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Penicillina
Classificazione scientifica
Dominio Eukaryota
Regno Fungi
Divisione Ascomycota
Sottodivisione Pezizomycotina
Classe Eurotiomycetes
Ordine Eurotiales
Famiglia Trichocomaceae
Genere Penicillium
Specie P. digitatum
Nomenclatura binomiale
Penicillium digitatum
(Pers.) Sacc., 1881
Sinonimi
  • Aspergillus digitatus Pers., 1794
  • Monilia digitata Pers., 1801

I batteri rimodellano costantemente le loro pareti cellulari di peptidoglicano, simultaneamente costruendo e metabolizzando porzioni della parete cellulare mentre crescono e si dividono. Durante gli ultimi stadi della biosintesi del peptidoglicano, l'acido uridina difosfato-N-acetilmuramico Pentapeptide (UDP-MurNAc) è formata, nella quale il quarto e il quinto amminoacidi sono entrambi D-alanil-D-alanina. Il trasferimento della D-alanina è catalizzata dall'enzima DD-transpeptidasi (per esempio proteine leganti la penicilina)[1]. L'integrità strutturale delle pareti cellulari batteriche dipende dalla reticolazione del UDP-MurNAc e del N-acetil glucosamina. [2] La penicillina e gli altri antibiotici β-lattamici agiscono come un analogo del D-alanil-D-alanina (dipeptide) nel UDP-MurNAc in ragione di similarità di conformazione. Il DD-transpeptidasi in seguito lega l'anello β-lattamico a quattro membri di penicillina al posto del UDP-MurNAc [1]. Come conseguenza, il DD-transpeptidasi è inattivato, la formazione di collegamenti tra UDP-MurNAc e N-acetil glucosamina è bloccato in modo tale che si sviluppa uno sbilanciamento tra la produzione e degradazione di pareti cellulari, causando la rapida morte della cellula.[3]

Gli enzimi che idrolizzano i collegamenti peptidoglicano continuano a funzionare, anche quando quelli che formano tali collegamenti non funzionano. Tutto ciò indebolisce le pareti cellulari del batterio, e la pressione osmotica diventa sempre più sottocompensata- eventualmente causando la morte della cellula (citolisi). In aggiunta, l'accumularsi dei precursori del peptidoglicano innescano l'attivazione dell'idrolasi e autolisi della parete cellulare del batterio, le quali digeriscono ulteriormente i peptoglicani della parete cellulare. La ridotta dimensione della penicillina incrementa la loro potenza, permettendogli di penetrare nell'intero spessore della parete cellulare. Ciò è in contrasto con gli antibiotici glicopeptidi vancomicina e teicoplanina, che sono entrambi molto più larghi della penicillina.[4]

I batteri Gram-positivi sono chiamati protoplasti quando perdono le loro pareti cellulari. I batteri Gram-negativi non perdono completamente le loro pareti cellulari, e sono chiamati sferoplasti dopo il trattamento con penicillina.

La penicillina mostra un effetto sinergico con l'aminoglicosidi, in quanto l'inibizione della sintesi dei peptidoglicani permette agli aminoglicosidi di penetrare la parete cellulare del batterio più facilmente, permettendo la disgregazione della sintesi delle proteine del batterio dentro la cellula. Ciò risulta in una minore CMB per gli organismi vulnerabili.

La penicillina, come altri antibiotici β-lattamici, blocca non solo la divisione dei batteri, come il cianobatterio, ma anche la divisione di cianelli, gli organelli fotosintetici dei glaucofiti, e la divisione di cloroplasti di briofite. Al contrario, non hanno nessun effetto sui plastidi di piante vascolari altamente sviluppate. Ciò supporta la teoria endosimbiotica dell'evoluzione della divisione dei plastidi in piante agrarie.[5]

Alcuni batteri producono enzimi che rompono l'anello β-lattamico, chiamato β-lattamasi, i quali rendono i batteri resistenti alla penicillina. Di conseguenza, alcune penicilline sono modificate o prescritte con altri farmaci da usare contro i batteri resistenti agli antibiotici o in pazienti immunocompromessi. L'uso di acido clavulanico o di tazobactam, inibitori di β-lattamasi, insieme alla penicillina dà alla penicillina attività contro batteri che producono β-lattamasi. Gli inibitori di β-lattamasi si legano irreversibilmente al β-lattamasi impedendogli di disgregare gli anelli di β-lattamico nelle molecole antibiotiche. Alternativamente, la fluclocacilina è una penicillina modificata, la quale ha attività contro i batteri che producono β-lattamasi, a causa di un una catena acilica secondaria che protegge l'anello β-lattamico dal β-lattamasi.[6]

Farmacocinesi[modifica | modifica wikitesto]

La penicillina ha bassi legami con proteine nel plasma. La biodisponibilità dipende dal tipo: la penicillina G ha bassa biodisponibilità, sotto il 30%, mentre la penicillina V ha una biodisponibilità più alta, tra il 60 e il 70%.

