Fenilchetonuria

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Il termine fenilchetonuria o iperfenilalaninemia indica la presenza di alti tassi di fenilalanina rispettivamente nelle urine e nel sangue. Si riferisce più spesso alla sindrome fenilchetonurica o PKU, la più comune malattia pediatrica genetica, dovuta a diversi tipi di mutazioni recessive di un gene localizzato sul cromosoma 12 (locus 12q24.1), tutte accomunate dal fatto di produrre come effetto finale appunto fenilchetonuria e iperfenilalaninemia

Indice

[modifica] Eziopatogenesi

Il gene mutato non codifica la fenilalanina idrossilasi, enzima che converte l'amminoacido fenilalanina in tirosina. L'assenza di questo enzima rende impossibile tale reazione.

La fenilalanina è un amminoacido essenziale per l'uomo, e deve essere introdotto nella dieta per consentire la sintesi di molte altre proteine alla base di molteplici processi biochimici, tuttavia fisiologicamente l'organismo converte la fenilalanina, dannosa (perché cancerogena e teratogena) in tirosina, rendendola innocua.

[modifica] Clinica

I bambini affetti da fenilchetonuria, in assenza della fenilalanina idrossilasi, hanno deficit di smaltimento di fenilalanina la quale si accumula nel sangue e, invece di essere convertita in tirosina, viene in parte smaltita nelle urine e in parte convertita in acido fenilpiruvico, che causa seri danni al sistema nervoso centrale: può provocare ritardo mentale, ritardo nell'accrescimento e morte precoce.
Questa malattia genetica ha inoltre effetti pleiotropici: l'incapacità di sintetizzare tirosina si ripercuote sulla produzione di proteine fondamentali come gli ormoni tiroxina e adrenalina e la melanina. Di conseguenza, persona affette da PKU hanno carnagione e occhi chiari per mancanza di melanina, e possiedono livelli assai bassi di adrenalina. Le pazienti affette da PKU che riescono mediante l'adeguata dieta a raggiungere un'età fertile, se a dieta fin dall'inizio della gravidanza, non creano problemi rilevanti al feto che nascerà eterozigote per la PKU, ma sano. Seri problemi si hanno in gravidanze non programmate di donne PKU e, quindi, a dieta libera. I livelli elevati di fenilalanina ematici della madre possono avere effetti teratogeni sul feto. Il feto rischia nei primi due mesi problemi cardiaci e successivamente microcefalia che può comportare un grave ritardo mentale. Durante il parto non si hanno problemi particolari.

[modifica] Diagnosi

Viste le gravi conseguenze a cui vanno incontro i fenilchetonurici, gli stati americani ed europei hanno istituito indagini su tutti i neonati per la diagnosi precoce della PKU. L'analisi eseguita è il test di Guthrie e consiste nel porre una goccia di sangue su un disco di carta da filtro, messo in seguito in contatto con una coltura del batterio Bacillus subtilis a cui è stata aggiunta β-2-tienialanina, che inibisce la crescita batterica. In presenza di fenilalanina, l'inibizione viene contrastata e i batteri sopravvivono. Una continuazione della crescita batterica è quindi segnale di alti livelli di fenilalanina, ed è necessario che il neonato sia sottoposto a ulteriori analisi. La diagnosi viene anche fatta utilizzando sempre il sangue prelevato alla nascita (almeno dopo 48 ore) ed analizzandolo con un cromatografo per amminoacidi. Con questo test si hanno meno falsi positivi.

[modifica] Terapia e profilassi

La malattia può essere tenuta sotto controllo mediante una dieta povera di fenilalanina, sostituendo cioè le proteine alimentari con una miscela dei singoli aminoacidi, ma privi di fenilalanina. Quest'ultimo amminoacido deve comunque essere fornito in quantità controllate in quanto amminoacido essenziale (quindi non sostituibile con altre molecole) ed indispensabile alla produzione delle proteine dei tessuti dell'organismo. I fabbisogni giornalieri di fenilalanina sono stimati in seguito ai controlli ematici effettuati ai pazienti PKU. Si ritiene che i valori ottimali di fenilalanina ematica per i pazienti PKU siano tra i 2,0 e 6,0 mg/100 mL di sangue.

[modifica] PKU e gravidanza

Le pazienti affette da PKU che non seguano una dieta controllata in fenilalanina creeranno seri problemi al feto in quanto questo amminoacido, in alte concentrazioni ematiche, è tossico. I rischi cardiaci e di microcefalia possono essere evitati unicamente programmando la gravidanza e mettendosi a dieta prima del concepimento. In questi casi NON sembrano tornare utili farmaci come il Kuvan, la molecola sintetica del BH4 (sapropterina didroclorato) prodotta negli Stati Uniti dalla Biomarin e in Europa dalla Merck-Serono. Questa molecola, utile in una forma molto rara della PKU in cui non è coinvolta l'attività dell'enzima p-fenilalanina idrossilasi ma, appunto la BH4, ha una qualche utilità nelle iperfenilalaninemie lievi, ma non è assolutamente in grado di controllare la fenilalanina ematica nelle forme di PKU classica. La dietoterapia è la unica soluzione per una gravidanza senza problemi per il feto. Durante la gravidanza, dal 4-5 mese in poi, la tolleranza alla fenilalanina aumenta progressivamente passando da valori, ad esempio, di 300 mg/die a 1400 mg/die al termine della gravidanza. Questo aumento della tolleranza è dovuto all'attività epatica del feto che, non essendo PKU (sarà un eterozigote per la malattia), è in grado di metabolizzare e smaltire sia la propria fenilalanina, sia quella in eccesso della mamma.

[modifica] Collegamenti esterni

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