Fomivirsen: differenze tra le versioni

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'''Fomivirsen''' (in fase sperimentale noto con la sigla '''ISIS 29229''') è un [[oligonucleotide]] fosforotioato (cioè contenente un legame fosforo-zolfo al posto del legame fosforo-ossigeno), una molecola dotata di attività antivirale sviluppata dalla società Isis Pharmaceuticals Inc. e commercializzato da [[Novartis]] CIBA Vision.<ref name="pmid11497353">{{Cita pubblicazione | cognome = Orr | nome = RM. | coautori = | titolo = Technology evaluation: fomivirsen, Isis Pharmaceuticals Inc/CIBA vision. | rivista = Curr Opin Mol Ther | volume = 3 | numero = 3 | pagine = 288-94 | mese = Giu | anno = 2001 | doi = | id = PMID 11497353 }}</ref> Il farmaco viene utilizzato nel trattamento della retinopatia da [[citomegalovirus]] nei soggetti immunocompromessi come, ad esempio, nei soggetti affetti da [[sindrome da immunodeficienza acquisita]]. Viene utilizzato per via intravitreale (iniezione diretta nel globo oculare).<ref name="pmid11365261">{{Cita pubblicazione | cognome = Highleyman | nome = L. | coautori = | titolo = Fomivirsen. | rivista = BETA | volume = | numero = | pagine = 29, 31 | mese = Apr | anno = 1998 | doi = | id = PMID 11365261 }}</ref>
'''Fomivirsen''' (in fase sperimentale noto con la sigla '''ISIS 29229''') è un [[oligonucleotide]] fosforotioato (cioè contenente un legame fosforo-zolfo al posto del legame fosforo-ossigeno), una molecola dotata di attività antivirale sviluppata dalla società Isis Pharmaceuticals Inc. e commercializzato da [[Novartis]] CIBA Vision.<ref name="pmid11497353">{{Cita pubblicazione | cognome = Orr | nome = RM. | titolo = Technology evaluation: fomivirsen, Isis Pharmaceuticals Inc/CIBA vision. | rivista = Curr Opin Mol Ther | volume = 3 | numero = 3 | pagine = 288-94 | mese = Giu | anno = 2001 | pmid = 11497353 }}</ref> Il farmaco viene utilizzato nel trattamento della retinopatia da [[citomegalovirus]] nei soggetti immunocompromessi come, ad esempio, nei soggetti affetti da [[sindrome da immunodeficienza acquisita]]. Viene utilizzato per via intravitreale (iniezione diretta nel globo oculare).<ref name="pmid11365261">{{Cita pubblicazione | cognome = Highleyman | nome = L. | titolo = Fomivirsen. | rivista = BETA | pagine = 29, 31 | mese=aprile| anno = 1998 | pmid = 11365261 }}</ref>
In quanto oligonucleotide fosforotioato il composto si presenta resistente alla degradazione operata dalle nucleasi. La sequenza del nucleotide è la seguente:
In quanto oligonucleotide fosforotioato il composto si presenta resistente alla degradazione operata dalle nucleasi. La sequenza del nucleotide è la seguente:
* 5'-GCG TTT GCT CTT CTT CTT GCG-3'
* 5'-GCG TTT GCT CTT CTT CTT GCG-3'


