Leucemia linfatica cronica: differenze tra le versioni

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La leucemia linfatica cronica è la forma di leucemia più diffusa<ref name="Aksoy">{{cita pubblicazione|autore=Aki Z, Aksoy O, Sucak G, Kuruoglu R, Yagci M.|anno=2008|mese=aprile|titolo=Miller-Fisher syndrome associated with chronic lymphocytic leukemia|rivista=Neurology India|volume=56|numero=|lingua=en|abstract=si|PMID=18688150}}</ref>, soprattutto nei Paesi occidentali, con maggiore diffusione nel sesso maschile. L'[[incidenza]] è calcolata di 5-15 casi su 100.000 persone. Per quanto riguarda l'età si diffonde maggiormente a partire dalla quinta decade, toccando l'incidenza massima nell'ottava decade. È infatti definita "leucemia dell'anziano".<ref name="Sauter">{{cita pubblicazione|nome=Craig|cognome=Sauter|anno=2008|titolo=Pentostatin in chronic lymphocytic leukemia|rivista=Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology|volume=4|numero=9|lingua=en|doi=10.1517/17425255.4.9.1217|PMID=18721115|nome2=Nicole|cognome2=Lamanna|nome3=Mark A.|cognome3=Weiss|pp=1217-1222}}</ref>
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== Eziologia ==
== Eziologia == di
La leucemogenesi è un processo in cui eventi trasformanti successivi portano ad una capacità della popolazione clonale che deriva da cellule progenitori ematopoietiche a proliferare, differenziarsi e sopravvivere. Clinicamente e patologicamente, la leucemia è suddivisa in 4 principali categorie: leucemia linfatica cronica, [[leucemia mieloide cronica]], [[leucemia linfatica acuta]] e [[leucemia mieloide acuta]]. La leucemia, nel passato, è stata considerata solo una malattia genetica. Comunque, in questi anni recenti, significative scoperte sono state svolte per la elucidazione dei processi leucemogeni-associati. Dunque, si è capito che alterazioni [[Epigenetica|epigenetiche]], che includono la [[metilazione del DNA]], modificazioni degli [[Istone|istoni]] e [[miRNA]], sono coinvolte in cambiamenti permanenti dell'[[espressione genica]] che controllano il [[fenotipo]] della leucemia.
La leucemogenesi è un processo in cui eventi trasformanti successivi portano ad una capacità della popolazione clonale che deriva da cellule progenitori ematopoietiche a proliferare, differenziarsi e sopravvivere. Clinicamente e patologicamente, la leucemia è suddivisa in 4 principali categorie: leucemia linfatica cronica, [[leucemia mieloide cronica]], [[leucemia linfatica acuta]] e [[leucemia mieloide acuta]]. La leucemia, nel passato, è stata considerata solo una malattia genetica. Comunque, in questi anni recenti, significative scoperte sono state svolte per la elucidazione dei processi leucemogeni-associati. Dunque, si è capito che alterazioni [[Epigenetica|epigenetiche]], che includono la [[metilazione del DNA]], modificazioni degli [[Istone|istoni]] e [[miRNA]], sono coinvolte in cambiamenti permanenti dell'[[espressione genica]] che controllano il [[fenotipo]] della leucemia.


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Le informazioni riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. I contenuti hanno solo fine illustrativo e non sostituiscono il parere medico: leggi le avvertenze.
Leucemia linfatica cronica
Reperto compatibile con LLC; striscio di sangue periferico che mostra elementi linfocitari con nucleo ipercromatico e scarso citoplasma.
Specialitàematologia
Classificazione e risorse esterne (EN)
ICD-O9823 e 9823/3
ICD-10C91.1
OMIM151400, 609630, 109543, 612557, 612559 e 612558
MeSHD015451
MedlinePlus000532
eMedicine199313
Sinonimi
LLC
Linfoma a piccoli linfociti (B)
...
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Per leucemia linfatica cronica o leucemia linfocitica cronica (LLC) si intende una forma di leucemia, dove linfociti B CD5+ si espandono e si accumulano in varie parti del corpo, tra cui il sangue, i linfonodi e il midollo osseo.