La penicillina ha un'emivita corta ed è espulsa tramite i reni.[7] Ciò significca che deve essere somministrata almeno quattro volte al giorno, al fine di mantenere adeguati livelli di penicillina nel sangue. I primi manuali sull'uso della penicillina raccomandavano quindi iniezioni di penicillina con frequenza di tre ore, e l'atto di somministrare la penicillina è stato descritto come provare a riempire una vasca con il tappo aperto.[8] Tutto ciò non è più richiesto in quanto grandi dosi di penicillina sono disponibili in modo economico e semplice; tuttavia, alcune autorità raccomandano l'uso di continue iniezioni di penicillina per questo motivo.[9]

Resistenza[modifica | modifica wikitesto]

Quando Alexander Fleming ha scoperto la penicillina grezza nel 1928, fece un'importante osservazione: molti batteri non sono danneggiati dalla penicillina. [10] Questo fenomeno è stato notato da Ernst Chain ed Edward Abraham mentre provavano a identificare la penicillina. Nel 1940, scoprirono che batteri resistenti come l'Escherichia Coli producono specifici enzimi che possono abbattere le molecole di penicillina, quindi rendendoli resistenti all'antibiotico. Chiamarono l'enzima penicillasi. [11] Il penicillasi è attualmente classificato come membro degli enzimi chiamati β-lattamasi. Questi β-lattamasi sono naturalmente presenti in molti altri batteri, e molti batteri li producono sotto costante esposizione agli antibiotici. Nella maggior parte dei batteri, la resistenza può passare attraverso tre diventi meccanismi: ridotta permeabilità nei batteri, ridotta affinità di legame nelle proteine leganti con la penicillina (PBP), o distruzione degli antibiotici tramite l'espressione del β-lattamasi. [12] Usando uno tra questi, i batteri solitamente sviluppano resistenza a diversi antibiotici, un processo chiamato resistenza multifarmaco.

Il reale processo di meccanismo di resistenza può essere molto complesso. In caso di ridotta permeabilità nei batteri, i meccanismi sono diversi tra batteri Gram-positivi e Gram-negativi. In batteri Gram-positivi, il blocco della penicillina è dovuto a cambiamenti nella parete cellulare. Per esempio, la resistenza alla vancomicina nel S. aureus è dovuta a sintesi peptidoglicana aggiuntiva che rende la parete cellulare più spessa, prevenendo l'ingresso efficace della penicillina.[13] La resistenza in batteri Gram-negativi è dovuta a varianti mutazionali nella struttura e nel numero di porine.[14] In batteri come Pseudomonas aeruginosa, c'è un ridotto numero di porine; invece in batteri come le specie Enterobacter, Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae, ci sono porine modificate come porine non specifiche (ad esempio gruppi OmpC e OmpF) che non possono trasportare penicillina.[15]

La resistenza dovuta ad alterazioni PBP è altamente variabile. Un caso comune può essere trovato nello Streptococcus pneumoniae dove c'è mutazione nel gene per il PBP, e la mutazione PBP ha diminuito l'affinità di legame per la penicillina.[16] Ci sono sei mutazioni PBP in S. penumoniae, tra i quali PBP1a, PBP2b, PBP2x e a volte PBP2a sono responsabili per ridurre l'affinità di legame. [17] S. aureus può attivare un gene nascosto che produce un diverso PBP, il PBD2, che ha una bassa affinità di legame per la penicillina. [18] Esiste un ceppo diverso di S. aureus chiamato S. aureus resistente alla meticilina (MRSA), che è resistente non solo alla penicillina e altri β-lattamici, ma anche alla maggior parte degli antibiotici. Il ceppo di batteri si è sviluppato dopo l'introduzione della meticillina nel 1959. [19] Nel MRSA, le mutazioni nei geni (sistema mec) per PBP producono una proteina variante chiamata PBP2a (anche chiamata PBP2'),[20] e allo stesso tempo produce quattro normali PBP. PBP1a ha una scarsa affinità di legame per la penicillina ed è carente dell'attività glucosiltransferase richiesta per una sintesi peptidoglicane completa (che è portata avanti dalle quattro PBP normali). [17] Nell' Helicobacter cinaedi, ci sono numerose mutazioni in diversi geni che producono varianti PBP.

