Screening neonatale: differenze tra le versioni

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[[File:Phenylketonuria testing.jpg|thumb|Raccolta di sangue dal tallone di un neonato su [[Guthrie card]]]]
[[File:Phenylketonuria testing.jpg|thumb|Raccolta di sangue dal tallone di un neonato su [[Guthrie card]]]]
Per '''screening neonatale''' si intende un insieme di [[Chimica clinica|esami]] volti a identificare [[patologia genetica|patologie genetiche]], [[endocrinologia|endocrinologiche]], [[malattia metabolica|metaboliche]] ed [[ematologia|ematologiche]] per le quali esiste una [[terapia]], durante i primi giorni di vita.
Per '''screening neonatale''' si intende un insieme di [[Chimica clinica|esami]] volti a identificare [[patologia genetica|patologie genetiche]], [[endocrinologia|endocrinologiche]], [[malattia metabolica|metaboliche]] ed [[ematologia|ematologiche]] per le quali esiste una [[terapia]], durante i primi giorni di vita.

Lo screening neonatale (NBS) è un programma di screening della salute pubblica nei neonati poco dopo la nascita per patologie curabili, ma non clinicamente evidenti nel periodo neonatale. L'obiettivo è identificare i neonati a rischio per queste condizioni abbastanza presto per confermare la diagnosi e fornire interventi che altereranno il decorso clinico della malattia e prevengano o migliorino le manifestazioni cliniche. La NBS iniziò con la scoperta che la [[fenilchetonuria]] (PKU) del disturbo da aminoacidi poteva essere trattata mediante aggiustamento dietetico e che era necessario un intervento precoce per il miglior risultato. I bambini con PKU appaiono normali alla nascita, ma non sono in grado di metabolizzare l'amminoacido essenziale [[fenilalanina]] , con conseguente disabilità intellettiva irreversibile. Negli anni '60, [[Robert Guthrie]] sviluppò un metodo semplice usando un test di inibizione batterica in grado di rilevare alti livelli di fenilalanina nel sangue poco dopo la nascita di un bambino. Guthrie ha anche aperto la strada alla raccolta di sangue su carta da filtro che potrebbe essere facilmente trasportata, riconoscendo la necessità di un sistema semplice se lo screening fosse stato fatto su larga scala. <ref name=":0">{{Cita pubblicazione|nome=Alan|cognome=Clague|data=2002-01-01|titolo=Neonatal biochemical screening for disease|rivista=Clinica Chimica Acta|volume=315|numero=1|pp=99–110|lingua=en|accesso=2020-05-12|doi=10.1016/S0009-8981(01)00716-1|url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0009898101007161|nome2=Andrew|cognome2=Thomas}}</ref>

I programmi di screening sono spesso gestiti da enti governativi statali o nazionali con l'obiettivo di selezionare tutti i neonati nati nella giurisdizione per un gruppo definito di disturbi curabili. Il numero di malattie selezionate è stabilito da ciascuna giurisdizione e può variare notevolmente. La maggior parte dei test viene eseguita misurando i metaboliti o l'attività degli enzimi in campioni di sangue intero raccolti su carta da filtro. In alcuni programmi di screening sono inclusi test al letto per la perdita dell'udito mediante risposta uditiva cerebrale automatizzata e difetti cardiaci congeniti mediante [[pulsossimetria]]. I bambini con screening positivo vengono sottoposti a ulteriori test per determinare se sono realmente affetti da una malattia o se il risultato del test è stato un falso positivo. I test di follow-up sono in genere coordinati tra genetisti e pediatra o medico di base.


==Cenni storici==
==Cenni storici==
È a [[Robert Guthrie]] che si deve il merito di aver effettuato il primo screening per il riconoscimento di [[iperfenilalaninemia]] e [[fenilchetonuria]], alla fine degli [[Anni 1960|anni sessanta]], mediante la raccolta di poche gocce di [[sangue]] prelevate dal [[tallone]] del [[neonato]] tra la seconda e la terza giornata di vita su una speciale carta assorbente, che prese il nome di [[Guthrie Card]].
È a [[Robert Guthrie]] che si deve il merito di aver effettuato il primo screening per il riconoscimento di [[iperfenilalaninemia]] e [[fenilchetonuria]], alla fine degli [[Anni 1960|anni sessanta]], mediante la raccolta di poche gocce di [[sangue]] prelevate dal [[tallone]] del [[neonato]] tra la seconda e la terza giornata di vita su una speciale carta assorbente, che prese il nome di [[Guthrie Card]].<ref name=":0" />