Epidemiologia

La leucemia linfatica cronica è la forma di leucemia più diffusa[1], soprattutto nei Paesi occidentali, con maggiore diffusione nel sesso maschile. L'incidenza è calcolata di 5-15 casi su 100.000 persone. Per quanto riguarda l'età si diffonde maggiormente a partire dalla quinta decade, toccando l'incidenza massima nell'ottava decade. È infatti definita "leucemia dell'anziano".[2]

== Eziologia == di La leucemogenesi è un processo in cui eventi trasformanti successivi portano ad una capacità della popolazione clonale che deriva da cellule progenitori ematopoietiche a proliferare, differenziarsi e sopravvivere. Clinicamente e patologicamente, la leucemia è suddivisa in 4 principali categorie: leucemia linfatica cronica, leucemia mieloide cronica, leucemia linfatica acuta e leucemia mieloide acuta. La leucemia, nel passato, è stata considerata solo una malattia genetica. Comunque, in questi anni recenti, significative scoperte sono state svolte per la elucidazione dei processi leucemogeni-associati. Dunque, si è capito che alterazioni epigenetiche, che includono la metilazione del DNA, modificazioni degli istoni e miRNA, sono coinvolte in cambiamenti permanenti dell'espressione genica che controllano il fenotipo della leucemia.

L'esatta causa rimane sconosciuta anche se vi sono diverse ipotesi, specialmente nel campo della genetica, al riguardo.[3] Una di esse, in particolare, pone l'accento sulla mutazione che riguarda il recettore delle cellule B (BCR) e la via di segnalazione ZAP-70, dal momento che la presenza o meno di questa dà il via a forme leucemiche di diversa aggressività e diversa prognosi. BCR è un recettore proprio dei linfociti B, che, in seguito a stimolazione antigenica, determina l'attivazione linfocitaria tramite la cascata segnalatoria promossa dall'enzima ZAP-70.

A causa di una stimolazione antigenica tuttora non del tutto chiarita, i linfociti B pre-centro germinativo sono stimolati a proliferare, dando vita ad una forma leucemica aggressiva. Se nella patologia in questione sono invece coinvolti linfociti B post-centro germinativo, la malattia sarà meno aggressiva in quanto queste cellule, pur essendo immortalizzate, non sono stimolate alla proliferazione, avendo BCR e la via ZAP-70 non funzionanti, a causa dei riarrangiamenti somatici subiti in corso di maturazione.

Clinica

Sintomatologia

Nel 25% dei casi non sono presenti segni o sintomi. Un aumento volumetrico dei linfonodi di tutte le stazioni linfoghiandolari superficiali che però sono: indolenti, di consistenza non dura, mobili su piani superficiali e profondi e senza tendenza a confluire in pacchetti o a fistolizzare. Pure frequenti sono l'epatomegalia e/o la splenomegalia. In un numero ridotto, ma non trascurabile di casi, la malattia esordisce con i sintomi e i segni dello scompenso mieloide. Da ricordare, infine, il verificarsi di manifestazioni infettive ricorrenti, più frequentemente di tipo batterico, facilitate dalla immunodeficienza e, in minor misura, dalla neutropenia. Quindi manifestazioni come anemia, trombocitopenia, emorragie, linfoadenomegalia sono da prendere in seria considerazione. Anemia e piastrinopenia sono provocati dalla infiltrazione midollare da parte dei linfociti leucemici o da fenomeni autoimmuni.

Diagnosi

Attraverso un esame dello striscio di sangue periferico è possibile valutare la tipologia, la percentuale e le fattezze di piastrine, globuli rossi e globuli bianchi. In particolare i linfociti ammalati si romperanno apparendo come ombre, un effetto questo dovuto alla fragilità intrinseca dei linfociti degenerati. Questi linfociti sono così stati definiti le ombre di Gumprecht e sono manifestazione della leucemica linfatica cronica.