== Farmacodinamica ==
== Farmacodinamica ==
Fomivirsen è un oligonucleotide fosforotioato antisenso a 21 nucleotidi.<ref name="pmid10611727">{{Cita pubblicazione | cognome = de Smet | nome = MD. | coautori = CJ. Meenken; GJ. van den Horn | titolo = Fomivirsen - a phosphorothioate oligonucleotide for the treatment of CMV retinitis. | rivista = Ocul Immunol Inflamm | volume = 7 | numero = 3-4 | pagine = 189-98 | mese = Dic | anno = 1999 | doi = | id = PMID 10611727 }}</ref> La sua introduzione nella cellula consente il blocco della traduzione di uno specifico mRNA virale. Gli oligonucleotidi antisenso sono infatti disegnati per avere come proprio obiettivo una specifica sequenza di un mRNA e legarsi ad essa. Questo mRNA obiettivo è trascritto dal segmento codificante di un gene chiave, e l'oligonucleotide ne impedisce l'espressione inibendone la sintesi della specifica proteina.<ref name="pmid8622343">{{Cita pubblicazione | cognome = Bonn | nome = D. | coautori = | titolo = Prospects for antisense therapy are looking brighter. | rivista = Lancet | volume = 347 | numero = 9004 | pagine = 820 | mese = Mar | anno = 1996 | doi = | id = PMID 8622343 }}</ref><ref name="pmid9357101">{{Cita pubblicazione | cognome = Temsamani | nome = J. | coauthors = P. Guinot | titolo = Antisense oligonucleotides: a new therapeutic approach. | rivista = Biotechnol Appl Biochem | volume = 26 ( Pt 2) | numero = | pagine = 65-71 | mese = Ott | anno = 1997 | doi = | id = PMID 9357101 }}</ref> Fomivirsen determina un'inibizione specifica e potente della replicazione di CMV(in particolare grazie alla inibizione della espressione delle proteine della regione IE2, IE86 e IE55)<ref name="pmid8878571">{{Cita pubblicazione | cognome = Anderson | nome = KP. | coautori = MC. Fox; V. Brown-Driver; MJ. Martin; RF. Azad | titolo = Inhibition of human cytomegalovirus immediate-early gene expression by an antisense oligonucleotide complementary to immediate-early RNA. | rivista = Antimicrob Agents Chemother | volume = 40 | numero = 9 | pagine = 2004-11 | mese = Set | anno = 1996 | doi = | id = PMID 8878571 }}</ref> senza interferire con la funzione e la sintesi proteica dei geni umani.<ref name="pmid8585764">{{Cita pubblicazione | cognome = Azad | nome = RF. | coautori = V. Brown-Driver; RW. Buckheit; KP. Anderson | titolo = Antiviral activity of a phosphorothioate oligonucleotide complementary to human cytomegalovirus RNA when used in combination with antiviral nucleoside analogs. | rivista = Antiviral Res | volume = 28 | numero = 2 | pagine = 101-11 | mese = Ott | anno = 1995 | doi = | id = PMID 8585764 }}</ref>
Fomivirsen è un oligonucleotide fosforotioato antisenso a 21 nucleotidi.<ref name="pmid10611727">{{Cita pubblicazione | cognome = de Smet | nome = MD. | coautori = CJ. Meenken; GJ. van den Horn | titolo = Fomivirsen - a phosphorothioate oligonucleotide for the treatment of CMV retinitis. | rivista = Ocul Immunol Inflamm | volume = 7 | numero = 3-4 | pagine = 189-98 | mese = Dic | anno = 1999 | pmid = 10611727 }}</ref> La sua introduzione nella cellula consente il blocco della traduzione di uno specifico mRNA virale. Gli oligonucleotidi antisenso sono infatti disegnati per avere come proprio obiettivo una specifica sequenza di un mRNA e legarsi ad essa. Questo mRNA obiettivo è trascritto dal segmento codificante di un gene chiave, e l'oligonucleotide ne impedisce l'espressione inibendone la sintesi della specifica proteina.<ref name="pmid8622343">{{Cita pubblicazione | cognome = Bonn | nome = D. | titolo = Prospects for antisense therapy are looking brighter. | rivista = Lancet | volume = 347 | numero = 9004 | pagine = 820 | mese=marzo| anno = 1996 | pmid = 8622343 }}</ref><ref name="pmid9357101">{{Cita pubblicazione | cognome = Temsamani | nome = J. |coautori= P. Guinot | titolo = Antisense oligonucleotides: a new therapeutic approach. | rivista = Biotechnol Appl Biochem | volume = 26 ( Pt 2) | pagine = 65-71 | mese = Ott | anno = 1997 | pmid = 9357101 }}</ref> Fomivirsen determina un'inibizione specifica e potente della replicazione di CMV(in particolare grazie alla inibizione della espressione delle proteine della regione IE2, IE86 e IE55)<ref name="pmid8878571">{{Cita pubblicazione | cognome = Anderson | nome = KP. | coautori = MC. Fox; V. Brown-Driver; MJ. Martin; RF. Azad | titolo = Inhibition of human cytomegalovirus immediate-early gene expression by an antisense oligonucleotide complementary to immediate-early RNA. | rivista = Antimicrob Agents Chemother | volume = 40 | numero = 9 | pagine = 2004-11 | mese = Set | anno = 1996 | pmid = 8878571 }}</ref> senza interferire con la funzione e la sintesi proteica dei geni umani.<ref name="pmid8585764">{{Cita pubblicazione | cognome = Azad | nome = RF. | coautori = V. Brown-Driver; RW. Buckheit; KP. Anderson | titolo = Antiviral activity of a phosphorothioate oligonucleotide complementary to human cytomegalovirus RNA when used in combination with antiviral nucleoside analogs. | rivista = Antiviral Res | volume = 28 | numero = 2 | pagine = 101-11 | mese = Ott | anno = 1995 | pmid = 8585764 }}</ref>
La molecola è stata il primo farmaco antisenso a ricevere l'approvazione da parte della [[Food and Drug Administration]], l'agenzia del farmaco statunitense.<ref name="pmid11365907">{{Cita pubblicazione | cognome = | nome = | coautori = | titolo = New CMV retinitis drug approved. | rivista = Body Posit | volume = 11 | numero = 10 | pagine = 10 | mese = Ott | anno = 1998 | doi = | id = PMID 11365907 }}</ref><ref name="pmid11365764">{{Cita pubblicazione | cognome = | nome = | coautori = | titolo = Fomivirsen approved for CMV retinitis: first antisense drug. | rivista = AIDS Treat News | volume = | numero = 302 | pagine = 7 | mese = Set | anno = 1998 | doi = | id = PMID 11365764 }}</ref><ref name="pmid11365956">{{Cita pubblicazione | cognome = Roehr | nome = B. | coautori = | titolo = Fomivirsen approved for CMV retinitis. | rivista = J Int Assoc Physicians AIDS Care | volume = 4 | numero = 10 | pagine = 14-6 | mese = Ott | anno = 1998 | doi = | id = PMID 11365956 }}</ref><ref name="pmid11365993">{{Cita pubblicazione | cognome = Highleyman | nome = L. | coautori = | titolo = FDA approves fomivirsen, famciclovir, and Thalidomide. Food and Drug Administration. | rivista = BETA | volume = | numero = | pagine = 5 | mese = Ott | anno = 1998 | doi = | id = PMID 11365993 }}</ref><ref name="pmid11366499">{{Cita pubblicazione | cognome = | nome = | coautori = | titolo = Advances in CMV management: fomivirsen (Vitravene) approved. | rivista = Proj Inf Perspect | volume = | numero = 26 | pagine = 7 | mese = Dic | anno = 1998 | doi = | id = PMID 11366499 }}</ref>
La molecola è stata il primo farmaco antisenso a ricevere l'approvazione da parte della [[Food and Drug Administration]], l'agenzia del farmaco statunitense.<ref name="pmid11365907">{{Cita pubblicazione | cognome = | nome = | titolo = New CMV retinitis drug approved. | rivista = Body Posit | volume = 11 | numero = 10 | pagine = 10 | mese = Ott | anno = 1998 | pmid = 11365907 }}</ref><ref name="pmid11365764">{{Cita pubblicazione | cognome = | nome = | titolo = Fomivirsen approved for CMV retinitis: first antisense drug. | rivista = AIDS Treat News | numero = 302 | pagine = 7 | mese = Set | anno = 1998 | pmid = 11365764 }}</ref><ref name="pmid11365956">{{Cita pubblicazione | cognome = Roehr | nome = B. | titolo = Fomivirsen approved for CMV retinitis. | rivista = J Int Assoc Physicians AIDS Care | volume = 4 | numero = 10 | pagine = 14-6 | mese = Ott | anno = 1998 | pmid = 11365956 }}</ref><ref name="pmid11365993">{{Cita pubblicazione | cognome = Highleyman | nome = L. | titolo = FDA approves fomivirsen, famciclovir, and Thalidomide. Food and Drug Administration. | rivista = BETA | pagine = 5 | mese = Ott | anno = 1998 | pmid = 11365993 }}</ref><ref name="pmid11366499">{{Cita pubblicazione | cognome = | nome = | titolo = Advances in CMV management: fomivirsen (Vitravene) approved. | rivista = Proj Inf Perspect | numero = 26 | pagine = 7 | mese = Dic | anno = 1998 | pmid = 11366499 }}</ref>