L'[[ipotiroidismo]] congenito fu solo la seconda malattia, che venne indagata su larga scala, alla fine degli anni '70; <ref>{{Cita pubblicazione|nome=AlanH|cognome=Klein|data=1974-07-13|titolo=SUCCESSFUL LABORATORY SCREENING FOR CONGENITAL HYPOTHYROIDISM|rivista=The Lancet|volume=304|numero=7872|pp=77–79|lingua=English|accesso=2020-05-12|doi=10.1016/S0140-6736(74)91637-7|url=https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(74)91637-7/abstract|nome2=AmeliaV|cognome2=Agustin|nome3=ThomasP|cognome3=Foley}}</ref>seguita poi da [[fibrosi cistica]] e dalla [[sindrome adrenogenitale congenita]] o ''iperplasia congenita del surrene''. Guthrie e colleghi hanno anche sviluppato saggi di inibizione batterica per la rilevazione della [[malattia delle urine a sciroppo d'acero]] e della [[galattosemia]] classica. <ref>{{Cita pubblicazione|autore=|titolo=Koch, Jean (1997). Robert Guthrie: The PKU Story. Hope Publishing House. pp. 47–48.|rivista=|volume=|numero=}}</ref> Lo sviluppo dello screening della [[spettrometria di massa]] in tandem (MS / MS) nei primi anni '90 ha portato a una grande espansione per lo screening delle malattie metaboliche congenite potenzialmente rilevabili che possono essere identificate da caratteristici aminoacidi e acilcarnitine. In molte regioni, il test di inibizione batterica di Guthrie è stato sostituito dai saggi MS / MS, tuttavia la carta da filtro che ha sviluppato è ancora utilizzata in tutto il mondo e ha consentito lo screening di milioni di neonati in tutto il mondo ogni anno.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Donald H.|cognome=Chace|data=2016-03-01|titolo=Filter Paper as a Blood Sample Collection Device for Newborn Screening|rivista=Clinical Chemistry|volume=62|numero=3|pp=423–425|lingua=en|accesso=2020-05-12|doi=10.1373/clinchem.2015.252007|url=https://academic.oup.com/clinchem/article/62/3/423/5611728|nome2=William H.|cognome2=Hannon}}</ref>

== Criteri di inclusione in uno screening ==
I programmi di screening neonatale inizialmente utilizzavano criteri di screening basati in gran parte su criteri stabiliti da JMG Wilson e F. Jungner nel 1968. <ref>{{Cita web|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4234760/|titolo=[Principles and Practice of Mass Screening for Disease]|autore=Wilson Jm, Jungner Yg|sito=Boletin de la Oficina Sanitaria Panamericana. Pan American Sanitary Bureau|data=1968 Oct|lingua=en|accesso=2020-05-12}}</ref> Sebbene non siano specificamente riguardanti i programmi di screening della popolazione neonatale, la loro pubblicazione hanno proposto dieci criteri che i programmi di screening dovrebbero soddisfare prima di essere utilizzati come misura di sanità pubblica. I programmi di screening neonatale sono amministrati in ogni giurisdizione, con aggiunte e rimozioni dal panel generalmente riviste da un panel di esperti. I quattro criteri della pubblicazione su cui si basavano quando si prendevano decisioni per i primi programmi di screening neonatale erano:

* avere un protocollo di trattamento accettabile in atto che cambia l'esito per i pazienti con diagnosi precoce della malattia
* una comprensione della storia naturale della condizione
* una comprensione di chi sarà trattato
* un test di screening affidabile sia per i pazienti affetti che per quelli non affetti ed è accettabile per il pubblico <ref>{{Cita pubblicazione|nome=Lainie Friedman|cognome=Ross|data=2006|titolo=Screening for conditions that do not meet the Wilson and Jungner criteria: The case of Duchenne muscular dystrophy|rivista=American Journal of Medical Genetics Part A|volume=140A|numero=8|pp=914–922|lingua=en|accesso=2020-05-12|doi=10.1002/ajmg.a.31165|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ajmg.a.31165}}</ref>

Con il progredire delle tecniche diagnostiche, sono sorti dibattiti su come i programmi di screening dovrebbero adattarsi. La spettrometria di massa in tandem ha notevolmente ampliato il numero potenziale di malattie che possono essere rilevate, anche senza soddisfare tutti gli altri criteri utilizzati per prendere le decisioni di screening.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=R. J.|cognome=Pollitt|data=2009|titolo=Newborn blood spot screening: New opportunities, old problems|rivista=Journal of Inherited Metabolic Disease|volume=32|numero=3|pp=395–399|lingua=en|accesso=2020-05-12|doi=10.1007/s10545-009-9962-0|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1007/s10545-009-9962-0}}</ref> La [[Distrofia di Duchenne|distrofia muscolare di Duchenne]] è una malattia che è stata aggiunta ai programmi di screening in diverse giurisdizioni in tutto il mondo, nonostante la mancanza di prove che indichino se la diagnosi precoce migliora il risultato clinico per un paziente.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Lainie Friedman|cognome=Ross|data=2006|titolo=Screening for conditions that do not meet the Wilson and Jungner criteria: The case of Duchenne muscular dystrophy|rivista=American Journal of Medical Genetics Part A|volume=140A|numero=8|pp=914–922|lingua=en|accesso=2020-05-12|doi=10.1002/ajmg.a.31165|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ajmg.a.31165}}</ref>

== Tipologie di patologie sottoposte a screening ==
Lo screening neonatale è inteso come un programma di sanità pubblica per identificare i bambini con condizioni curabili prima che si presentino clinicamente o subiscano danni irreversibili. La fenilchetonuria (PKU) è stata la prima patologia mirata allo screening neonatale, essendo stata implementata in un piccolo numero di ospedali e in rapida espansione negli Stati Uniti e nel resto del mondo. <ref name=":1">{{Cita pubblicazione|nome=Jason|cognome=Gonzalez|data=2009-12-01|titolo=Robert Guthrie, MD, PhDClinical Chemistry/Microbiology|rivista=Laboratory Medicine|volume=40|numero=12|pp=748–749|lingua=en|accesso=2020-05-12|doi=10.1309/LMD48N6BNZSXIPVH|url=https://academic.oup.com/labmed/article/40/12/748/2588794|nome2=Monte S.|cognome2=Willis}}</ref>Dopo il successo dello screening neonatale per PKU (39 bambini sono stati identificati e trattati nei primi due anni di screening, senza risultati falsi negativi), Guthrie e altri hanno cercato altri disturbi che potrebbero essere identificati e trattati nei bambini, sviluppando infine l'inibizione batterica test per identificare la galattosemia classica e la malattia delle urine con sciroppo d'acero. <ref name=":1" />