La disgregazione enzimatica da parte dei β-lattamasi è il meccanismo di resistenza alla penicillina più importante,[21] ed è descritta come "la più grande minaccia all'uso della penicillina". [22] Costituisce il primo meccanismo di resistenza alla penicillina scoperto. Durante gli esperimenti del 1940 in cui si è testata la purificazione e l'attività biologica della penicillina, è stato trovato che l' E. coli non era vulnerabile. [23] Il motivo scoperto fu la produzione di un enzima penicillinase (quindi, il primo β-lattamasi conosciuto) in E. coli il quale decompone facilmente la penicillina. [11] Ci sono più di 2000 tipi di β-lattamasi ognuno dei quali ha una particolare sequenza di amminoacidi, e di conseguenza, di attività enzimatica. [22] Tutti questi hanno la capacità di idrolizzare anelli di β-lattamico ma i loro siti bersaglio sono diversi. [24] Essi sono secreti in grande quantità sulla superfice batterica in batteri Gram-positivi ma in misura minore nelle specie Gram-negative. Di conseguenza, in un'infezione di batteri misti, i batteri Gram-positivi possono proteggere le cellule Gram-negative, altrimenti vulnerabili alla penicillina. [25]

Ci sono meccanismi inusuali nel P. aeruginosa, nel quale ci può essere resistenza mediata da biofilm e la formazione di cellule persistenti resistenti multifarmaco.[26]

Storia[modifica | modifica wikitesto]

Template:Articolo principale: Storia della penicillina

Scoperta[modifica | modifica wikitesto]

Campione di penicillium presentata da Alexander Fleming a Douglas Macleod, 1935

Dall'inizio degli ultimi anni del 19esimo secolo ci sono state segnalazioni delle proprietà antibatteriche della muffa Penicillium, ma gli scienziati non erano in grado di distinguere quale processo stesse causando l'effetto. [27] Il medico scozzese Alexander Fleming nell'ospedale Saint Mary a Londra (adesso parte dell'Imperial College) è stato il primo a dimostrare che Penicillium rubens aveva proprietà antibatteriche. [28] Il 3 settembre 1928 osservò che la contaminazione fungale di una colonia batterica (Staphylococcus aureus) sembrava uccidere i batteri. Fleming confermò la sua osservazione con un nuovo esperimento il 28 settembre 1928. [29] Pubblicò il suo esperimento nel 1929, e chiamò la sostanza antibatterica (l'estratto fungale) penicillina.[10]

C. J. La Touch da identificato il fungo come Penicillium rubens (più tardi classificato da Charles Thom come P. notatum e P. chrysogenum, più tardi corretto come P. rubens). [30] Fleming espresse iniziale ottimismo riguardo l'utilità antisettica della penicillina, a causa della sua alta potenza e tossicità minimale in confronto con altri antisettici dell'epoca, e constatò il suo valore di laboratorio nell'isolamento del Bacillus influenzae (adesso chiamato Haemophilus influenzae).[31][32]

Fleming non convinse nessuno dell'importanza della sua scoperta. [31] Ciò fu in gran parte a causa del fatto che la penicillina era così difficile da isolare che il suo sviluppo come farmaco sembrava impossibile. Fu speculato che se Fleming fosse stato più efficace nel rendere altri scienziati interessati al suo lavoro, la penicillina sarebbe potuta essere industrializzata con anni di anticipo.[31]

L'importanza del suo lavoro è stata riconosciuta dalla collocazione di un Monumento Storico Internazionale della Chimica al Museo del Laboratorio di Alexander Fleming a Londra nel 19 Novembre 1999.[33]