== Farmacocinetica ==
== Farmacocinetica ==
Dopo somministrazione per via intravitreale, fomivirsen raggiunge il picco di concentrazione a distanza di circa 48 ore dall'inoculazione. Il composto viene lentamente eliminato dal vitreo con una emivita che nell'essere umano si aggira intorno alle 55 ore.
Dopo somministrazione per via intravitreale, fomivirsen raggiunge il picco di concentrazione a distanza di circa 48 ore dall'inoculazione. Il composto viene lentamente eliminato dal vitreo con una emivita che nell'essere umano si aggira intorno alle 55 ore.
Studi preclinici indicavano che fomivirsen si distribuisce alla retina e viene lentamente metabolizzato attraverso l'azione di alcuni enzimi idrolitici chiamati [[esonucleasi]].<ref name="pmid9280399">{{Cita pubblicazione | cognome = Leeds | nome = JM. | coautori = SP. Henry; L. Truong; A. Zutshi; AA. Levin; D. Kornbrust | titolo = Pharmacokinetics of a potential human cytomegalovirus therapeutic, a phosphorothioate oligonucleotide, after intravitreal injection in the rabbit. | rivista = Drug Metab Dispos | volume = 25 | numero = 8 | pagine = 921-6 | mese = Ago | anno = 1997 | doi = | id = PMID 9280399 }}</ref>
Studi preclinici indicavano che fomivirsen si distribuisce alla retina e viene lentamente metabolizzato attraverso l'azione di alcuni enzimi idrolitici chiamati [[esonucleasi]].<ref name="pmid9280399">{{Cita pubblicazione | cognome = Leeds | nome = JM. | coautori = SP. Henry; L. Truong; A. Zutshi; AA. Levin; D. Kornbrust | titolo = Pharmacokinetics of a potential human cytomegalovirus therapeutic, a phosphorothioate oligonucleotide, after intravitreal injection in the rabbit. | rivista = Drug Metab Dispos | volume = 25 | numero = 8 | pagine = 921-6 | mese = Ago | anno = 1997 | pmid = 9280399 }}</ref>
Anche la clearance dalla retina risulta piuttosto lenta: studi eseguiti sulle scimmie hanno stimato una clearance di fomivirsen dalla retina nell'ordine di 78 ore dopo una dose di 115 microgrammi.
Anche la clearance dalla retina risulta piuttosto lenta: studi eseguiti sulle scimmie hanno stimato una clearance di fomivirsen dalla retina nell'ordine di 78 ore dopo una dose di 115 microgrammi.
Considerando i bassi dosaggi utilizzati ed il lento rilascio dalla retina, non sorprende che dopo somministrazione intravitreale non vengono rilevate nella circolazione sistemica concentrazioni plasmatiche misurabili di farmaco.<ref name="pmid11978144">{{Cita pubblicazione | cognome = Geary | nome = RS. | coautori = SP. Henry; LR. Grillone | titolo = Fomivirsen: clinical pharmacology and potential drug interactions. | rivista = Clin Pharmacokinet | volume = 41 | numero = 4 | pagine = 255-60 | mese = | anno = 2002 | doi = 10.2165/00003088-200241040-00002 | id = PMID 11978144 }}</ref><ref name="pmid12768225">{{Cita pubblicazione | cognome = Grillone | nome = LR. | coautori = R. Lanz | titolo = Fomivirsen. | rivista = Drugs Today (Barc) | volume = 37 | numero = 4 | pagine = 245-255 | mese = Apr | anno = 2001 | doi = | id = PMID 12768225 }}</ref>
Considerando i bassi dosaggi utilizzati ed il lento rilascio dalla retina, non sorprende che dopo somministrazione intravitreale non vengono rilevate nella circolazione sistemica concentrazioni plasmatiche misurabili di farmaco.<ref name="pmid11978144">{{Cita pubblicazione | cognome = Geary | nome = RS. | coautori = SP. Henry; LR. Grillone | titolo = Fomivirsen: clinical pharmacology and potential drug interactions. | rivista = Clin Pharmacokinet | volume = 41 | numero = 4 | pagine = 255-60 | anno = 2002 | doi = 10.2165/00003088-200241040-00002 | pmid = 11978144 }}</ref><ref name="pmid12768225">{{Cita pubblicazione | cognome = Grillone | nome = LR. | coautori = R. Lanz | titolo = Fomivirsen. | rivista = Drugs Today (Barc) | volume = 37 | numero = 4 | pagine = 245-255 | mese=aprile| anno = 2001 | pmid = 12768225 }}</ref>