Lo screening neonatale si è ampliato dall'introduzione dei test PKU negli anni '60, ma può variare notevolmente da paese a paese. Nel 2011, gli Stati Uniti hanno selezionato 54 condizioni, la Germania 12, il Regno Unito 2 (PKU e deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena media (MCADD), mentre Francia e Hong Kong hanno selezionato solo una condizione (PKU e ipotiroidismo congenito , rispettivamente). <ref>{{Cita pubblicazione|nome=Martin|cognome=Lindner|data=2011-06-20|titolo=Efficacy and outcome of expanded newborn screening for metabolic diseases - Report of 10 years from South-West Germany *|rivista=Orphanet Journal of Rare Diseases|volume=6|pp=44|accesso=2020-05-12|doi=10.1186/1750-1172-6-44|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3141366/|nome2=Gwendolyn|cognome2=Gramer|nome3=Gisela|cognome3=Haege}}</ref> Le condizioni incluse nei programmi di screening neonatale in tutto il mondo variano notevolmente, in base ai requisiti legali per i programmi di screening, alla prevalenza di determinate malattie all'interno di una popolazione, alla pressione politica e alla disponibilità di risorse sia per i test che per il follow-up dei pazienti identificati.

=== Patologie legate al pathway degli amminoacidi ===
Lo screening neonatale ha avuto origine da un disordine degli aminoacidi, la [[fenilchetonuria]] (PKU), che può essere facilmente trattata con modificazioni dietetiche, ma provoca un grave ritardo mentale se non identificata e trattata in anticipo. Robert Guthrie introdusse il test di screening neonatale per la PKU nei primi anni '60 <ref>{{Cita pubblicazione|nome=John J.|cognome=Mitchell|data=2011-08|titolo=Phenylalanine hydroxylase deficiency|rivista=Genetics in Medicine|volume=13|numero=8|pp=697–707|lingua=ENGLISH|accesso=2020-05-12|doi=10.1097/GIM.0b013e3182141b48|url=http://insights.ovid.com/|nome2=Yannis J.|cognome2=Trakadis|nome3=Charles R.|cognome3=Scriver}}</ref>. Con la consapevolezza che la PKU poteva essere rilevata prima che i sintomi fossero evidenti e che fosse iniziato il trattamento, lo screening fu rapidamente adottato in tutto il mondo. L'Irlanda fu il primo paese al mondo a introdurre un programma di screening nazionale nel febbraio 1966 e l'Inghilterra nel 1968. <ref>{{Cita pubblicazione|nome=G M|cognome=Komrower|data=1979-09-15|titolo=The Manchester regional screening programme: a 10-year exercise in patient and family care.|rivista=British Medical Journal|volume=2|numero=6191|pp=635–638|accesso=2020-05-12|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1596331/|nome2=I B|cognome2=Sardharwalla|nome3=B|cognome3=Fowler}}</ref>

=== Patologie legate al pathway dell'ossidazione degli acidi grassi ===
Con l'avvento della spettrometria di massa in tandem come strumento di screening, diversi disturbi dell'ossidazione degli acidi grassi sono stati inclusi nei programmi di screening neonatale. Il deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena media (MCADD), che era stato implicato in diversi casi di sindrome della morte improvvisa del bambino <ref>{{Cita pubblicazione|nome=Zi|cognome=Yang|data=2007|titolo=Post-mortem analysis for two prevalent β-oxidation mutations in sudden infant death|rivista=Pediatrics International|volume=49|numero=6|pp=883–887|lingua=en|accesso=2020-05-12|doi=10.1111/j.1442-200X.2007.02478.x|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1442-200X.2007.02478.x|nome2=Patrick E.|cognome2=Lantz|nome3=Jamal A.|cognome3=Ibdah}}</ref> <ref>{{Cita pubblicazione|nome=Stanley H|cognome=Korman|data=2004-06-01|titolo=Homozygosity for a severe novel medium-chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD) mutation IVS3-1G>C that leads to introduction of a premature termination codon by complete missplicing of the MCAD mRNA and is associated with phenotypic diversity ranging from sudden neonatal death to asymptomatic status|rivista=Molecular Genetics and Metabolism|volume=82|numero=2|pp=121–129|lingua=en|accesso=2020-05-12|doi=10.1016/j.ymgme.2004.03.002|url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1096719204000927|nome2=Alisa|cognome2=Gutman|nome3=Rivka|cognome3=Brooks}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Niels|cognome=Gregersen|data=1995|titolo=Prenatal diagnosis of medium-chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD) deficiency in a family with a previous fatal case of sudden unexpected death in childhood|rivista=Prenatal Diagnosis|volume=15|numero=1|pp=82–86|lingua=en|accesso=2020-05-12|doi=10.1002/pd.1970150118|url=https://obgyn.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/pd.1970150118|nome2=Vibeke|cognome2=Winter|nome3=Peter K. A.|cognome3=Jensen}}</ref>è stata una delle prime condizioni previste per l'inclusione.Il MCADD è stata la prima condizione aggiunta quando il Regno Unito ha ampliato il proprio programma di screening solo dalla PKU. <ref>{{Cita pubblicazione|nome=Martin|cognome=Lindner|data=2011-06-20|titolo=Efficacy and outcome of expanded newborn screening for metabolic diseases - Report of 10 years from South-West Germany *|rivista=Orphanet Journal of Rare Diseases|volume=6|pp=44|accesso=2020-05-12|doi=10.1186/1750-1172-6-44|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3141366/|nome2=Gwendolyn|cognome2=Gramer|nome3=Gisela|cognome3=Haege}}</ref> Gli studi basati sulla popolazione in Germania, Stati Uniti e Australia hanno una incidenza combinata di disturbi dell'ossidazione degli acidi grassi a 1: 9300 tra i caucasici. Gli Stati Uniti eseguno lo screening su tutti i disturbi dell'ossidazione degli acidi grassi noti, sia come obiettivi primari che secondari, mentre altri paesi selezionano un sottoinsieme di questi. <ref name=":2">{{Cita pubblicazione|nome=Martin|cognome=Lindner|data=2010|titolo=Newborn screening for disorders of fatty-acid oxidation: experience and recommendations from an expert meeting|rivista=Journal of Inherited Metabolic Disease|volume=33|numero=5|pp=521–526|lingua=en|accesso=2020-05-12|doi=10.1007/s10545-010-9076-8|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1007/s10545-010-9076-8|nome2=Georg F.|cognome2=Hoffmann|nome3=Dietrich|cognome3=Matern}}</ref>

