ^ Hatta E, Yasuda K, Levi R, Activation of histamine H3 receptors inhibits carrier-mediated norepinephrine release in a human model of protracted myocardial ischemia (abstract) in J. Pharmacol. Exp. Ther., vol. 283, nº 2, 1997, pp. 494–500, PMID 9353362.
  12. ^ Lovenberg TW, Roland BL, Wilson SJ, Jiang X, Pyati J, Huvar A, Jackson MR, Erlander MG, Cloning and functional expression of the human histamine H3 receptor (abstract) in Mol. Pharmacol., vol. 55, nº 6, 1999, pp. 1101–7, PMID 10347254.
  13. ^ Levi R, Smith NC, Histamine H3-receptors: a new frontier in myocardial ischemia (abstract) in J. Pharmacol. Exp. Ther., vol. 292, nº 3, 2000, pp. 825–30, PMID 10688593.
  14. ^ Toyota H, Dugovic C, Koehl M, Laposky AD, Weber C, Ngo K, Wu Y, Lee DH, Yanai K, Sakurai E, Watanabe T, Liu C, Chen J, Barbier AJ, Turek FW, Fung-Leung WP, Lovenberg TW, Behavioral characterization of mice lacking histamine H3 receptors in Mol. Pharmacol., vol. 62, nº 2, 2002, pp. 389–97, DOI:10.1124/mol.62.2.389, PMID 12130692.
  15. ^ Passani MB, Lin JS, Hancock A, Crochet S, Blandina P, The histamine H3 receptor as a novel therapeutic target for cognitive and sleep disorders in Trends Pharmacol. Sci., vol. 25, nº 12, 2004, pp. 618–25, DOI:10.1016/j.tips.2004.10.003, PMID 15530639.
  16. ^ Medhurst SJ, Collins SD, Billinton A, Bingham S, Dalziel RG, Brass A, Roberts JC, Medhurst AD, Chessell IP, Novel histamine H3 receptor antagonists GSK189254 and GSK334429 are efficacious in surgically-induced and virally-induced rat models of neuropathic pain. in Pain, vol. 138, nº 1, 2008, pp. 61–78, DOI:10.1016/j.pain.2007.11.006, PMID 18164820.
  17. ^ Leurs R, Bakker RA, Timmerman H, de Esch IJ, The histamine H3 receptor: from gene cloning to H3 receptor drugs in Nature reviews. Drug discovery, vol. 4, nº 2, 2005, pp. 107–20, DOI:10.1038/nrd1631, PMID 15665857.

Bibliografia[modifica | modifica sorgente]

Voci correlate[modifica | modifica sorgente]

Collegamenti esterni[modifica | modifica sorgente]