== Usi clinici ==
== Usi clinici ==
Fomivirsen trova indicazione nel trattamento della [[retinite]] causata da citomegolovirus in pazienti affetti da sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) e non tolleranti o non responsivi ad altri tipi di trattamento.<ref name="pmid11931780">{{Cita pubblicazione | cognome = | nome = | coautori = | titolo = A randomized controlled clinical trial of intravitreous fomivirsen for treatment of newly diagnosed peripheral cytomegalovirus retinitis in patients with AIDS. | rivista = Am J Ophthalmol | volume = 133 | numero = 4 | pagine = 467-74 | mese = Apr | anno = 2002 | doi = | id = PMID 11931780 }}</ref><ref name="pmid11931781">{{Cita pubblicazione | cognome = | nome = | coautori = | titolo = Randomized dose-comparison studies of intravitreous fomivirsen for treatment of cytomegalovirus retinitis that has reactivated or is persistently active despite other therapies in patients with AIDS. | rivista = Am J Ophthalmol | volume = 133 | numero = 4 | pagine = 475-83 | mese = Apr | anno = 2002 | doi = | id = PMID 11931781 }}</ref>
Fomivirsen trova indicazione nel trattamento della [[retinite]] causata da citomegolovirus in pazienti affetti da sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) e non tolleranti o non responsivi ad altri tipi di trattamento.<ref name="pmid11931780">{{Cita pubblicazione | cognome = | nome = | titolo = A randomized controlled clinical trial of intravitreous fomivirsen for treatment of newly diagnosed peripheral cytomegalovirus retinitis in patients with AIDS. | rivista = Am J Ophthalmol | volume = 133 | numero = 4 | pagine = 467-74 | mese=aprile| anno = 2002 | pmid = 11931780 }}</ref><ref name="pmid11931781">{{Cita pubblicazione | cognome = | nome = | titolo = Randomized dose-comparison studies of intravitreous fomivirsen for treatment of cytomegalovirus retinitis that has reactivated or is persistently active despite other therapies in patients with AIDS. | rivista = Am J Ophthalmol | volume = 133 | numero = 4 | pagine = 475-83 | mese=aprile| anno = 2002 | pmid = 11931781 }}</ref>
Il farmaco si è dimostrato efficace nel ritardare significativamente la progressione della retinite da citomegalovirus nei pazienti con AIDS
Il farmaco si è dimostrato efficace nel ritardare significativamente la progressione della retinite da citomegalovirus nei pazienti con AIDS
e nel ridurre la durata e la gravità della sintomatologia clinica.<ref name="pmid10193689">{{Cita pubblicazione | cognome = Perry | nome = CM. | coautori = JA. Balfour | titolo = Fomivirsen. | rivista = Drugs | volume = 57 | numero = 3 | pagine = 375-80; discussion 381 | mese = Mar | anno = 1999 | doi = | id = PMID 10193689 }}</ref>
e nel ridurre la durata e la gravità della sintomatologia clinica.<ref name="pmid10193689">{{Cita pubblicazione | cognome = Perry | nome = CM. | coautori = JA. Balfour | titolo = Fomivirsen. | rivista = Drugs | volume = 57 | numero = 3 | pagine = 375-80; discussion 381 | mese=marzo| anno = 1999 | pmid = 10193689 }}</ref>