L'introduzione dello screening per i disturbi dell'ossidazione degli acidi grassi ha dimostrato di avere una ridotta morbilità e mortalità associate alle condizioni, in particolare MCADD. Uno studio australiano ha riscontrato una riduzione del 74% degli episodi di grave scompenso metabolico o morte tra gli individui identificati dallo screening neonatale come affetti da MCADD rispetto a quelli che si sono presentati clinicamente prima dello screening. Studi nei Paesi Bassi e nel Regno Unito hanno riscontrato miglioramenti nei risultati a un costo ridotto quando i bambini sono risultati positivi allo screening prima di presentare dei segni clinici. <ref name=":2" />

I programmi di screening neonatale hanno inoltre ampliato la base di informazioni disponibili su alcune rare condizioni. Prima della sua inclusione nello screening neonatale, si riteneva che il deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena corta (SCADD) fosse pericoloso per la vita. La maggior parte dei pazienti identificati tramite screening neonatale con questa carenza enzimatica erano asintomatici, per questo motivo il SCADD è stato rimosso dai pannelli di screening in diversi paesi. Senza la coorte di pazienti identificati dallo screening neonatale, questo fenotipo clinico non sarebbe probabilmente stato mai identificato. <ref name=":2" />

=== Endocrinopatie ===
I disturbi più comunemente inclusi del sistema endocrino sono l'ipotiroidismo congenito (CH) e l'iperplasia surrenalica congenita (CAH). <ref name=":3">{{Cita pubblicazione|nome=Kenneth A.|cognome=Pass|data=2009-12-01|titolo=Update: Newborn Screening for Endocrinopathies|rivista=Endocrinology and Metabolism Clinics of North America|volume=38|numero=4|pp=827–837|lingua=en|accesso=2020-05-12|doi=10.1016/j.ecl.2009.08.005|url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0889852909000723|nome2=Eurico Carmago|cognome2=Neto}}</ref> Il test per entrambi i disturbi può essere eseguito utilizzando campioni di sangue raccolti sulla scheda di screening neonatale standard. Lo screening per CH viene eseguito misurando la tiroxina (T4), la tireotropina (TSH) o una combinazione di entrambi gli analiti. Il 17α-idrossiprogesterone elevato (17α-OHP) è il marcatore primario usato durante lo screening per CAH, più comunemente fatto usando saggi di immunosorbenti collegati agli enzimi, con molti programmi che utilizzano un test di spettrometria di massa tandem di secondo livello per ridurre il numero di risultati falsi positivi.<ref name=":3" />Un'attenta analisi dei risultati dello screening per CAH può anche identificare casi di ipoplasia surrenalica congenita, che presenta livelli estremamente bassi di 17α-OHP. <ref name=":3" />

La CH è stata aggiunta a molti programmi di screening neonatale negli anni '70, spesso come seconda condizione inclusa dopo PKU. La causa più comune di CH è la disgenesi della ghiandola tiroidea Dopo molti anni di screening neonatale, l'incidenza della CH in tutto il mondo era stata stimata in 1: 3600 nascite, senza evidenti aumenti in specifici gruppi etnici. I dati recenti di alcune regioni hanno mostrato un aumento, con New York che ha riportato un'incidenza di 1: 1700. Sono stati studiati i motivi dell'apparente aumento dell'incidenza, ma non è stata trovata alcuna spiegazione.<ref name=":3" />


Il CAH classico, il disturbo preso di mira dai programmi di screening neonatale, è causato da una carenza dell'enzima steroide 21-idrossilasi e si presenta in due forme: semplice virilizzazione e una forma di deperimento del sale. L'incidenza di CAH può variare notevolmente tra le popolazioni. I più alti tassi di incidenza riportati sono tra gli eschimesi yupici dell'Alaska (1: 280) e sull'isola francese di [[Riunione (isola)|Riunione]] (1: 2100). <ref name=":3" />
L'[[ipotiroidismo]] congenito fu solo la seconda malattia, che venne indagata su larga scala, alla fine degli anni '70; seguita poi da [[fibrosi cistica]] e dalla [[sindrome adrenogenitale congenita]] o ''iperplasia congenita del surrene''.


