Sirtuine

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Sirtuina
Modello tridimensionale dell'enzima
Struttura cristallografia della sir2 del lievito[1]
Nome sistematico
SIRT-1,2,2,4,5,6,7
Altri nomi
proteine Sir2
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Le sirtuine o proteine Sir2 costituiscono una classe di proteine ad attività enzimatica; operano come istone deacetilasi o mono-ribosiltransferasi.[2][3] Le sirtuine regolano importanti vie metaboliche nei procarioti e negli eucarioti. Il nome deriva da un gene del lievito di silenziamento regolatorio, implicato nella regolazione dello sviluppo cellulare.

Le sirtuine mediano fenomeni quali l'invecchiamento, la regolazione della trascrizione, l'apoptosi, la resistenza allo stress e influiscono peraltro sull'efficienza energetica e la vigilanza durante le situazioni a basso introito calorico (restrizione calorica).[4]

Nel lievito, Sir2 e solo alcune delle altre sirtuine sono proteine deacetilasiche. A differenza di altre deacetilasi note, che semplicemente idrolizzano i residui di acetil-lisina, la sirtuina media coppie di reazioni di deacetilazione della lisina e di idrolisi del NAD, che producono O-acetil-ADP-ribosio, substrato deacetilato e nicotinamide, inibitori dell'attività sirtuine. La catalisi di reazioni NAD-dipendenti vincola l'attività di questi enzimi allo stato energetico della cellula.

Storia[modifica | modifica wikitesto]

La ricerca sulle sirtuine ha avuto inizio nel 1991 con Leonard Guarente del MIT.[5][6] È noto che i mammiferi possiedono sette sirtuine (SIRT1-7), che occupano diversi compartimenti subcellulari: nel nucleo le SIRT1, 2, 6 e 7, nel citoplasma le SIRT1 e 2 e nei mitocondri le SIRT3, 4 e 5.

Uno dei gruppi di ricerca al mondo più attivi nello studio delle sirtuine è stato negli anni il gruppo di David A. Sinclair presso il Laboratory of Clinical Investigation, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Biomedical Research Center, di Baltimora.[7][8][9][10][11][12][13][14][15][16][17]

Tipi[modifica | modifica wikitesto]

Le sirtuine sono classificate in base alla loro sequenza di aminoacidi. I procarioti sono in classe U. La prima sirtuina è stata individuata nel lievito (un eucariote inferiore) ed è stata chiamata Sir2. Nei mammiferi, più complessi, ci sono sette enzimi noti che agiscono sulla regolazione cellulare, come fa la sir2 nel lievito. Questi geni sono indicati come appartenenti a classi diverse, a seconda della loro struttura sequenza di aminoacidi.

Classe Sottoclasse Specie Intracellulare
localizzazione 		Attività Funzione
Batterio Lievito Topo Uomo
I a Sir2 or Sir2p,
Hst1 or Hst1p		 Sirt1 SIRT1 nucleo, citoplasma deacetilasi metabolismo
infiammazione
b Hst2 or Hst2p Sirt2 SIRT2 citoplasma deacetilasi ciclo cellulare
tumorigenesi
Sirt3 SIRT3 nucleolo e
mitocondrio		 deacetilasi metabolismo
c Hst3 or Hst3p,
Hst4 or Hst4p
II Sirt4 SIRT4 mitocondrio ADP-ribosil
transferasi		 secrezione di insulina
III Sirt5 SIRT5 mitocondrio deacetilasi detossificazione dell'ammonio
IV a Sirt6 SIRT6 nucleo ADP-ribosil
transferasi e deacetilasi		 riparazione del DNA, metabolismo
b Sirt7 SIRT7 nucleolo sconosciuto rDNA
trascrizione
U cobB[18] regulazione della
acetil-CoA sintetasi[19]		 metabolismo

Ruolo fisiologico[modifica | modifica wikitesto]

L'attività delle sirtuine è inibita dalla nicotinamide, che si lega al sito di uno specifico recettore,[20] per questo motivo si ipotizza che i farmaci che interferiscono con questa associazione potrebbero aumentare le naturali attività biologiche delle sirtuine. Lo sviluppo di nuovi agenti che bloccano specificamente il sito di legame della nicotinamide potrebbero fornire una strategia terapeutica per lo sviluppo di nuovi agenti per il trattamento di malattie degenerative come il cancro, l'Alzheimer, il diabete, l'aterosclerosi, e la gotta.[21]