== Effetti collaterali ed indesiderati ==
== Effetti collaterali ed indesiderati ==
In corso di trattamento si possono verificare alterazioni a carico della visione ed in particolare offuscamento del visus, alterata percezione dei colori, diminuzione della vista, dolore oculare, iperemia oculare, [[Scotoma|scotomi]], [[miodesopsia]] e lampi di luce nel visus, eccessiva sensibilità alla luce, presenza di "ragnatele" e "tendine" nel campo visivo, [[retinopatia pigmentata]].<ref name="pmid11931782">{{Cita pubblicazione | cognome = | nome = | coautori = | titolo = Safety of intravitreous fomivirsen for treatment of cytomegalovirus retinitis in patients with AIDS. | rivista = Am J Ophthalmol | volume = 133 | numero = 4 | pagine = 484-98 | mese = Apr | anno = 2002 | doi = | id = PMID 11931782 }}</ref><ref name="pmid12049600">{{Cita pubblicazione | cognome = Uwaydat | nome = SH. | coautori = HK. Li | titolo = Pigmentary retinopathy associated with intravitreal fomivirsen. | rivista = Arch Ophthalmol | volume = 120 | numero = 6 | pagine = 854-7 | mese = Giu | anno = 2002 | doi = | id = PMID 12049600 }}</ref><ref name="pmid11004306">{{Cita pubblicazione | cognome = Stone | nome = TW. | coautori = GJ. Jaffe | titolo = Reversible bull's-eye maculopathy associated with intravitreal fomivirsen therapy for cytomegalovirus retinitis. | rivista = Am J Ophthalmol | volume = 130 | numero = 2 | pagine = 242-3 | mese = Ago | anno = 2000 | doi = | id = PMID 11004306 }}</ref>
In corso di trattamento si possono verificare alterazioni a carico della visione ed in particolare offuscamento del visus, alterata percezione dei colori, diminuzione della vista, dolore oculare, iperemia oculare, [[Scotoma|scotomi]], [[miodesopsia]] e lampi di luce nel visus, eccessiva sensibilità alla luce, presenza di "ragnatele" e "tendine" nel campo visivo, [[retinopatia pigmentata]].<ref name="pmid11931782">{{Cita pubblicazione | cognome = | nome = | titolo = Safety of intravitreous fomivirsen for treatment of cytomegalovirus retinitis in patients with AIDS. | rivista = Am J Ophthalmol | volume = 133 | numero = 4 | pagine = 484-98 | mese=aprile| anno = 2002 | pmid = 11931782 }}</ref><ref name="pmid12049600">{{Cita pubblicazione | cognome = Uwaydat | nome = SH. | coautori = HK. Li | titolo = Pigmentary retinopathy associated with intravitreal fomivirsen. | rivista = Arch Ophthalmol | volume = 120 | numero = 6 | pagine = 854-7 | mese = Giu | anno = 2002 | pmid = 12049600 }}</ref><ref name="pmid11004306">{{Cita pubblicazione | cognome = Stone | nome = TW. | coautori = GJ. Jaffe | titolo = Reversible bull's-eye maculopathy associated with intravitreal fomivirsen therapy for cytomegalovirus retinitis. | rivista = Am J Ophthalmol | volume = 130 | numero = 2 | pagine = 242-3 | mese = Ago | anno = 2000 | pmid = 11004306 }}</ref>
Tra gli altri effetti indesiderati segnalati abbiamo [[nausea]] e [[vomito]], [[astenia]], perdita di appetito, [[Vertigine (medicina)|vertigine]], [[cefalea]], [[dolore addominale]], [[diarrea]]. Con una frequenza minore si possono verificare [[rash cutaneo]], dolore dorsale, [[sudorazione]], senso di oppressione al petto e perdita di peso. In letteratura medica esistono anche segnalazioni di effetti tossici renali.<ref name="pmid11231792">{{Cita pubblicazione | cognome = Freeman | nome = WR. | coautori = WR. Freedman | titolo = Retinal toxic effects associated with intravitreal fomivirsen. | rivista = Arch Ophthalmol | volume = 119 | numero = 3 | pagine = 458 | mese = Mar | anno = 2001 | doi = | id = PMID 11231792 }}</ref><ref name="pmid10721973">{{Cita pubblicazione | cognome = Amin | nome = HI. | coautori = E. Ai; HR. McDonald; RN. Johnson | titolo = Retinal toxic effects associated with intravitreal fomivirsen. | rivista = Arch Ophthalmol | volume = 118 | numero = 3 | pagine = 426-7 | mese = Mar | anno = 2000 | doi = | id = PMID 10721973 }}</ref>
Tra gli altri effetti indesiderati segnalati abbiamo [[nausea]] e [[vomito]], [[astenia]], perdita di appetito, [[Vertigine (medicina)|vertigine]], [[cefalea]], [[dolore addominale]], [[diarrea]]. Con una frequenza minore si possono verificare [[rash cutaneo]], dolore dorsale, [[sudorazione]], senso di oppressione al petto e perdita di peso. In letteratura medica esistono anche segnalazioni di effetti tossici renali.<ref name="pmid11231792">{{Cita pubblicazione | cognome = Freeman | nome = WR. | coautori = WR. Freedman | titolo = Retinal toxic effects associated with intravitreal fomivirsen. | rivista = Arch Ophthalmol | volume = 119 | numero = 3 | pagine = 458 | mese=marzo| anno = 2001 | pmid = 11231792 }}</ref><ref name="pmid10721973">{{Cita pubblicazione | cognome = Amin | nome = HI. | coautori = E. Ai; HR. McDonald; RN. Johnson | titolo = Retinal toxic effects associated with intravitreal fomivirsen. | rivista = Arch Ophthalmol | volume = 118 | numero = 3 | pagine = 426-7 | mese=marzo| anno = 2000 | pmid = 10721973 }}</ref>