==Metodi d'analisi==
==Metodi d'analisi==
I metodi d'analisi per lo screening neonatale classico (ipotiroidismo congenito, fibrosi cistica, iperfenilalaninemia e fenilchetonuria) sono essenzialmente test [[ELISA]] e [[test immunofluorimetrico|test immunofluorimetrici]] e ancor oggi vengono utilizzati da gran parte dei centri regionali italiani.
I metodi d'analisi per lo screening neonatale classico (ipotiroidismo congenito, [[fibrosi cistica]], iperfenilalaninemia e [[fenilchetonuria]]) sono essenzialmente test [[ELISA]] e [[test immunofluorimetrico|test immunofluorimetrici]] e ancor oggi vengono utilizzati da gran parte dei centri regionali italiani.


===Tandem Mass===
===Tandem Mass===

Versione delle 21:56, 12 mag 2020

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Raccolta di sangue dal tallone di un neonato su Guthrie card

Per screening neonatale si intende un insieme di esami volti a identificare patologie genetiche, endocrinologiche, metaboliche ed ematologiche per le quali esiste una terapia, durante i primi giorni di vita.

Lo screening neonatale (NBS) è un programma di screening della salute pubblica nei neonati poco dopo la nascita per patologie curabili, ma non clinicamente evidenti nel periodo neonatale. L'obiettivo è identificare i neonati a rischio per queste condizioni abbastanza presto per confermare la diagnosi e fornire interventi che altereranno il decorso clinico della malattia e prevengano o migliorino le manifestazioni cliniche. La NBS iniziò con la scoperta che la fenilchetonuria (PKU) del disturbo da aminoacidi poteva essere trattata mediante aggiustamento dietetico e che era necessario un intervento precoce per il miglior risultato. I bambini con PKU appaiono normali alla nascita, ma non sono in grado di metabolizzare l'amminoacido essenziale fenilalanina , con conseguente disabilità intellettiva irreversibile. Negli anni '60, Robert Guthrie sviluppò un metodo semplice usando un test di inibizione batterica in grado di rilevare alti livelli di fenilalanina nel sangue poco dopo la nascita di un bambino. Guthrie ha anche aperto la strada alla raccolta di sangue su carta da filtro che potrebbe essere facilmente trasportata, riconoscendo la necessità di un sistema semplice se lo screening fosse stato fatto su larga scala. [1]

I programmi di screening sono spesso gestiti da enti governativi statali o nazionali con l'obiettivo di selezionare tutti i neonati nati nella giurisdizione per un gruppo definito di disturbi curabili. Il numero di malattie selezionate è stabilito da ciascuna giurisdizione e può variare notevolmente. La maggior parte dei test viene eseguita misurando i metaboliti o l'attività degli enzimi in campioni di sangue intero raccolti su carta da filtro. In alcuni programmi di screening sono inclusi test al letto per la perdita dell'udito mediante risposta uditiva cerebrale automatizzata e difetti cardiaci congeniti mediante pulsossimetria. I bambini con screening positivo vengono sottoposti a ulteriori test per determinare se sono realmente affetti da una malattia o se il risultato del test è stato un falso positivo. I test di follow-up sono in genere coordinati tra genetisti e pediatra o medico di base.

Cenni storici

È a Robert Guthrie che si deve il merito di aver effettuato il primo screening per il riconoscimento di iperfenilalaninemia e fenilchetonuria, alla fine degli anni sessanta, mediante la raccolta di poche gocce di sangue prelevate dal tallone del neonato tra la seconda e la terza giornata di vita su una speciale carta assorbente, che prese il nome di Guthrie Card.[1]

L'ipotiroidismo congenito fu solo la seconda malattia, che venne indagata su larga scala, alla fine degli anni '70; [2]seguita poi da fibrosi cistica e dalla sindrome adrenogenitale congenita o iperplasia congenita del surrene. Guthrie e colleghi hanno anche sviluppato saggi di inibizione batterica per la rilevazione della malattia delle urine a sciroppo d'acero e della galattosemia classica. [3] Lo sviluppo dello screening della spettrometria di massa in tandem (MS / MS) nei primi anni '90 ha portato a una grande espansione per lo screening delle malattie metaboliche congenite potenzialmente rilevabili che possono essere identificate da caratteristici aminoacidi e acilcarnitine. In molte regioni, il test di inibizione batterica di Guthrie è stato sostituito dai saggi MS / MS, tuttavia la carta da filtro che ha sviluppato è ancora utilizzata in tutto il mondo e ha consentito lo screening di milioni di neonati in tutto il mondo ogni anno.[4]

Criteri di inclusione in uno screening

I programmi di screening neonatale inizialmente utilizzavano criteri di screening basati in gran parte su criteri stabiliti da JMG Wilson e F. Jungner nel 1968. [5] Sebbene non siano specificamente riguardanti i programmi di screening della popolazione neonatale, la loro pubblicazione hanno proposto dieci criteri che i programmi di screening dovrebbero soddisfare prima di essere utilizzati come misura di sanità pubblica. I programmi di screening neonatale sono amministrati in ogni giurisdizione, con aggiunte e rimozioni dal panel generalmente riviste da un panel di esperti. I quattro criteri della pubblicazione su cui si basavano quando si prendevano decisioni per i primi programmi di screening neonatale erano:

  • avere un protocollo di trattamento accettabile in atto che cambia l'esito per i pazienti con diagnosi precoce della malattia
  • una comprensione della storia naturale della condizione
  • una comprensione di chi sarà trattato
  • un test di screening affidabile sia per i pazienti affetti che per quelli non affetti ed è accettabile per il pubblico [6]

