Idrossimetilglutaril-CoA reduttasi: differenze tra le versioni

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3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Reductase|rivista=J. Biol. Chem.|volume=267|numero=|pp=4223-4235|lingua=EN|url=http://www.jbc.org/content/267/6/4223.full.pdf}}</ref> Il primo è costituito da otto segmenti che si inseriscono nella membrana del reticolo endoplasmatico, con le rispettive anse di unione, e comprende i siti regolatori sensibili agli [[steroli]] (sterol-sensing domains), mentre il secondo, più voluminoso, è extramembranaceo e contiene il [[sito attivo|sito catalitico]].<ref>{{Cita pubblicazione|autore=N. Sever|anno=2003|titolo=Accelerated Degradation of HMGCoA Reductase Mediated by Binding of Insig-1 to Its Sterol-Sensing Domain|rivista=Molecular Cell|volume=11|numero=|pp=25-33|lingua=EN|url=https://ac.els-cdn.com/S1097276502008225/1-s2.0-S1097276502008225-main.pdf?_tid=spdf-79552270-ed19-4e62-8119-f38c7cae3919&acdnat=1519729171_4318784dd37ad7753162f8bb3e0a1b6d}}</ref>
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==Regolazione dell'attività enzimatica==
==Biochimica==
L'[[HMG-CoA reduttasi]] è soggetta a regolazione sia a breve che a lungo termine. La prima è mediata dalla [[fosforilazione]] e da [[regolazione allosterica|effetti allosterici]], mentre la seconda coinvolge la sintesi e la degradazione dell’[[enzima]].<ref>{{Cita pubblicazione|autore=J. S. Burg|anno=2011|titolo=Regulation of HMG-CoA reductase in mammals and yeast|rivista=Prog. Lipid. Res.|volume=50|numero=|pp=403–410|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3184313/}}</ref>