== Controindicazioni ==
== Controindicazioni ==
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== Gravidanza e allattamento ==
== Gravidanza e allattamento ==
La [[Food and Drug Administration]] ha inserito fomivirsen in classe C per l’impiego in gravidanza. In questa classe sono inseriti farmaci i cui studi sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto, effetto teratogenico, letale o altro, e per i quali non sono disponibili studi controllati in donne oppure farmaci per i quali non sono disponibili studi né sull'uomo né sull'animale.<ref>{{Cita web | autore= Onyeka Otugo |coautori= Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin | titolo = Consistency of Pregnancy Labeling Across Different Therapeutic Classes | url = http://www.fda.gov/downloads/ScienceResearch/SpecialTopics/WomensHealthResearch/UCM308982.pdf | editore= Food and Drug Administration - Office of Women’s Health | data= 1979 | accesso = 30 ottobre 2013 }}</ref><ref name="pmid8852521">{{Cita pubblicazione | cognome = Sannerstedt | nome = R. | coautori = P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley | titolo = Drugs during pregnancy: an issue of risk classification and information to prescribers. | rivista = Drug Saf | volume = 14 | numero = 2 | pagine = 69-77 | mese=febbraio| anno = 1996 | doi = | id = PMID 8852521 }}</ref>
La [[Food and Drug Administration]] ha inserito fomivirsen in classe C per l’impiego in gravidanza. In questa classe sono inseriti farmaci i cui studi sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto, effetto teratogenico, letale o altro, e per i quali non sono disponibili studi controllati in donne oppure farmaci per i quali non sono disponibili studi né sull'uomo né sull'animale.<ref>{{Cita web | autore= Onyeka Otugo |coautori= Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin | titolo = Consistency of Pregnancy Labeling Across Different Therapeutic Classes | url = http://www.fda.gov/downloads/ScienceResearch/SpecialTopics/WomensHealthResearch/UCM308982.pdf | editore= Food and Drug Administration - Office of Women’s Health | data= 1979 | accesso = 30 ottobre 2013 }}</ref><ref name="pmid8852521">{{Cita pubblicazione | cognome = Sannerstedt | nome = R. | coautori = P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley | titolo = Drugs during pregnancy: an issue of risk classification and information to prescribers. | rivista = Drug Saf | volume = 14 | numero = 2 | pagine = 69-77 | mese=febbraio| anno = 1996 | pmid = 8852521 }}</ref>


== Interazioni ==
== Interazioni ==

Versione delle 01:09, 24 mar 2014

Le informazioni riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. I contenuti hanno solo fine illustrativo e non sostituiscono il parere medico: leggi le avvertenze.
Fomivirsen
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC204H263N63O114P20S20
Massa molecolare (u)6682.4 g/mol
Numero CAS160369-77-7
Codice ATCS01AD08
PubChem71587550
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		Intravitreale
Dati farmacocinetici
Metabolismoesonucleasi
Indicazioni di sicurezza
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Fomivirsen (in fase sperimentale noto con la sigla ISIS 29229) è un oligonucleotide fosforotioato (cioè contenente un legame fosforo-zolfo al posto del legame fosforo-ossigeno), una molecola dotata di attività antivirale sviluppata dalla società Isis Pharmaceuticals Inc. e commercializzato da Novartis CIBA Vision.[1] Il farmaco viene utilizzato nel trattamento della retinopatia da citomegalovirus nei soggetti immunocompromessi come, ad esempio, nei soggetti affetti da sindrome da immunodeficienza acquisita. Viene utilizzato per via intravitreale (iniezione diretta nel globo oculare).[2] In quanto oligonucleotide fosforotioato il composto si presenta resistente alla degradazione operata dalle nucleasi. La sequenza del nucleotide è la seguente:

  • 5'-GCG TTT GCT CTT CTT CTT GCG-3'

Farmacodinamica

Fomivirsen è un oligonucleotide fosforotioato antisenso a 21 nucleotidi.[3] La sua introduzione nella cellula consente il blocco della traduzione di uno specifico mRNA virale. Gli oligonucleotidi antisenso sono infatti disegnati per avere come proprio obiettivo una specifica sequenza di un mRNA e legarsi ad essa. Questo mRNA obiettivo è trascritto dal segmento codificante di un gene chiave, e l'oligonucleotide ne impedisce l'espressione inibendone la sintesi della specifica proteina.[4][5] Fomivirsen determina un'inibizione specifica e potente della replicazione di CMV(in particolare grazie alla inibizione della espressione delle proteine della regione IE2, IE86 e IE55)[6] senza interferire con la funzione e la sintesi proteica dei geni umani.[7] La molecola è stata il primo farmaco antisenso a ricevere l'approvazione da parte della Food and Drug Administration, l'agenzia del farmaco statunitense.[8][9][10][11][12]