Con il progredire delle tecniche diagnostiche, sono sorti dibattiti su come i programmi di screening dovrebbero adattarsi. La spettrometria di massa in tandem ha notevolmente ampliato il numero potenziale di malattie che possono essere rilevate, anche senza soddisfare tutti gli altri criteri utilizzati per prendere le decisioni di screening.[7] La distrofia muscolare di Duchenne è una malattia che è stata aggiunta ai programmi di screening in diverse giurisdizioni in tutto il mondo, nonostante la mancanza di prove che indichino se la diagnosi precoce migliora il risultato clinico per un paziente.[8]

Tipologie di patologie sottoposte a screening

Lo screening neonatale è inteso come un programma di sanità pubblica per identificare i bambini con condizioni curabili prima che si presentino clinicamente o subiscano danni irreversibili. La fenilchetonuria (PKU) è stata la prima patologia mirata allo screening neonatale, essendo stata implementata in un piccolo numero di ospedali e in rapida espansione negli Stati Uniti e nel resto del mondo. [9]Dopo il successo dello screening neonatale per PKU (39 bambini sono stati identificati e trattati nei primi due anni di screening, senza risultati falsi negativi), Guthrie e altri hanno cercato altri disturbi che potrebbero essere identificati e trattati nei bambini, sviluppando infine l'inibizione batterica test per identificare la galattosemia classica e la malattia delle urine con sciroppo d'acero. [9]

Lo screening neonatale si è ampliato dall'introduzione dei test PKU negli anni '60, ma può variare notevolmente da paese a paese. Nel 2011, gli Stati Uniti hanno selezionato 54 condizioni, la Germania 12, il Regno Unito 2 (PKU e deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena media (MCADD), mentre Francia e Hong Kong hanno selezionato solo una condizione (PKU e ipotiroidismo congenito , rispettivamente). [10] Le condizioni incluse nei programmi di screening neonatale in tutto il mondo variano notevolmente, in base ai requisiti legali per i programmi di screening, alla prevalenza di determinate malattie all'interno di una popolazione, alla pressione politica e alla disponibilità di risorse sia per i test che per il follow-up dei pazienti identificati.

Patologie legate al pathway degli amminoacidi

Lo screening neonatale ha avuto origine da un disordine degli aminoacidi, la fenilchetonuria (PKU), che può essere facilmente trattata con modificazioni dietetiche, ma provoca un grave ritardo mentale se non identificata e trattata in anticipo. Robert Guthrie introdusse il test di screening neonatale per la PKU nei primi anni '60 [11]. Con la consapevolezza che la PKU poteva essere rilevata prima che i sintomi fossero evidenti e che fosse iniziato il trattamento, lo screening fu rapidamente adottato in tutto il mondo. L'Irlanda fu il primo paese al mondo a introdurre un programma di screening nazionale nel febbraio 1966 e l'Inghilterra nel 1968. [12]

Patologie legate al pathway dell'ossidazione degli acidi grassi

Con l'avvento della spettrometria di massa in tandem come strumento di screening, diversi disturbi dell'ossidazione degli acidi grassi sono stati inclusi nei programmi di screening neonatale. Il deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena media (MCADD), che era stato implicato in diversi casi di sindrome della morte improvvisa del bambino [13] [14][15]è stata una delle prime condizioni previste per l'inclusione.Il MCADD è stata la prima condizione aggiunta quando il Regno Unito ha ampliato il proprio programma di screening solo dalla PKU. [16] Gli studi basati sulla popolazione in Germania, Stati Uniti e Australia hanno una incidenza combinata di disturbi dell'ossidazione degli acidi grassi a 1: 9300 tra i caucasici. Gli Stati Uniti eseguno lo screening su tutti i disturbi dell'ossidazione degli acidi grassi noti, sia come obiettivi primari che secondari, mentre altri paesi selezionano un sottoinsieme di questi. [17]

L'introduzione dello screening per i disturbi dell'ossidazione degli acidi grassi ha dimostrato di avere una ridotta morbilità e mortalità associate alle condizioni, in particolare MCADD. Uno studio australiano ha riscontrato una riduzione del 74% degli episodi di grave scompenso metabolico o morte tra gli individui identificati dallo screening neonatale come affetti da MCADD rispetto a quelli che si sono presentati clinicamente prima dello screening. Studi nei Paesi Bassi e nel Regno Unito hanno riscontrato miglioramenti nei risultati a un costo ridotto quando i bambini sono risultati positivi allo screening prima di presentare dei segni clinici. [17]

I programmi di screening neonatale hanno inoltre ampliato la base di informazioni disponibili su alcune rare condizioni. Prima della sua inclusione nello screening neonatale, si riteneva che il deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena corta (SCADD) fosse pericoloso per la vita. La maggior parte dei pazienti identificati tramite screening neonatale con questa carenza enzimatica erano asintomatici, per questo motivo il SCADD è stato rimosso dai pannelli di screening in diversi paesi. Senza la coorte di pazienti identificati dallo screening neonatale, questo fenotipo clinico non sarebbe probabilmente stato mai identificato. [17]