Stadiazione

Nel corso degli ultimi decenni si sono sviluppate diverse classificazioni. La prima, ideata da Kanti R. Rai e collaboratori nel 1975, prevedeva 5 fasi di stadiazione; successivamente, nel 1981, altri studiosi, Jacques-Louis Binet e collaboratori, hanno voluto raggruppare in maniera differente la classificazione precedente formando soltanto 3 fasi:

  • fase A: basso rischio con linfocitosi periferica e midollare con meno di 3 aree linfoidi interessate;
  • fase B: rischio intermedio con linfocitosi periferica e midollare con almeno o più di 3 aree linfoidi interessate;
  • fase C: alto rischio con linfocitosi periferica e midollare con Hb < 10 g/dl e/o piastrinopenia (< 100 000/mm3).

In seguito si è espresso il National Cancer Institute che ha voluto differenziare il concetto di "malattia attiva" da quella "in progressione".

Trattamento

Il trattamento non eradica la patologia, ma la contiene, e cambia a seconda del rischio che corre la persona:

  • Fludarabina, 25–30 mg /m2 per 5 giorni, nei casi di basso rischio, dosi più alte negli altri casi.[4]
  • Rituximab, utilizzato spesso in combinazione con la fludarabina.
  • Alemtuzumab, utilizzato principalmente nel caso di ricadute della malattia[5]

Si sono provate diverse combinazioni durante gli studi clinici, ma come nel caso della ciclofosfamide e dei corticosteroidi non si sono mostrati segni di remissione stabile.

Terapia della leucemia linfatica cronica a cellule B (B-CLL)

Nel paziente giovane (< 65 anni) l'opzione comune è che il miglior trattamento sia una immunochemioterapia che sfrutti l'associazione di rituximab e chemioterapia. La chemioterapia prevalentemente utilizzata in Italia è lo schema R-FC (rituximab, fludarabina e ciclofosfamide)[6]. Nel paziente anziano (> 65 anni), prima di procedere con la terapia di combinazione, va attentamente valutato lo stato delle eventuali altre problematiche di salute presenti. Molte terapie per la B-CLL, infatti, possono aggravare le problematiche di salute presenti, portando ad un peggioramento delle condizioni anziché migliorarle[7].

Nel paziente anziano, il regime R-FC può essere eccessivamente intenso e portare ad effetti collaterali seri[8][9], benché sembri un regime ben tollerato quando il paziente, seppur anziano, non presenti altre problematiche di salute[6]. Possibile alternativa è sfruttare il regime R-FC ma con dosaggi ridotti di fludarabina e ciclofosfamide e dosaggi aumentati di rituximab ("R-FC-lite")[10].

Nel paziente anziano, l'associazione di rituximab e bendamustina[11] presenta un profilo di tossicità migliore, rispetto a R-FC, tuttavia al momento in Italia tale trattamento è riservato a pazienti già precedentemente trattati o con chiare controindicazioni all'uso di fludarabina. La terapia con clorambucile (uno dei primi farmaci disponibili per la B-CLL) e rituximab pare mostrare risultati molto interessanti[12], così come l'associazione rituximab e cladribina[13].