  1. ^ a b Alexander Fleming, On the antibacterial action of cultures of a Penicillium, with special reference to their use in the isolation of B. influenzae, in British Journal of Experimental Pathology, vol. 10, n. 3, 1929, pp. 226–236.; Reprinted as Fleming A, On the antibacterial action of cultures of a Penicillium, with special reference to their use in the isolation of B. influenzae, in British Journal of Experimental Pathology, vol. 60, n. 1, 1979, pp. 3–13.
  2. ^ Synthesis of Functionalized N-Acetyl Muramic Acids To Probe Bacterial Cell Wall Recycling and Biosynthesis, in Journal of the American Chemical Society, vol. 140, n. 30, 2018, pp. 9458–9465, DOI:10.1021/jacs.8b03304.
  3. ^ Gordon E, Mouz N, Duée E, Dideberg O, The crystal structure of the penicillin-binding protein 2x from Streptococcus pneumoniae and its acyl-enzyme form: implication in drug resistance, in Journal of Molecular Biology, vol. 299, n. 2, June 2000, pp. 477–85, DOI:10.1006/jmbi.2000.3740.
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  8. ^ Errore nelle note: Errore nell'uso del marcatore <ref>: non è stato indicato alcun testo per il marcatore Robinson1947
  9. ^ Aaron L Walton 1, Benjamin P Howden, Lindsay M Grayson, Tony M Korman, Continuous-infusion penicillin home-based therapy for serious infections due to penicillin-susceptible pathogens., in Int J Antimicrob Agents, vol. 29, n. 5, 29 marzo 2007, pp. 544–8, DOI:10.1016/j.ijantimicag.2006.10.018.
  10. ^ a b Fleming A, On the Antibacterial Action of Cultures of a Penicillium, with Special Reference to their Use in the Isolation of B. influenzæ, in British Journal of Experimental Pathology, vol. 10, n. 3, 1929, pp. 226–236. Reprinted as Fleming A, Classics in infectious diseases, in Reviews of Infectious Diseases, vol. 2, n. 1, 1980, pp. 129–39, DOI:10.1093/clinids/2.1.129.
  11. ^ a b Abraham EP, Chain E, An enzyme from bacteria able to destroy penicillin, in Nature, vol. 10, n. 4, 1940, pp. 677–8, DOI:10.1038/146837a0.
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  13. ^ Errore nelle note: Errore nell'uso del marcatore <ref>: non è stato indicato alcun testo per il marcatore :8
  14. ^ Errore nelle note: Errore nell'uso del marcatore <ref>: non è stato indicato alcun testo per il marcatore :11
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  18. ^ Mechanisms of Methicillin Resistance in Staphylococcus aureus, in Annual Review of Biochemistry, vol. 84, 2015, pp. 577–601, DOI:10.1146/annurev-biochem-060614-034516.
  19. ^ Errore nelle note: Errore nell'uso del marcatore <ref>: non è stato indicato alcun testo per il marcatore :9
  20. ^ Wanda Reygaert, Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA): molecular aspects of antimicrobial resistance and virulence, in Clinical Laboratory Science: Journal of the American Society for Medical Technology, vol. 22, n. 2, 2009, pp. 115–119.
  21. ^ β-Lactamases and β-Lactamase Inhibitors in the 21st Century, in Journal of Molecular Biology, vol. 431, n. 18, 2019, pp. 3472–3500, DOI:10.1016/j.jmb.2019.04.002.
  22. ^ a b Robert A. Bonomo, β-Lactamases: A Focus on Current Challenges, in Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, vol. 7, n. 1, 2017, pp. a025239, DOI:10.1101/cshperspect.a025239.
  23. ^ Davies J, Davies D, Origins and evolution of antibiotic resistance, in Microbiology and Molecular Biology Reviews, vol. 74, n. 3, September 2010, pp. 417–33, DOI:10.1128/MMBR.00016-10.
  24. ^ Karen Bush, Past and Present Perspectives on β-Lactamases, in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 62, n. 10, 2018, pp. e01076-18, DOI:10.1128/AAC.01076-18.
  25. ^ Errore nelle note: Errore nell'uso del marcatore <ref>: non è stato indicato alcun testo per il marcatore :7
  26. ^ Antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa: mechanisms and alternative therapeutic strategies, in Biotechnology Advances, vol. 37, n. 1, 2019, pp. 177–192, DOI:10.1016/j.biotechadv.2018.11.013.
  27. ^ Antibiotic Discovery and Development, Springer Science & Business Media, 2011, pp. 79–80.
  28. ^ Pharmaceutical Innovation: Revolutionizing Human Health, Chemical Heritage Foundation, 1999, p. 162.
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  30. ^ Houbraken J, Frisvad JC, Samson RA, Fleming's penicillin producing strain is not Penicillium chrysogenum but P. rubens, in IMA Fungus, vol. 2, n. 1, June 2011, pp. 87–95, DOI:10.5598/imafungus.2011.02.01.12.
  31. ^ a b c Eric Lax, The Mold in Dr. Florey's Coat: The Story of the Penicillin Miracle, Holt Paperbacks, 2004, ISBN 978-0-8050-7778-0.
  32. ^ Krylov AK, Gastroenterologic aspects of the clinical picture of internal diseases, in Terapevticheskii Arkhiv, vol. 63, n. 2, 1991, pp. 139–41.
  33. ^ Discovery and Development of Penicillin, in International Historic Chemical Landmarks, American Chemical Society.
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