Endocrinopatie

I disturbi più comunemente inclusi del sistema endocrino sono l'ipotiroidismo congenito (CH) e l'iperplasia surrenalica congenita (CAH). [18] Il test per entrambi i disturbi può essere eseguito utilizzando campioni di sangue raccolti sulla scheda di screening neonatale standard. Lo screening per CH viene eseguito misurando la tiroxina (T4), la tireotropina (TSH) o una combinazione di entrambi gli analiti. Il 17α-idrossiprogesterone elevato (17α-OHP) è il marcatore primario usato durante lo screening per CAH, più comunemente fatto usando saggi di immunosorbenti collegati agli enzimi, con molti programmi che utilizzano un test di spettrometria di massa tandem di secondo livello per ridurre il numero di risultati falsi positivi.[18]Un'attenta analisi dei risultati dello screening per CAH può anche identificare casi di ipoplasia surrenalica congenita, che presenta livelli estremamente bassi di 17α-OHP. [18]

La CH è stata aggiunta a molti programmi di screening neonatale negli anni '70, spesso come seconda condizione inclusa dopo PKU. La causa più comune di CH è la disgenesi della ghiandola tiroidea Dopo molti anni di screening neonatale, l'incidenza della CH in tutto il mondo era stata stimata in 1: 3600 nascite, senza evidenti aumenti in specifici gruppi etnici. I dati recenti di alcune regioni hanno mostrato un aumento, con New York che ha riportato un'incidenza di 1: 1700. Sono stati studiati i motivi dell'apparente aumento dell'incidenza, ma non è stata trovata alcuna spiegazione.[18]

Il CAH classico, il disturbo preso di mira dai programmi di screening neonatale, è causato da una carenza dell'enzima steroide 21-idrossilasi e si presenta in due forme: semplice virilizzazione e una forma di deperimento del sale. L'incidenza di CAH può variare notevolmente tra le popolazioni. I più alti tassi di incidenza riportati sono tra gli eschimesi yupici dell'Alaska (1: 280) e sull'isola francese di Riunione (1: 2100). [18]

Metodi d'analisi

I metodi d'analisi per lo screening neonatale classico (ipotiroidismo congenito, fibrosi cistica, iperfenilalaninemia e fenilchetonuria) sono essenzialmente test ELISA e test immunofluorimetrici e ancor oggi vengono utilizzati da gran parte dei centri regionali italiani.

Tandem Mass

Negli anni '90, Edwin Naylor e il suo gruppo di ricerca partendo dai principi di spettrometria di massa già noti ed applicati in altri campi della biochimica, avallarono l'utilizzo della Tandem Mass (o Spettrometria di Massa-Massa) per lo screening neonatale, ampliando così il pannello di malattie riconoscibili partendo sempre da un semplice spot di sangue su Guthrie Card (Expanded Newborn Screening).

Grazie alla Tandem Mass applicata allo screening neonatale, le principali patologie visibili alla nascita sono:

  1. Ipotiroidismo congenito
  2. Iperplasia congenita del Surrene o Sindrome adrenogenitale congenita
  3. Deficit di biotinidasi
  4. Galattosemia
  5. Fenilchetonuria e Iperfenilalaninemia
  6. Malattia delle urine a sciroppo d'acero o Leucinosi
  7. Difetti dell'ossidazione degli acidi grassi
  8. Difetti del ciclo della carnitina
  9. Glutarico Aciduria di tipo I e II
  10. Isovalerico Aciduria
  11. Propionico Aciduria
  12. Tirosinemia

Ad oggi il pannello di Patologie Rare oggetto di screening neonatale varia molto da nazione a nazione, e nello stesso stato da regione a regione. Molti centri hanno deciso di adottare la più dispendiosa Tandem Mass, altri continuano a effettuare lo screening con i metodi già noti in precedenza.

Screening uditivo neonatale

Lo screening uditivo neonatale consente di individuare un difetto uditivo congenito entro i primissimi mesi di vita di un bambino, prima che si manifestino i sintomi legati alla deprivazione sonora. Lo screening uditivo prevede la somministrazione, da parte di personale qualificato Tecnico Audiometrista [19], di un test audiologico specifico e oggettivo a tutti i neonati (chiamato "universale").

Razionale clinico dello screening

I criteri generali nella determinazione delle patologie per cui attuare lo screening neonatale sono:

  1. La patologia non è visibile al momento della nascita: il neonato appare sano
  2. La patologia ha un'incidenza relativamente alta nella popolazione nazionale
  3. Un ritardo nella diagnosi genera danni irreversibili o morte del bambino
  4. L'esistenza di un test semplice, attendibile ed economico
  5. Un intervento tempestivo migliora il decorso della patologia e rende buona la qualità della vita dell'individuo