Malattia di Alzheimer[modifica | modifica wikitesto]

La SIRT1 deacetilasi e i coattivatori del recettore beta dell'acido retinoico fanno aumentare l'espressione dell'alfa-secretasi (ADAM10).[22] Inoltre, l'alfa-secretasi, a sua volta sopprime la produzione di beta-amiloide, che è notoriamente aumentata nelle malattia di Alzheimer, ed inoltre, l'ADAM10 attiva la SIRT1 che induce la via di segnalazione Notch,[23] nota per la capacità di riparare i danni neuronali nel cervello.[21]

Diabete[modifica | modifica wikitesto]

Le sirtuine sono state proposte come un obiettivo (target) di chemioterapici per il trattamento del diabete mellito di tipo II.[24]

Invecchiamento[modifica | modifica wikitesto]

Gli studi preliminari con il resveratrolo, una fitoalexina che è nota essere un possibile attivatore della SIRT1, hanno portato alcuni scienziati ad ipotizzare che questo potrebbe estendere la durata della vita.[25] Tuttavia, questa ipotesi non è ancora stata confermata in esperimenti su organismi modello superiori (mammiferi).[26]

La ricerca su colture cellulari umane riferite al comportamento delle sirtuine SIRT1, mostrano che si comportano similmente alle sirtuine del lievito Sir2; infatti si assiste con la SIRT2 alla riparazione del DNA e alla regolazione dei geni che subiscono un'alterazione dell'espressione con l'età.[27] L'aggiunta di resveratrolo nella dieta di topi è in grado di inibire i profili genetici di espressione associate con l'invecchiamento muscolare e alla disfunzione cardiaca legata all'età.[28]