Sia la sintesi che la degradazione dell'enzima sono sotto il controllo diretto del colesterolo: il colesterolo libero della membrana del [[reticolo endoplasmatico]] sopprime la trascrizione del [[gene]] della HMG-CoA riduttasi e accelera la degradazione della proteina enzimatica. Entrambe queste azioni sono mediate dalle [[proteine Insig]] (''insulin-induced gene proteins'').<ref>{{Cita pubblicazione|autore=I. Flury|anno=2005|titolo=INSIG: a broadly conserved transmembrane chaperone for sterol-sensing domain proteins|rivista=EMBO J.|volume=24|numero=|pp=3917–3926|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1283954/}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=X.Y. Dong|anno=2012|titolo=Dual functions of Insig proteins in cholesterol homeostasis|rivista=Lipids Health Dis.|volume=11|numero=|p=173|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3564778/}}</ref>
L’HMGCoA riduttasi contiene un dominio (''sterol-sensing domain'') che lega lanosterolo, colesterolo e ossisteroli, in modo tale che, quando questi steroli sono abbondanti, promuovono, legandosi appunto allo ''sterol-sensing domain'', l'interazione dell'enzima con le proteine Insig.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=L.W. Weber|anno=2004|titolo=Maintaining cholesterol homeostasis: sterol regulatory element-binding proteins|rivista=World J. Gastroenterol.|volume=10|numero=|pp=3081-3087|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4611246/}}</ref> Per effetto di questa interazione, l'HMGCoA riduttasi viene [[ubiquitina|ubiquitinata]] e degradata, ponendo fine alla sintesi del colesterolo.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=Y. Jo|anno=2010|titolo=Control of Cholesterol Synthesis through Regulated ER-Associated Degradation of HMG CoA Reductase|rivista=Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol.|volume=45|numero=|pp=185–198|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2937355/}}</ref> In caso di carenza di colesterolo l'emivita dell'HMGCoA riduttasi è di oltre 12 h, mentre nel caso opposto l'emivita è inferiore a 1 h circa.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=H. Jingami|anno=1987|titolo=Partial deletion of membrane-bound domain of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase eliminates sterol-enhanced degradation and prevents formation of crystalloid endoplasmic reticulum|rivista=J. Cell Biol.|volume=104|numero=|pp=1693-1704|lingua=EN|abstract=si|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3584246}}</ref>[[File:SINTESI COLESTEROLO e SREBP.jpg|miniatura|left|Regolazione genica della sintesi endogena del colesterolo. ACAT, Acyl-CoA-cholesterol-acyltransferase. Insig, Insulin-induced gene proteins. SCAP e SREBP (vedi testo). S1/2-P, Site-1/2-protease.]]
La sintesi della HMG-CoA reduttasi è stimolata dal [[fattore di trascrizione]] colesterolo-sensibile [[SREBP]] (''sterol regulatory element binding protein'').<ref>{{Cita pubblicazione|autore=R. Sato|anno=2009|titolo=SREBPs: protein interaction and SREBPs|rivista=FEBS J.|volume=276|numero=|pp=622-627|lingua=EN|url=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1742-4658.2008.06807.x/epdf}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=J. Ye|anno=2011|titolo=Regulation of cholesterol and fatty acid synthesis|rivista=Cold Spring Harb. Perspect. Biol.|volume=3|numero=|p=a004754|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3119913/pdf/cshperspect-LIP-a004754.pdf}}</ref> In condizioni di abbondanza di colesterolo, SREBP è presente nella membrana del reticolo endoplasmatico in forma inattiva, ovvero complessata con la proteina SCAP (''SREBP cleavage-activating protein'', proteina contenente uno ''sterol-sensing domain''), a sua volta legata alla proteina Insig, formando il complesso SREBP-SCAP-Insig, privo di attività. Al contrario, in stato di carenza di colesterolo, il complesso SREBP-SCAP si sgancia da Insig e passa nel [[Golgi]]. Qui SREBP viene scisso ([[proteolisi]]) dagli enzimi di membrana S1P (''Site-1 protease'') e S2P (''Site-2 protease''), con la liberazione di un suo frammento attivo. Il frammento attivo di SREBP passa nel [[nucleo cellulare]], dove regola più di venti geni chiave per la sintesi del colesterolo (SREBP-2) e degli acidi grassi (SREBP-1), nonché del [[recettore]] delle LDL (LDLR).<ref>{{Cita pubblicazione|autore=J.D. Horton|anno=2002|titolo=SREBPs: activators of the complete program of cholesterol and fatty acid synthesis in the liver|rivista=J. Clin. Inv.|volume=109|numero=|pp=1125–1131|lingua=EN|url=https://www.jci.org/articles/view/15593/version/1/pdf/render}}</ref>
Riassumendo, il metabolismo del colesterolo è regolato dalla concentrazione intracellulare del colesterolo, attraverso l’intervento dei fattori di trascrizione sensibili agli steroli (SREBP-2 e HNF-4α). Questi fattori, una volta attivati, passano nel nucleo e si legano ai geni che controllano principalmente: le proteine di trasporto del colesterolo (NPC1L1, ABCG5 e ABCG8), la sintesi endogena del colesterolo (HMGCoA-reduttasi) e i recettori LDL.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=T.L. Steck|anno=2011|titolo=Cell Cholesterol Homeostasis: Mediation by Active Cholesterol|rivista=Trends Cell Biol.|volume=20|numero=|pp=680–687|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2967630/}}</ref>
L'[[insulina]] stimola principalmente l'espressione di SREBP-1 (tramite gli ''insulin-induced genes'' o Insigs) e quindi la sintesi degli acidi grassi, tuttavia, come detto nel paragrafo precedente, influenza anche la sintesi dell'HMGCoA-reduttasi; il [[glucagone]] reprime entrambe queste azioni.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=X. Xu|anno=2013|titolo=Transcriptional control of hepatic lipid metabolism by SREBP and ChREBP|rivista=Semin. Liver Dis.|volume=33|numero=|pp=301–311|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4035704/}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=X.Y. Dong|anno=2010|titolo=Insulin-induced gene: a new regulator in lipid metabolism|rivista=Peptides|volume=31|numero=|pp=2145-2150|lingua=EN|abstract=si|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20817058}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=X. Tong|anno=2016|titolo=E4BP4 is an insulin-induced stabilizer of nuclear SREBP-1c and promotes SREBP-1c-mediated lipogenesis|rivista=J. Lipid res.|volume=57|numero=|pp=1219–1230|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4918851/}}</ref> Le [[statine]] deprimono la sintesi del colesterolo, massimamente nel [[fegato]], inibendo la HMG-CoA reduttasi.

