Recettori per l'adenosina

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I recettori per l'adenosina (o recettori P1[1]) sono una classe di recettori purinergici, recettori accoppiati a proteine G che hanno nell'adenosina il ligando endogeno .[2]

Farmacologia[modifica | modifica wikitesto]

Nell'uomo, ci sono quattro recettori per l'adenosina. ognuno di essi è codificato da un gene ed ha diverse funzioni, malgrado ve ne siano alcune in comune.[3] Per esempio, sia il recettore A1 che il recettore A2A esercitano un ruolo importante nella fisiologia cardiaca, regolando il consumo di ossigeno del miocardio ed il flusso nelle arterie coronarie, mentre il recettore A2A media anche risposte anti-infiammatorie nell'organismo.[4] Questi due recettori rivestono ruoli importanti anche nella fisiologia dell'encefalo,[5] regolando il rilascio di altri neurotransmettitori, come la dopamina ed il glutammato,[6][7][8] mentre i recettori A2B e A3 sono distribuiti prevalentemente in periferia e sono coinvolti in processi come l'infiammazione e la risposta immunitaria.

La gran parte delle vecchie molecole che agisce sui recettori per l'adenosina è non selettiva, come ad esempio l'adenosina stessa, usata tuttora per il trattamento delle tachicardie (ritmo rapido del cuore),[9] e che interagisce con tutti i quattro recettori nel cuore,[10] e che produce un effetto sedativo attraverso i recettori A1 e A2A distribuiti nell'encefalo. I derivati della Xantina, come la caffeina e la teofillina agiscono come antagonista non selettivo sui recettori A1 e A2A sia nel cuore che nell'encefalo, determinando un effetto stimolante e tachicardia.[11] Queste molecole agiscono anche come inibitori delle fosfodiesterasi e producono anche effetti antinfiammatori, rendendosi utili nel trattamento farmacologico dell'asma, ma meno adatti a scopi di ricerca.[12]

I nuovi agonisti ed antagonisti del recettore per l'adenosina sono molto più potenti e selettivi, ed hanno permesso di approfondire l'effetto del blocco o della stimolazione dei singoli sottotipi di recettori, dando luogo poi ad una nuova generazione di molecole utili in campo medico. Alcune di queste molecole sono ancora derivati dell'adenosina o della xantina, ma i ricercatori hanno scoperto altre molecole con struttura completamente diversa.[13][14]

Sistema cardiovascolare[modifica | modifica wikitesto]

Generalmente l'adenosina esercita, tramite recettori di tipo A1, effetti cardiodepressivi quali un effetto dromotropo e cronotropo negativo, un'azione antiaritmica e una inibizione della risposta inotropa agli agonisti beta-adrenergici, diminuendo così il consumo di ossigeno.[15]

Confronto dei sottotipi recettoriali[modifica | modifica wikitesto]

Recettori per l'Adenosina
Recettore Gene Meccanismo[16] Effetti Agonisti Antagonisti
A1 ADORA1 Gi/o → cAMP↑/↓
A2A ADORA2A Gs → cAMP↑
A2B ADORA2B Gs → cAMP↑
  • broncospasmo
A3 ADORA3 Gi/o →
  • 2-(1-exinil)-N-metiladenosina
  • CF-101 (IB-MECA)
  • 2-Cl-IB-MECA
  • CP-532,903
  • MRS-3558
  • teofillina
  • MRS-1191
  • MRS-1220
  • MRS-1334
  • MRS-1523
  • MRS-3777
  • MRE3008F20
  • PSB-10
  • PSB-11
  • VUF-5574

Recettore per l'adenosina A1[modifica | modifica wikitesto]

Lo stesso argomento in dettaglio: Recettore A1 per l'adenosina.

il recettore A1 è distribuito in tutto l'organismo.

Meccanismo d'azione[modifica | modifica wikitesto]

Questo recettore ha una funzione inibitoria su gran parte dei tessuti nei quali si trova. Nell'encefalo esso diminuisce l'attività metabolica: in sede presinaptica esso riduce il rilascio di vescicole sinaptiche mentre in sede post-sinaptica stabilizza il magnesio sul recettore per NMDA.

Antagonisti ed agonisti[modifica | modifica wikitesto]

Specifici antagonisti recettoriali sono 8-Ciclopentil-1,3-dipropilxantina (DPCPX), e Ciclopentiltheophillina (CPT) o 8-ciclopentil-1,3-dipropilxantina (CPX), mentre agonista specifico è 2-cloro-N(6)-ciclopentiladenosina (CCPA).