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ PDB 1szd; Zhao K, Harshaw R, Chai X, Marmorstein R, Structural basis for nicotinamide cleavage and ADP-ribose transfer by NAD(+)-dependent Sir2 histone/protein deacetylases, in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 101, n. 23, giugno 2004, pp. 8563–8, DOI:10.1073/pnas.0401057101, PMC 423234, PMID 15150415.
  2. ^ North BJ, Verdin E, Sirtuins: Sir2-related NAD-dependent protein deacetylases, in Genome Biol., vol. 5, n. 5, 2004, p. 224, DOI:10.1186/gb-2004-5-5-224, PMC 416462, PMID 15128440.
  3. ^ Yamamoto H, Schoonjans K, Auwerx J, Sirtuin functions in health and disease, in Mol. Endocrinol., vol. 21, n. 8, agosto 2007, pp. 1745–55, DOI:10.1210/me.2007-0079, PMID 17456799.
  4. ^ Satoh A, Brace CS, Ben-Josef G, West T, Wozniak DF, Holtzman DM, Herzog ED, Imai S., SIRT1 Promotes the Central Adaptive Response to Diet Restriction through Activation of the Dorsomedial and Lateral Nuclei of the Hypothalamus., in Journal of Neuroscience, vol. 30, n. 30, 2010, pp. 10220–32, DOI:10.1523/JNEUROSCI.1385-10.2010, PMC 2922851, PMID 20668205.
  5. ^ Wade N, The quest for a way around aging, su Health & Science, International Herald Tribune, 8 novembre 2006. URL consultato il 30 novembre 2008.
  6. ^ MIT researchers uncover new information about anti-aging gene, su web.mit.edu, Massachusetts Institute of Technology, News Office, 16 febbraio 2000. URL consultato il 30 novembre 2008.
  7. ^ M. Bernier, RK. Paul; A. Martin-Montalvo; M. Scheibye-Knudsen; S. Song; HJ. He; SM. Armour; BP. Hubbard; VA. Bohr; L. Wang; Y. Zong, Negative regulation of STAT3 protein-mediated cellular respiration by SIRT1 protein., in J Biol Chem, vol. 286, n. 22, giugno 2011, pp. 19270-9, DOI:10.1074/jbc.M110.200311, PMID 21467030.
  8. ^ AV. Hafner, J. Dai; AP. Gomes; CY. Xiao; CM. Palmeira; A. Rosenzweig; DA. Sinclair, Regulation of the mPTP by SIRT3-mediated deacetylation of CypD at lysine 166 suppresses age-related cardiac hypertrophy., in Aging (Albany NY), vol. 2, n. 12, dicembre 2010, pp. 914-23, PMID 21212461.
  9. ^ S. Michán, Y. Li; MM. Chou; E. Parrella; H. Ge; JM. Long; JS. Allard; K. Lewis; M. Miller; W. Xu; RF. Mervis, SIRT1 is essential for normal cognitive function and synaptic plasticity., in J Neurosci, vol. 30, n. 29, luglio 2010, pp. 9695-707, DOI:10.1523/JNEUROSCI.0027-10.2010, PMID 20660252.
  10. ^ J. Rutanen, N. Yaluri; S. Modi; J. Pihlajamäki; M. Vänttinen; P. Itkonen; S. Kainulainen; H. Yamamoto; M. Lagouge; DA. Sinclair; P. Elliott, SIRT1 mRNA expression may be associated with energy expenditure and insulin sensitivity., in Diabetes, vol. 59, n. 4, aprile 2010, pp. 829-35, DOI:10.2337/db09-1191, PMID 20107110.
  11. ^ MC. Haigis, DA. Sinclair, Mammalian sirtuins: biological insights and disease relevance., in Annu Rev Pathol, vol. 5, 2010, pp. 253-95, DOI:10.1146/annurev.pathol.4.110807.092250, PMID 20078221.
  12. ^ P. Oberdoerffer, S. Michan; M. McVay; R. Mostoslavsky; J. Vann; SK. Park; A. Hartlerode; J. Stegmuller; A. Hafner; P. Loerch; SM. Wright, SIRT1 redistribution on chromatin promotes genomic stability but alters gene expression during aging., in Cell, vol. 135, n. 5, novembre 2008, pp. 907-18, DOI:10.1016/j.cell.2008.10.025, PMID 19041753.
  13. ^ S. Michan, D. Sinclair, Sirtuins in mammals: insights into their biological function., in Biochem J, vol. 404, n. 1, maggio 2007, pp. 1-13, DOI:10.1042/BJ20070140, PMID 17447894.
  14. ^ H. Yang, JA. Baur; A. Chen; C. Miller; JK. Adams; A. Kisielewski; KT. Howitz; RE. Zipkin; DA. Sinclair, Design and synthesis of compounds that extend yeast replicative lifespan., in Aging Cell, vol. 6, n. 1, febbraio 2007, pp. 35-43, DOI:10.1111/j.1474-9726.2006.00259.x, PMID 17156081.
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  16. ^ R. Firestein, G. Blander; S. Michan; P. Oberdoerffer; S. Ogino; J. Campbell; A. Bhimavarapu; S. Luikenhuis; R. de Cabo; C. Fuchs; WC. Hahn, The SIRT1 deacetylase suppresses intestinal tumorigenesis and colon cancer growth., in PLoS One, vol. 3, n. 4, 2008, pp. e2020, DOI:10.1371/journal.pone.0002020, PMID 18414679.
