Idrossimetilglutaril-CoA reduttasi

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idrossimetilglutaril-CoA reduttasi
Modello tridimensionale dell'enzima
Modello tridimensionale dell'enzima
Numero EC 1.1.1.88
Classe Ossidoreduttasi
Nome sistematico
(R)-mevalonato:NAD+ ossidoreduttasi (acilante CoA)
Altri nomi
β-idrossi-β-metilglutaril coenzima A reduttasi; β-idrossi-β-metilglutaril CoA-reduttasi; 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A reduttasi; idrossimetilglutaril coenzima A reduttasi
Banche dati BRENDA, EXPASY, GTD, KEGG, PDB
Fonte: IUBMB

La idrossimetilglutaril-CoA reduttasi (o HMG-CoA reduttasi) è un enzima appartenente alla classe delle ossidoreduttasi che risiede nel reticolo endoplasmatico liscio degli epatociti (cellule del fegato), che catalizza la seguente reazione:

(R)-mevalonato + CoA + 2 NADP+ 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA + 2 NADPH + 2 H+

L'enzima risulta essere la tappa limitante e quindi regolatrice della sintesi del colesterolo.

Biochimica[modifica | modifica sorgente]

L'enzima è un bersaglio farmacologico estremamente utilizzato per lo sviluppo di farmaci (come ad esempio le statine). Questi farmaci sono costituiti in sostanza da inibitori competitivi del mevalonato che possono avere un residuo di quest'ultima molecola attaccata a un altro complesso oppure possono stericamente essere simili.

Questo enzima risulta anche modulato dagli ormoni del controllo glicemico ovvero glucagone e insulina. L'insulina, che indica uno stato dell'organismo ad alto livello glucidico, mette l'enzima nella sua condizione più attiva ovvero defosforilata grazie a una fosfatasi. Il glucagone, che invece è indice di uno stato di bassa glicemia, porta la fosforilazione dell'enzima e quindi la sua inattivazione.

Un altro modulatore molto forte che può agire sia sulla trascrizione dell'enzima sia come feedback negativo è la concentrazione di colesterolo. Ad alte concentrazioni il colesterolo controlla che la proteina SREBP sia legata al reticolo endoplasmatico complessata con la proteina SCAP e con una proteina transmembrana. A concentrazione basse di colesterolo il complesso SCAP-SREBP si stacca dalla membrana venendo trasportata tramite vescicolazione nel Golgi. Qui SREBP viene staccata da SCAP tramite una serina proteasi e successivamente lì viene modificata la sua porzione N-terminale da un'altra serina proteasi che la rende pronta a legarsi a SRE che è una sequenza di riconoscimento nel gene del colesterolo. Questa, media la extra sintesi dell'enzima spianando la strada alla sintesi di HMG-CoA reduttasi e quindi spianando la via della sintesi del colesterolo.

Bibliografia[modifica | modifica sorgente]

  • (EN) Fimognari, G.M.; Rodwell, V.W., Substrate-competitive inhibition of bacterial mevalonate: nicotinamide-adenine dinucleotide oxidoreductase (acylating CoA) in Biochemistry, vol. 4, nº 10, 1965, pp. 2086–2090, DOI:10.1021/bi00886a025.