Farmacocinetica

Dopo somministrazione per via intravitreale, fomivirsen raggiunge il picco di concentrazione a distanza di circa 48 ore dall'inoculazione. Il composto viene lentamente eliminato dal vitreo con una emivita che nell'essere umano si aggira intorno alle 55 ore. Studi preclinici indicavano che fomivirsen si distribuisce alla retina e viene lentamente metabolizzato attraverso l'azione di alcuni enzimi idrolitici chiamati esonucleasi.[13] Anche la clearance dalla retina risulta piuttosto lenta: studi eseguiti sulle scimmie hanno stimato una clearance di fomivirsen dalla retina nell'ordine di 78 ore dopo una dose di 115 microgrammi. Considerando i bassi dosaggi utilizzati ed il lento rilascio dalla retina, non sorprende che dopo somministrazione intravitreale non vengono rilevate nella circolazione sistemica concentrazioni plasmatiche misurabili di farmaco.[14][15]

Usi clinici

Fomivirsen trova indicazione nel trattamento della retinite causata da citomegolovirus in pazienti affetti da sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) e non tolleranti o non responsivi ad altri tipi di trattamento.[16][17] Il farmaco si è dimostrato efficace nel ritardare significativamente la progressione della retinite da citomegalovirus nei pazienti con AIDS e nel ridurre la durata e la gravità della sintomatologia clinica.[18]

Effetti collaterali ed indesiderati

In corso di trattamento si possono verificare alterazioni a carico della visione ed in particolare offuscamento del visus, alterata percezione dei colori, diminuzione della vista, dolore oculare, iperemia oculare, scotomi, miodesopsia e lampi di luce nel visus, eccessiva sensibilità alla luce, presenza di "ragnatele" e "tendine" nel campo visivo, retinopatia pigmentata.[19][20][21] Tra gli altri effetti indesiderati segnalati abbiamo nausea e vomito, astenia, perdita di appetito, vertigine, cefalea, dolore addominale, diarrea. Con una frequenza minore si possono verificare rash cutaneo, dolore dorsale, sudorazione, senso di oppressione al petto e perdita di peso. In letteratura medica esistono anche segnalazioni di effetti tossici renali.[22][23]

Controindicazioni

Fomivirsen è controindicato nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti utilizzati nelle diverse forme farmaceutiche.

Dosi terapeutiche

Il dosaggio di utilizzo di fomivirsen è variabile da paziente a paziente. Negli adulti il dosaggio abituale è di 330 microgrammi, direttamente iniettati nell'occhio (via intravitreale), 1 volta ogni due settimane, per due dosi complessive. La medesima dose viene poi utilizzata una volta ogni quattro settimane per un periodo di trattamento indefinito, fino al controllo dell'infezione.

Gravidanza e allattamento

La Food and Drug Administration ha inserito fomivirsen in classe C per l’impiego in gravidanza. In questa classe sono inseriti farmaci i cui studi sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto, effetto teratogenico, letale o altro, e per i quali non sono disponibili studi controllati in donne oppure farmaci per i quali non sono disponibili studi né sull'uomo né sull'animale.[24][25]

Interazioni

In considerazione dell'esposizione sistemica estremamente bassa a questo oligodeossinucleotide dopo somministrazione intravitreale, risulta estremamente improbabile una sua potenziale interazione con altri farmaci somministrati per via sistemica e veicolati dalle proteine plasmatiche, in particolare dall'albumina nei siti di legame I e II. Studi in vitro non hanno evidenziato interazioni significative tra fomivirsen ed azidotimidina o zalcitabina.

Avvertenze

Fomivirsen non deve essere utilizzato in soggetti che sono stati sottoposti nelle 2-4 settimane precedenti ad un trattamento endovenoso o intravitreale con cidofovir per l'aumentato rischio di sviluppare una grave infiammazione oculare.[14]