L'enzima è un bersaglio farmacologico estremamente utilizzato per lo sviluppo di [[farmaco|farmaci]] (come ad esempio le [[statina|statine]]). Questi farmaci sono costituiti in sostanza da [[inibitore enzimatico|inibitori]] competitivi del [[acido mevalonico|mevalonato]] che possono avere un residuo di quest'ultima molecola attaccata a un altro complesso oppure possono stericamente essere simili.
L'enzima è un bersaglio farmacologico estremamente utilizzato per lo sviluppo di [[farmaco|farmaci]] (come ad esempio le [[statina|statine]]). Questi farmaci sono costituiti in sostanza da [[inibitore enzimatico|inibitori]] competitivi del [[acido mevalonico|mevalonato]] che possono avere un residuo di quest'ultima molecola attaccata a un altro complesso oppure possono stericamente essere simili.


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idrossimetilglutaril-CoA reduttasi
Modello tridimensionale dell'enzima
Modello tridimensionale dell'enzima
Numero EC1.1.1.88
ClasseOssidoreduttasi
Nome sistematico
(R)-mevalonato:NAD+ ossidoreduttasi (acilante CoA)
Altri nomi
β-idrossi-β-metilglutaril coenzima A reduttasi; β-idrossi-β-metilglutaril CoA-reduttasi; 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A reduttasi; idrossimetilglutaril coenzima A reduttasi
Banche datiBRENDA, EXPASY, GTD, PDB (RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum)
Fonte: IUBMB
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La idrossimetilglutaril-CoA reduttasi (o HMG-CoA reduttasi) è un enzima che appartiene alla classe delle ossidoreduttasi e nelle cellule eucariotiche risiede nel reticolo endoplasmatico liscio. L'enzima, presente soprattutto negli epatociti (cellule del fegato), risulta essere la tappa limitante, e quindi regolatrice, della sintesi del colesterolo e catalizza la seguente reazione:

(R)-mevalonato + CoA + 2 NADP+ ⇄ 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA + 2 NADPH + 2 H+

Struttura

Le HMGCoA reduttasi sono distinte in due classi: la classe I degli eucarioti e la classe II dei procarioti. La prima è inserita nella membrana del reticolo endoplasmatico liscio, mentre la seconda si ritrova in forma solubile nel citoplasma.[1]

L'enzima umano è una glicoproteina integrale di membrana del peso di 97 KD (kiloDaltons), nella quale si riconoscono due domini: dominio N-terminale transmembranaceo e dominio C-terminale citoplasmatico.[2] Il primo è costituito da otto segmenti che si inseriscono nella membrana del reticolo endoplasmatico, con le rispettive anse di unione, e comprende i siti regolatori sensibili agli steroli (sterol-sensing domains), mentre il secondo, più voluminoso, è extramembranaceo e contiene il sito catalitico.[3]

Regolazione dell'attività enzimatica

L'HMG-CoA reduttasi è soggetta a regolazione sia a breve che a lungo termine. La prima è mediata dalla fosforilazione e da effetti allosterici, mentre la seconda coinvolge la sintesi e la degradazione dell’enzima.[4]

Sia la sintesi che la degradazione dell'enzima sono sotto il controllo diretto del colesterolo: il colesterolo libero della membrana del reticolo endoplasmatico sopprime la trascrizione del gene della HMG-CoA riduttasi e accelera la degradazione della proteina enzimatica. Entrambe queste azioni sono mediate dalle proteine Insig (insulin-induced gene proteins).[5][6]