Nel cuore[modifica | modifica wikitesto]

I recettori A1 e A2A regolano il consumo di ossigeno del miocardio ed il flusso sanguigno coronarico. La stimolazione del recettore A1 deprime la velocità di depolarizzazione delle cellule del nodo seno-atriale, risultando in un calo della velocità di contrazione cardiaca (effetto dromotropo negativo) e rallenta la conduzione atrio-ventricolare, come dimostrato dall'allungamento dell'intervallo PR all'ECG. Allo studio elettrofisiologico endocavitario si osserva un allungamento dell'intervallo AH, e del periodo refrattario del nodo atrioventricolare; viceversa, si osserva un accorciamento del periodo refrattario atriale. Queste proprietà farmacologiche rendono l'adenosina utile nel trattamento e la diagnosi delle tachiaritmie (ritmo del cuore rapido). Questi effetti sul recettore A1 spiegano anche il blocco atrioventricolare, che si verifica a seguito di una rapida infusione di adenosina. La stimolazione del sottotipo recettoriale A2A determina vasodilatazione delle arterie coronarie di calibro più piccolo. L'adenosina viene utilizzata per valutare la riserva del flusso coronarico con l'ecodoppler delle singole arterie coronarie oppure con l'ecostress.

In medicina neonatale[modifica | modifica wikitesto]

Gli antagonisti dell'adenosina sono ampiamente utilizzati in medicina neonatale;

Poiché una riduzione dell'espressione del recettore A1 sembrano prevenire la ventricolomegalia indotta dall'ipossia e la perdita di sostanza bianca, il blocco farmacologico di tale recettore potrebbe avere utilità clinica.

Teofillina e caffeina sono antagonisti non selettivi utilizzati per stimolare la respirazione in neonati prematuri.

Recettore A2A per l'adenosina[modifica | modifica wikitesto]

Lo stesso argomento in dettaglio: Recettore A2A per l'adenosina.

Come il recettore A1, il recettore A2A regola il consumo di ossigeno del miocardio ed il flusso di sangue nelle arterie coronarie.

Meccanismo d'azione[modifica | modifica wikitesto]

L'attività del recettore A2A, appartenente alla famiglia dei recettori accoppiati alle proteine G, è mediata da una proteina G che attiva l'adenilato ciclasi. Il recettore è abbondante nei gangli della base, nei vasi sanguigni e nelle piastrine ed è lo stesso per il quale la caffeina ha maggiore affinità.[17]

Funzione[modifica | modifica wikitesto]

Il recettore A2A è responsabile della regolazione del flusso di sangue nelle arterie coronarie, mediante la vasodilatazione delle arterie coronarie di calibro più piccolo.

Agonisti ed Antagonisti[modifica | modifica wikitesto]

Antagonisti selettivi sono istradefillina (KW-6002) e SCH-58261, mentre agonisti selettivi sono CGS-21680 e ATL-146e.[18]

Recettore A2B per l'adenosina[modifica | modifica wikitesto]

Lo stesso argomento in dettaglio: Recettore A2B per l'adenosina.

Anch'esso è una proteina di membrana accoppiata ad una proteina Gs, che attiva l'adenilato ciclasi aumentando il livello di cAMP intracellulare. Espressa a livello bronchiale media il broncospasmo grazie alla sua capacità di modulare l'attività della PLC tramite proteine G0/Gq (proprietà condivisa con i recettori A1 e A3) aumentando i livelli di Ca2+ intracellulare. Antagonizzando questo effetto, sfruttando la teofillina, per esempio, si mantiene la pervietà delle vie aeree negli attacchi asmatici (non è il solo meccanismo sfruttato dal farmaco: antagonizza anche i recettori A1 che diminuivano la concentrazione di cAMP intracellulare e inibisce le fosfodiesterasi; l'effetto finale è l'aumento di cAMP che attiva PKA che va a fosforilare MLCK inattivandola).

Interagisce anche con la netrina-1, che è coinvolta nella crescita degli assoni.

Recettore A3 per l'adenosina[modifica | modifica wikitesto]

Lo stesso argomento in dettaglio: Recettore A3 per l'adenosina.

La sua attivazione inibisce ad esempio la crescita delle cellule di melanoma umano. Antagonisti selettivi sono MRS1191, MRS1523 e MRE3008F20, mentre agonisti selettivi includono Cl-IB-MECA e MRS3558.[18]