Nel paziente anziano con problematiche di salute associate, si può considerare anche un trattamento con farmaci in monoterapia (clorambucile, ciclofosfamide, bendamustina, fludarabina, pentosatina o cladribina). Diversi studi sono stati condotti per confrontare clorambucile con questi altri singoli farmaci, tuttavia, sebbene si ottengano migliori tassi di risposta con gli altri farmaci, nessuno ha ancora mostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza complessiva rispetto a clorambucile[7]. Il clorambucile è stato anche confrontato con l'anticorpo anti-CD52 (alemtuzumab), senza peraltro dimostrare nel paziente anziano un vantaggio nel tasso di risposta o nella sopravvivenza libera da progressione di malattia. L'unico contesto dove alemtuzumab è vantaggioso è nel paziente con delezione del braccio corto (p) del cromosoma 17 o del braccio lungo (q) del cromosoma 11[14]. L'ofatumumab è un nuovo anticorpo anti-CD20 attivo nella B-CLL e indicato nei pazienti ricaduti dopo terapia con fludarabina e dopo terapia con alemtuzumab[15].

Prognosi

La prognosi è estremamente variabile, la leucemia può essere stabile per molti anni come all'improvviso peggiorare fino alla morte del soggetto.[16]

A differenza della leucemia mieloide cronica, quella linfatica cronica non termina in una fase blastica (leucemica acuta). Tutt'al più si può assistere ad una trasformazione in una leucemia a prolinfociti o prolinfocitoide e in un linfoma a grandi cellule e ad alto grado di aggressività (sindrome di Richter) che si ritrova in circa il 5% delle persone, che presentano un quadro clinico contrassegnato da febbre elevata, perdita di peso e presenza di voluminose masse linfoghiandolari.

Altre complicanze sono:

Correlano con una cattiva prognosi:

  • esordio di malattia in stadio avanzato
  • doubling time della conta dei linfociti < 12 mesi
  • presenza di sintomi sistemici e infiltrazione di tipo diffuso
  • assenza di mutazioni a carico del gene IgVH
  • espressione di superficie del marcatore CD38
  • espressione della tirosin-chinasi ZAP-70
  • presenza di delezioni 11q e 17p.

Una trisomia 12q possiede invece una prognosi intermedia. Un cariotipo normale o la delezione 13q invece hanno una buona prognosi.