L’HMGCoA riduttasi contiene un dominio (sterol-sensing domain) che lega lanosterolo, colesterolo e ossisteroli, in modo tale che, quando questi steroli sono abbondanti, promuovono, legandosi appunto allo sterol-sensing domain, l'interazione dell'enzima con le proteine Insig.[7] Per effetto di questa interazione, l'HMGCoA riduttasi viene ubiquitinata e degradata, ponendo fine alla sintesi del colesterolo.[8] In caso di carenza di colesterolo l'emivita dell'HMGCoA riduttasi è di oltre 12 h, mentre nel caso opposto l'emivita è inferiore a 1 h circa.[9]

Regolazione genica della sintesi endogena del colesterolo. ACAT, Acyl-CoA-cholesterol-acyltransferase. Insig, Insulin-induced gene proteins. SCAP e SREBP (vedi testo). S1/2-P, Site-1/2-protease.

La sintesi della HMG-CoA reduttasi è stimolata dal fattore di trascrizione colesterolo-sensibile SREBP (sterol regulatory element binding protein).[10][11] In condizioni di abbondanza di colesterolo, SREBP è presente nella membrana del reticolo endoplasmatico in forma inattiva, ovvero complessata con la proteina SCAP (SREBP cleavage-activating protein, proteina contenente uno sterol-sensing domain), a sua volta legata alla proteina Insig, formando il complesso SREBP-SCAP-Insig, privo di attività. Al contrario, in stato di carenza di colesterolo, il complesso SREBP-SCAP si sgancia da Insig e passa nel Golgi. Qui SREBP viene scisso (proteolisi) dagli enzimi di membrana S1P (Site-1 protease) e S2P (Site-2 protease), con la liberazione di un suo frammento attivo. Il frammento attivo di SREBP passa nel nucleo cellulare, dove regola più di venti geni chiave per la sintesi del colesterolo (SREBP-2) e degli acidi grassi (SREBP-1), nonché del recettore delle LDL (LDLR).[12] Riassumendo, il metabolismo del colesterolo è regolato dalla concentrazione intracellulare del colesterolo, attraverso l’intervento dei fattori di trascrizione sensibili agli steroli (SREBP-2 e HNF-4α). Questi fattori, una volta attivati, passano nel nucleo e si legano ai geni che controllano principalmente: le proteine di trasporto del colesterolo (NPC1L1, ABCG5 e ABCG8), la sintesi endogena del colesterolo (HMGCoA-reduttasi) e i recettori LDL.[13] L'insulina stimola principalmente l'espressione di SREBP-1 (tramite gli insulin-induced genes o Insigs) e quindi la sintesi degli acidi grassi, tuttavia, come detto nel paragrafo precedente, influenza anche la sintesi dell'HMGCoA-reduttasi; il glucagone reprime entrambe queste azioni.[14][15][16] Le statine deprimono la sintesi del colesterolo, massimamente nel fegato, inibendo la HMG-CoA reduttasi.

L'enzima è un bersaglio farmacologico estremamente utilizzato per lo sviluppo di farmaci (come ad esempio le statine). Questi farmaci sono costituiti in sostanza da inibitori competitivi del mevalonato che possono avere un residuo di quest'ultima molecola attaccata a un altro complesso oppure possono stericamente essere simili.

Questo enzima risulta anche modulato dagli ormoni del controllo glicemico ovvero glucagone e insulina. L'insulina, che indica uno stato dell'organismo ad alto livello glucidico, mette l'enzima nella sua condizione più attiva ovvero defosforilata grazie a una fosfatasi. Il glucagone, che invece è indice di uno stato di bassa glicemia, porta la fosforilazione dell'enzima e quindi la sua inattivazione.