Note

  1. ^ a b (EN) Alan Clague e Andrew Thomas, Neonatal biochemical screening for disease, in Clinica Chimica Acta, vol. 315, n. 1, 1º gennaio 2002, pp. 99–110, DOI:10.1016/S0009-8981(01)00716-1. URL consultato il 12 maggio 2020.
  2. ^ (English) AlanH Klein, AmeliaV Agustin e ThomasP Foley, SUCCESSFUL LABORATORY SCREENING FOR CONGENITAL HYPOTHYROIDISM, in The Lancet, vol. 304, n. 7872, 13 luglio 1974, pp. 77–79, DOI:10.1016/S0140-6736(74)91637-7. URL consultato il 12 maggio 2020. Lingua sconosciuta: English (aiuto)
  3. ^ Koch, Jean (1997). Robert Guthrie: The PKU Story. Hope Publishing House. pp. 47–48..
  4. ^ (EN) Donald H. Chace e William H. Hannon, Filter Paper as a Blood Sample Collection Device for Newborn Screening, in Clinical Chemistry, vol. 62, n. 3, 1º marzo 2016, pp. 423–425, DOI:10.1373/clinchem.2015.252007. URL consultato il 12 maggio 2020.
  5. ^ (EN) Wilson Jm, Jungner Yg, [Principles and Practice of Mass Screening for Disease], su Boletin de la Oficina Sanitaria Panamericana. Pan American Sanitary Bureau, 1968 Oct. URL consultato il 12 maggio 2020.
  6. ^ (EN) Lainie Friedman Ross, Screening for conditions that do not meet the Wilson and Jungner criteria: The case of Duchenne muscular dystrophy, in American Journal of Medical Genetics Part A, 140A, n. 8, 2006, pp. 914–922, DOI:10.1002/ajmg.a.31165. URL consultato il 12 maggio 2020.
  7. ^ (EN) R. J. Pollitt, Newborn blood spot screening: New opportunities, old problems, in Journal of Inherited Metabolic Disease, vol. 32, n. 3, 2009, pp. 395–399, DOI:10.1007/s10545-009-9962-0. URL consultato il 12 maggio 2020.
  8. ^ (EN) Lainie Friedman Ross, Screening for conditions that do not meet the Wilson and Jungner criteria: The case of Duchenne muscular dystrophy, in American Journal of Medical Genetics Part A, 140A, n. 8, 2006, pp. 914–922, DOI:10.1002/ajmg.a.31165. URL consultato il 12 maggio 2020.
  9. ^ a b (EN) Jason Gonzalez e Monte S. Willis, Robert Guthrie, MD, PhDClinical Chemistry/Microbiology, in Laboratory Medicine, vol. 40, n. 12, 1º dicembre 2009, pp. 748–749, DOI:10.1309/LMD48N6BNZSXIPVH. URL consultato il 12 maggio 2020.
  10. ^ Martin Lindner, Gwendolyn Gramer e Gisela Haege, Efficacy and outcome of expanded newborn screening for metabolic diseases - Report of 10 years from South-West Germany *, in Orphanet Journal of Rare Diseases, vol. 6, 20 giugno 2011, pp. 44, DOI:10.1186/1750-1172-6-44. URL consultato il 12 maggio 2020.
  11. ^ (ENGLISH) John J. Mitchell, Yannis J. Trakadis e Charles R. Scriver, Phenylalanine hydroxylase deficiency, in Genetics in Medicine, vol. 13, n. 8, 2011-08, pp. 697–707, DOI:10.1097/GIM.0b013e3182141b48. URL consultato il 12 maggio 2020. Lingua sconosciuta: ENGLISH (aiuto)
  12. ^ G M Komrower, I B Sardharwalla e B Fowler, The Manchester regional screening programme: a 10-year exercise in patient and family care., in British Medical Journal, vol. 2, n. 6191, 15 settembre 1979, pp. 635–638. URL consultato il 12 maggio 2020.
  13. ^ (EN) Zi Yang, Patrick E. Lantz e Jamal A. Ibdah, Post-mortem analysis for two prevalent β-oxidation mutations in sudden infant death, in Pediatrics International, vol. 49, n. 6, 2007, pp. 883–887, DOI:10.1111/j.1442-200X.2007.02478.x. URL consultato il 12 maggio 2020.
  14. ^ (EN) Stanley H Korman, Alisa Gutman e Rivka Brooks, Homozygosity for a severe novel medium-chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD) mutation IVS3-1G>C that leads to introduction of a premature termination codon by complete missplicing of the MCAD mRNA and is associated with phenotypic diversity ranging from sudden neonatal death to asymptomatic status, in Molecular Genetics and Metabolism, vol. 82, n. 2, 1º giugno 2004, pp. 121–129, DOI:10.1016/j.ymgme.2004.03.002. URL consultato il 12 maggio 2020.
  15. ^ (EN) Niels Gregersen, Vibeke Winter e Peter K. A. Jensen, Prenatal diagnosis of medium-chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD) deficiency in a family with a previous fatal case of sudden unexpected death in childhood, in Prenatal Diagnosis, vol. 15, n. 1, 1995, pp. 82–86, DOI:10.1002/pd.1970150118. URL consultato il 12 maggio 2020.
  16. ^ Martin Lindner, Gwendolyn Gramer e Gisela Haege, Efficacy and outcome of expanded newborn screening for metabolic diseases - Report of 10 years from South-West Germany *, in Orphanet Journal of Rare Diseases, vol. 6, 20 giugno 2011, pp. 44, DOI:10.1186/1750-1172-6-44. URL consultato il 12 maggio 2020.
  17. ^ a b c (EN) Martin Lindner, Georg F. Hoffmann e Dietrich Matern, Newborn screening for disorders of fatty-acid oxidation: experience and recommendations from an expert meeting, in Journal of Inherited Metabolic Disease, vol. 33, n. 5, 2010, pp. 521–526, DOI:10.1007/s10545-010-9076-8. URL consultato il 12 maggio 2020.
  18. ^ a b c d e (EN) Kenneth A. Pass e Eurico Carmago Neto, Update: Newborn Screening for Endocrinopathies, in Endocrinology and Metabolism Clinics of North America, vol. 38, n. 4, 1º dicembre 2009, pp. 827–837, DOI:10.1016/j.ecl.2009.08.005. URL consultato il 12 maggio 2020.
  19. ^ DECRETO LEGGE 14 SETTEMBRE 1994, n. 667 Regolamento concernente la individuazione della figura e relativo profilo professionale del tecnico audiometrista.

Voci correlate

Collegamenti esterni

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