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Fredholm BB, Abbracchio MP, Burnstock G, Dubyak GR, Harden TK, Jacobson KA, Schwabe U, Williams M, Towards a revised nomenclature for P1 and P2 receptors, in Trends Pharmacol. Sci., vol. 18, n. 3, 1997, pp. 79–82, DOI:10.1016/S0165-6147(96)01038-3, PMID 9133776.
  2. ^ Fredholm BB, IJzerman AP, Jacobson KA, Klotz KN, Linden J, International Union of Pharmacology. XXV. Nomenclature and classification of adenosine receptors, in Pharmacol. Rev., vol. 53, n. 4, 2001, pp. 527–52, PMID 11734617.
  3. ^ Gao ZG, Jacobson KA, Emerging adenosine receptor agonists, in Expert Opinion on Emerging Drugs, vol. 12, n. 3, settembre 2007, pp. 479–92, DOI:10.1517/14728214.12.3.479, PMID 17874974.
  4. ^ Haskó G, Pacher P, A2A receptors in inflammation and injury: lessons learned from transgenic animals, in Journal of Leukocyte Biology, vol. 83, n. 3, marzo 2008, pp. 447–55, DOI:10.1189/jlb.0607359, PMC 2268631, PMID 18160539.
  5. ^ Kalda A, Yu L, Oztas E, Chen JF, Novel neuroprotection by caffeine and adenosine A(2A) receptor antagonists in animal models of Parkinson's disease, in Journal of the Neurological Sciences, vol. 248, n. 1-2, ottobre 2006, pp. 9–15, DOI:10.1016/j.jns.2006.05.003, PMID 16806272.
  6. ^ Fuxe K, Ferré S, Genedani S, Franco R, Agnati LF, Adenosine receptor-dopamine receptor interactions in the basal ganglia and their relevance for brain function, in Physiology & Behavior, vol. 92, n. 1-2, settembre 2007, pp. 210–7, DOI:10.1016/j.physbeh.2007.05.034, PMID 17572452.
  7. ^ Schiffmann SN, Fisone G, Moresco R, Cunha RA, Ferré S, Adenosine A2A receptors and basal ganglia physiology, in Progress in Neurobiology, vol. 83, n. 5, dicembre 2007, pp. 277–92, DOI:10.1016/j.pneurobio.2007.05.001, PMC 2148496, PMID 17646043.
  8. ^ Cunha RA, Ferré S, Vaugeois JM, Chen JF, Potential therapeutic interest of adenosine A2A receptors in psychiatric disorders, in Current Pharmaceutical Design, vol. 14, n. 15, 2008, pp. 1512–24, DOI:10.2174/138161208784480090, PMC 2423946, PMID 18537674.
  9. ^ Peart JN, Headrick JP, Adenosinergic cardioprotection: multiple receptors, multiple pathways, in Pharmacology & Therapeutics, vol. 114, n. 2, maggio 2007, pp. 208–21, DOI:10.1016/j.pharmthera.2007.02.004, PMID 17408751.
  10. ^ Cohen MV, Downey JM, Adenosine: trigger and mediator of cardioprotection, in Basic Research in Cardiology, vol. 103, n. 3, maggio 2008, pp. 203–15, DOI:10.1007/s00395-007-0687-7, PMID 17999026.
  11. ^ Ferré S, An update on the mechanisms of the psychostimulant effects of caffeine, in Journal of Neurochemistry, vol. 105, n. 4, maggio 2008, pp. 1067–79, DOI:10.1111/j.1471-4159.2007.05196.x, PMID 18088379.
  12. ^ Osadchii OE, Myocardial phosphodiesterases and regulation of cardiac contractility in health and cardiac disease, in Cardiovascular Drugs and Therapy / Sponsored by the International Society of Cardiovascular Pharmacotherapy, vol. 21, n. 3, giugno 2007, pp. 171–94, DOI:10.1007/s10557-007-6014-6, PMID 17373584.
  13. ^ Baraldi PG, Tabrizi MA, Gessi S, Borea PA, Adenosine receptor antagonists: translating medicinal chemistry and pharmacology into clinical utility, in Chemical Reviews, vol. 108, n. 1, gennaio 2008, pp. 238–63, DOI:10.1021/cr0682195, PMID 18181659.
  14. ^ Cristalli G, Lambertucci C, Marucci G, Volpini R, Dal Ben D, A2A adenosine receptor and its modulators: overview on a druggable GPCR and on structure-activity relationship analysis and binding requirements of agonists and antagonists, in Current Pharmaceutical Design, vol. 14, n. 15, 2008, pp. 1525–52, DOI:10.2174/138161208784480081, PMID 18537675.
  15. ^ Tratto dal libro I recettori purinergici di Baraldi e Cristalli.
  16. ^ Unless else specified in boxes, then ref is:senselab Archiviato il 28 febbraio 2009 in Internet Archive.
  17. ^ Entrez Gene: ADORA2A adenosine A2A receptor, su ncbi.nlm.nih.gov.
  18. ^ a b Jacobson KA, Gao ZG, Adenosine receptors as therapeutic targets, in Nature reviews. Drug discovery, vol. 5, n. 3, 2006, pp. 247–64, DOI:10.1038/nrd1983, PMID 16518376.

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