Un altro modulatore molto forte che può agire sia sulla trascrizione dell'enzima sia come feedback negativo è la concentrazione di colesterolo. Ad alte concentrazioni il colesterolo controlla che la proteina SREBP sia legata al reticolo endoplasmatico complessata con la proteina SCAP e con una proteina transmembrana. A concentrazione basse di colesterolo il complesso SCAP-SREBP si stacca dalla membrana venendo trasportata tramite vescicolazione nel Golgi. Qui SREBP viene staccata da SCAP tramite una serina proteasi e successivamente lì viene modificata la sua porzione N-terminale da un'altra serina proteasi che la rende pronta a legarsi a SRE che è una sequenza di riconoscimento nel gene del colesterolo. Questa, media la extra sintesi dell'enzima spianando la strada alla sintesi di HMG-CoA reduttasi e quindi spianando la via della sintesi del colesterolo.

Note

  1. ^ (EN) J.A. Friesen, The 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme-A (HMG-CoA) reductases, in Genome Biol., vol. 5, 2004, p. 248.
  2. ^ (EN) E.H. Olender, The Intracellular Targeting and Membrane Topology of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Reductase (PDF), in J. Biol. Chem., vol. 267, 1992, pp. 4223-4235.
  3. ^ (EN) N. Sever, Accelerated Degradation of HMGCoA Reductase Mediated by Binding of Insig-1 to Its Sterol-Sensing Domain, in Molecular Cell, vol. 11, 2003, pp. 25-33.
  4. ^ (EN) J. S. Burg, Regulation of HMG-CoA reductase in mammals and yeast, in Prog. Lipid. Res., vol. 50, 2011, pp. 403–410.
  5. ^ (EN) I. Flury, INSIG: a broadly conserved transmembrane chaperone for sterol-sensing domain proteins, in EMBO J., vol. 24, 2005, pp. 3917–3926.
  6. ^ (EN) X.Y. Dong, Dual functions of Insig proteins in cholesterol homeostasis, in Lipids Health Dis., vol. 11, 2012, p. 173.
  7. ^ (EN) L.W. Weber, Maintaining cholesterol homeostasis: sterol regulatory element-binding proteins, in World J. Gastroenterol., vol. 10, 2004, pp. 3081-3087.
  8. ^ (EN) Y. Jo, Control of Cholesterol Synthesis through Regulated ER-Associated Degradation of HMG CoA Reductase, in Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol., vol. 45, 2010, pp. 185–198.
  9. ^ (EN) H. Jingami, Partial deletion of membrane-bound domain of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase eliminates sterol-enhanced degradation and prevents formation of crystalloid endoplasmic reticulum (abstract), in J. Cell Biol., vol. 104, 1987, pp. 1693-1704.
  10. ^ (EN) R. Sato, SREBPs: protein interaction and SREBPs, in FEBS J., vol. 276, 2009, pp. 622-627.
  11. ^ (EN) J. Ye, Regulation of cholesterol and fatty acid synthesis (PDF), in Cold Spring Harb. Perspect. Biol., vol. 3, 2011, p. a004754.
  12. ^ (EN) J.D. Horton, SREBPs: activators of the complete program of cholesterol and fatty acid synthesis in the liver, in J. Clin. Inv., vol. 109, 2002, pp. 1125–1131.
  13. ^ (EN) T.L. Steck, Cell Cholesterol Homeostasis: Mediation by Active Cholesterol, in Trends Cell Biol., vol. 20, 2011, pp. 680–687.
  14. ^ (EN) X. Xu, Transcriptional control of hepatic lipid metabolism by SREBP and ChREBP, in Semin. Liver Dis., vol. 33, 2013, pp. 301–311.
  15. ^ (EN) X.Y. Dong, Insulin-induced gene: a new regulator in lipid metabolism (abstract), in Peptides, vol. 31, 2010, pp. 2145-2150.
  16. ^ (EN) X. Tong, E4BP4 is an insulin-induced stabilizer of nuclear SREBP-1c and promotes SREBP-1c-mediated lipogenesis, in J. Lipid res., vol. 57, 2016, pp. 1219–1230.

Bibliografia

  Portale Biologia
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