  17. ^ DA. Sinclair, SJ. Lin; L. Guarente, Life-span extension in yeast., in Science, vol. 312, n. 5771, aprile 2006, pp. 195-7; author reply 195-7, DOI:10.1126/science.312.5771.195d, PMID 16614198.
  18. ^ Zhao K, Chai X, Marmorstein R, Structure and substrate binding properties of cobB, a Sir2 homolog protein deacetylase from Escherichia coli, in J. Mol. Biol., vol. 337, n. 3, marzo 2004, pp. 731–41, DOI:10.1016/j.jmb.2004.01.060, PMID 15019790.
  19. ^ Schwer B, Verdin E, Conserved metabolic regulatory functions of sirtuins, in Cell Metab., vol. 7, n. 2, febbraio 2008, pp. 104–12, DOI:10.1016/j.cmet.2007.11.006, PMID 18249170.
  20. ^ Avalos JL, Bever KM, Wolberger C, Mechanism of sirtuin inhibition by nicotinamide: altering the NAD(+) cosubstrate specificity of a Sir2 enzyme, in Mol. Cell, vol. 17, n. 6, marzo 2005, pp. 855–68, DOI:10.1016/j.molcel.2005.02.022, PMID 15780941.
  21. ^ a b Donmez G, Wang D, Cohen DE, Guarente L, SIRT1 suppresses beta-amyloid production by activating the alpha-secretase gene ADAM10, in Cell, vol. 142, n. 2, luglio 2010, pp. 320–32, DOI:10.1016/j.cell.2010.06.020, PMC 2911635, PMID 20655472.
  22. ^ G. Donmez, D. Wang; DE. Cohen; L. Guarente, SIRT1 suppresses beta-amyloid production by activating the alpha-secretase gene ADAM10., in Cell, vol. 142, n. 2, luglio 2010, pp. 320-32, DOI:10.1016/j.cell.2010.06.020, PMID 20655472.
  23. ^ V. Guarani, G. Deflorian; CA. Franco; M. Krüger; LK. Phng; K. Bentley; L. Toussaint; F. Dequiedt; R. Mostoslavsky; MH. Schmidt; B. Zimmermann, Acetylation-dependent regulation of endothelial Notch signalling by the SIRT1 deacetylase., in Nature, vol. 473, n. 7346, maggio 2011, pp. 234-8, DOI:10.1038/nature09917, PMID 21499261.
  24. ^ Milne JC, Lambert PD, Schenk S, Carney DP, Smith JJ, Gagne DJ, Jin L, Boss O, Perni RB, Vu CB, Bemis JE, Xie R, Disch JS, Ng PY, Nunes JJ, Lynch AV, Yang H, Galonek H, Israelian K, Choy W, Iffland A, Lavu S, Medvedik O, Sinclair DA, Olefsky JM, Jirousek MR, Elliott PJ, Westphal CH, Small molecule activators of SIRT1 as therapeutics for the treatment of type 2 diabetes, in Nature, vol. 450, n. 7170, novembre 2007, pp. 712–6, DOI:10.1038/nature06261, PMC 2753457, PMID 18046409.
  25. ^ Wade N, New Hints Seen That Red Wine May Slow Aging, su nytimes.com, 4 giugno 2008. URL consultato il 30 novembre 2008.
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  27. ^ Oberdoerffer P, Michan S, McVay M, Mostoslavsky R, Vann J, Park SK, Hartlerode A, Stegmuller J, Hafner A, Loerch P, Wright SM, Mills KD, Bonni A, Yankner BA, Scully R, Prolla TA, Alt FW, Sinclair DA, SIRT1 redistribution on chromatin promotes genomic stability but alters gene expression during aging, in Cell, vol. 135, n. 5, novembre 2008, pp. 907–18, DOI:10.1016/j.cell.2008.10.025, PMC 2853975, PMID 19041753.
  28. ^ Barger JL, Kayo T, Vann JM, Arias EB, Wang J, Hacker TA, Wang Y, Raederstorff D, Morrow JD, Leeuwenburgh C, Allison DB, Saupe KW, Cartee GD, Weindruch R, Prolla TA, A low dose of dietary resveratrol partially mimics caloric restriction and retards aging parameters in mice, in Daniel Tomé (a cura di), PLoS ONE, vol. 3, n. 6, 2008, pp. e2264, DOI:10.1371/journal.pone.0002264, PMC 2386967, PMID 18523577.

Bibliografia[modifica | modifica wikitesto]

Riviste[modifica | modifica wikitesto]

Nature[modifica | modifica wikitesto]

Cell[modifica | modifica wikitesto]

  • M. Van Meter, Z. Mao; V. Gorbunova; A. Seluanov, Sirt6 overexpression induces massive apoptosis in cancer cells but not in normal cells., in Cell Cycle, vol. 10, n. 18, settembre 2011, PMID 21900744.
  • DC. Rubinsztein, G. Mariño; G. Kroemer, Autophagy and aging., in Cell, vol. 146, n. 5, settembre 2011, pp. 682-95, DOI:10.1016/j.cell.2011.07.030, PMID 21884931.

PLoS One[modifica | modifica wikitesto]

Testi[modifica | modifica wikitesto]

Voci correlate[modifica | modifica wikitesto]

Collegamenti esterni[modifica | modifica wikitesto]

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