Note

  1. ^ RM. Orr, Technology evaluation: fomivirsen, Isis Pharmaceuticals Inc/CIBA vision., in Curr Opin Mol Ther, vol. 3, n. 3, Giu 2001, pp. 288-94, PMID 11497353.
  2. ^ L. Highleyman, Fomivirsen., in BETA, aprile 1998, pp. 29, 31, PMID 11365261.
  3. ^ MD. de Smet, CJ. Meenken; GJ. van den Horn, Fomivirsen - a phosphorothioate oligonucleotide for the treatment of CMV retinitis., in Ocul Immunol Inflamm, vol. 7, n. 3-4, Dic 1999, pp. 189-98, PMID 10611727.
  4. ^ D. Bonn, Prospects for antisense therapy are looking brighter., in Lancet, vol. 347, n. 9004, marzo 1996, p. 820, PMID 8622343.
  5. ^ J. Temsamani, P. Guinot, Antisense oligonucleotides: a new therapeutic approach., in Biotechnol Appl Biochem, 26 ( Pt 2), Ott 1997, pp. 65-71, PMID 9357101.
  6. ^ KP. Anderson, MC. Fox; V. Brown-Driver; MJ. Martin; RF. Azad, Inhibition of human cytomegalovirus immediate-early gene expression by an antisense oligonucleotide complementary to immediate-early RNA., in Antimicrob Agents Chemother, vol. 40, n. 9, Set 1996, pp. 2004-11, PMID 8878571.
  7. ^ RF. Azad, V. Brown-Driver; RW. Buckheit; KP. Anderson, Antiviral activity of a phosphorothioate oligonucleotide complementary to human cytomegalovirus RNA when used in combination with antiviral nucleoside analogs., in Antiviral Res, vol. 28, n. 2, Ott 1995, pp. 101-11, PMID 8585764.
  8. ^ New CMV retinitis drug approved., in Body Posit, vol. 11, n. 10, Ott 1998, p. 10, PMID 11365907.
  9. ^ Fomivirsen approved for CMV retinitis: first antisense drug., in AIDS Treat News, n. 302, Set 1998, p. 7, PMID 11365764.
  10. ^ B. Roehr, Fomivirsen approved for CMV retinitis., in J Int Assoc Physicians AIDS Care, vol. 4, n. 10, Ott 1998, pp. 14-6, PMID 11365956.
  11. ^ L. Highleyman, FDA approves fomivirsen, famciclovir, and Thalidomide. Food and Drug Administration., in BETA, Ott 1998, p. 5, PMID 11365993.
  12. ^ Advances in CMV management: fomivirsen (Vitravene) approved., in Proj Inf Perspect, n. 26, Dic 1998, p. 7, PMID 11366499.
  13. ^ JM. Leeds, SP. Henry; L. Truong; A. Zutshi; AA. Levin; D. Kornbrust, Pharmacokinetics of a potential human cytomegalovirus therapeutic, a phosphorothioate oligonucleotide, after intravitreal injection in the rabbit., in Drug Metab Dispos, vol. 25, n. 8, Ago 1997, pp. 921-6, PMID 9280399.
  14. ^ a b RS. Geary, SP. Henry; LR. Grillone, Fomivirsen: clinical pharmacology and potential drug interactions., in Clin Pharmacokinet, vol. 41, n. 4, 2002, pp. 255-60, DOI:10.2165/00003088-200241040-00002, PMID 11978144.
  15. ^ LR. Grillone, R. Lanz, Fomivirsen., in Drugs Today (Barc), vol. 37, n. 4, aprile 2001, pp. 245-255, PMID 12768225.
  16. ^ A randomized controlled clinical trial of intravitreous fomivirsen for treatment of newly diagnosed peripheral cytomegalovirus retinitis in patients with AIDS., in Am J Ophthalmol, vol. 133, n. 4, aprile 2002, pp. 467-74, PMID 11931780.
  17. ^ Randomized dose-comparison studies of intravitreous fomivirsen for treatment of cytomegalovirus retinitis that has reactivated or is persistently active despite other therapies in patients with AIDS., in Am J Ophthalmol, vol. 133, n. 4, aprile 2002, pp. 475-83, PMID 11931781.
  18. ^ CM. Perry, JA. Balfour, Fomivirsen., in Drugs, vol. 57, n. 3, marzo 1999, pp. 375-80; discussion 381, PMID 10193689.
  19. ^ Safety of intravitreous fomivirsen for treatment of cytomegalovirus retinitis in patients with AIDS., in Am J Ophthalmol, vol. 133, n. 4, aprile 2002, pp. 484-98, PMID 11931782.
  20. ^ SH. Uwaydat, HK. Li, Pigmentary retinopathy associated with intravitreal fomivirsen., in Arch Ophthalmol, vol. 120, n. 6, Giu 2002, pp. 854-7, PMID 12049600.
  21. ^ TW. Stone, GJ. Jaffe, Reversible bull's-eye maculopathy associated with intravitreal fomivirsen therapy for cytomegalovirus retinitis., in Am J Ophthalmol, vol. 130, n. 2, Ago 2000, pp. 242-3, PMID 11004306.
  22. ^ WR. Freeman, WR. Freedman, Retinal toxic effects associated with intravitreal fomivirsen., in Arch Ophthalmol, vol. 119, n. 3, marzo 2001, p. 458, PMID 11231792.
  23. ^ HI. Amin, E. Ai; HR. McDonald; RN. Johnson, Retinal toxic effects associated with intravitreal fomivirsen., in Arch Ophthalmol, vol. 118, n. 3, marzo 2000, pp. 426-7, PMID 10721973.
  24. ^ Onyeka Otugo, Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin, Consistency of Pregnancy Labeling Across Different Therapeutic Classes (PDF), su fda.gov, Food and Drug Administration - Office of Women’s Health, 1979. URL consultato il 30 ottobre 2013.
  25. ^ R. Sannerstedt, P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley, Drugs during pregnancy: an issue of risk classification and information to prescribers., in Drug Saf, vol. 14, n. 2, febbraio 1996, pp. 69-77, PMID 8852521.
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