Note

  1. ^ (EN) Aki Z, Aksoy O, Sucak G, Kuruoglu R, Yagci M., Miller-Fisher syndrome associated with chronic lymphocytic leukemia, in Neurology India, vol. 56, aprile 2008, PMID 18688150.
  2. ^ (EN) Craig Sauter, Nicole Lamanna e Mark A. Weiss, Pentostatin in chronic lymphocytic leukemia, in Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, vol. 4, n. 9, 2008, pp. 1217-1222, DOI:10.1517/17425255.4.9.1217, PMID 18721115.
  3. ^ (EN) Cristina Florean, Michael Schnekenburger e Cindy Grandjenette, Epigenomics of leukemia: from mechanisms to therapeutic applications, in Epigenomics, vol. 3, n. 5, 1º ottobre 2011, pp. 581–609, DOI:10.2217/epi.11.73, PMID 22126248. URL consultato il 30 ottobre 2016.
  4. ^ (ZH) Gu WJ , Xu W , Qian SX , Wu YJ , Hong M , Chen LJ , Wu HX , Lu H , Qiu HX , Li JY, [Treatment of chronic lymphocytic leukemia with regimen of fludarabine, cyclophosphamide and rituximab] [collegamento interrotto] (abstract), in Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi, agosto 2008, PMID 18718095.
  5. ^ (EN) Thomas Elter, Janne J. Vehreschild, John Gribben, Oliver A. Cornely, Andreas Engert, Michael Hallek, Management of infections in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with alemtuzumab, in Annals of Hematology, vol. 88, n. 2, febbraio 2009, DOI:10.1007/s00277-008-0566-9, PMID 18682948.
  6. ^ a b (EN) M. Hallek, K. Fischer e G. Fingerle-Rowson, Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial (abstract), in The Lancet, vol. 376, n. 9747, 2 ottobre 2010, pp. 1164–1174, DOI:10.1016/S0140-6736(10)61381-5, PMID 20888994. URL consultato il 30 ottobre 2016.
  7. ^ a b (EN) M. Ghielmini, U. Vitolo e E. Kimby, ESMO Guidelines consensus conference on malignant lymphoma 2011 part 1: diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma (FL) and chronic lymphocytic leukemia (CLL) (abstract), in Annals of Oncology, vol. 24, n. 3, 1º marzo 2013, pp. 561–576, DOI:10.1093/annonc/mds517, PMID 20888994. URL consultato il 30 ottobre 2016.
  8. ^ (EN) M. J. Keating et al., Early Results of a Chemoimmunotherapy Regimen of Fludarabine, Cyclophosphamide, and Rituximab As Initial Therapy for Chronic Lymphocytic Leukemia, in Journal of Clinical Oncology, vol. 23, n. 18, 20 giugno 2005, pp. 4079–4088, DOI:10.1200/JCO.2005.12.051.
  9. ^ (EN) Constantine S. Tam, Susan O'Brien e William Wierda, Long-term results of the fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia, in Blood, vol. 112, n. 4, 15 agosto 2008, pp. 975–980, DOI:10.1182/blood-2008-02-140582. URL consultato il 30 ottobre 2016.
  10. ^ (EN) Kenneth A. Foon, Michael Boyiadzis e Stephanie R. Land, Chemoimmunotherapy With Low-Dose Fludarabine and Cyclophosphamide and High Dose Rituximab in Previously Untreated Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia, in Journal of Clinical Oncology, vol. 27, n. 4, 1º febbraio 2009, pp. 498–503, DOI:10.1200/JCO.2008.17.2619.
  11. ^ (EN) Kirsten Fischer, Paula Cramer e Raymonde Busch, Bendamustine in Combination With Rituximab for Previously Untreated Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia: A Multicenter Phase II Trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group, in Journal of Clinical Oncology, vol. 30, n. 26, 10 settembre 2012, pp. 3209–3216, DOI:10.1200/JCO.2011.39.2688.
  12. ^ (EN) Luca Laurenti, Barbara Vannata e Idanna Innocenti, Chlorambucil plus Rituximab as Front-Line Therapy in Elderly/Unfit Patients Affected by B-Cell Chronic Lymphocytic Leukemia: Results of a Single-Centre Experience, in Mediterranean Journal of Hematology and Infectious Diseases, vol. 5, n. 1, 1º gennaio 2013, pp. e2013031, DOI:10.4084/MJHID.2013.031. URL consultato il 30 ottobre 2016.
  13. ^ (EN) Paola Bertazzoni, Cristina Rabascio e Federica Gigli, Rituximab and subcutaneous cladribine in chronic lymphocytic leukemia for newly diagnosed and relapsed patients (abstract), in Leukemia & Lymphoma, vol. 51, n. 8, 1º agosto 2010, pp. 1485–1493, DOI:10.3109/10428194.2010.495799. URL consultato il 30 ottobre 2016.
  14. ^ (EN) Peter Hillmen, Aleksander B. Skotnicki e Tadeusz Robak, Alemtuzumab compared with chlorambucil as first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia, in Journal of Clinical Oncology, vol. 25, n. 35, 10 dicembre 2007, pp. 5616–5623, DOI:10.1200/JCO.2007.12.9098.
  15. ^ (EN) William G. Wierda, Swaminathan Padmanabhan e Geoffrey W. Chan, Ofatumumab is active in patients with fludarabine-refractory CLL irrespective of prior rituximab: results from the phase 2 international study, in Blood, vol. 118, n. 19, 10 novembre 2011, pp. 5126–5129, DOI:10.1182/blood-2011-04-348656.
  16. ^ (FR) Véronèse L, Tchirkov A, Gouas L, Périssel B, Goumy C, Vago P., [Prognosis of chronic lymphocytic leukemia: focus on recent biomarkers] (abstract), in Annales de Biologie Clinique, vol. 66, luglio 2008, pp. 371-377., PMID 18725337.

Bibliografia

Voci correlate

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Collegamenti esterni

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