Sirtuine

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Sirtuina
Modello tridimensionale dell'enzima
Struttura cristallografia della sir2 del lievito[1]
Nome sistematico
SIRT-1,2,2,4,5,6,7
Altri nomi
proteine Sir2

Le sirtuine o proteine Sir2 costituiscono una classe di proteine ad attività enzimatica; operano come istone deacetilasi o mono-ribosiltransferasi.[2][3] Le sirtuine regolano importanti vie metaboliche nei procarioti e negli eucarioti. Il nome deriva da un gene del lievito di silenziamento regolatorio, implicato nella regolazione dello sviluppo cellulare.

Le sirtuine mediano fenomeni quali l'invecchiamento, la regolazione della trascrizione, l'apoptosi, la resistenza allo stress e influiscono peraltro sull'efficienza energetica e la vigilanza durante le situazioni a basso introito calorico (restrizione calorica).[4]

Nel lievito, Sir2 e solo alcune delle altre sirtuine sono proteine deacetilasiche. A differenza di altre deacetilasi note, che semplicemente idrolizzano i residui di acetil-lisina, la sirtuina media coppie di reazioni di deacetilazione della lisina e di idrolisi del NAD, che producono O-acetil-ADP-ribosio, substrato deacetilato e nicotinamide, inibitori dell'attività sirtuine. La catalisi di reazioni NAD-dipendenti vincola l'attività di questi enzimi allo stato energetico della cellula.

La ricerca sulle sirtuine ha avuto inizio nel 1991 con Leonard Guarente del MIT.[5][6] È noto che i mammiferi possiedono sette sirtuine (SIRT1-7), che occupano diversi compartimenti subcellulari: nel nucleo le SIRT1, 2, 6 e 7, nel citoplasma le SIRT1 e 2 e nei mitocondri le SIRT3, 4 e 5.

Uno dei gruppi di ricerca al mondo più attivi nello studio delle sirtuine è stato negli anni il gruppo di David A. Sinclair presso il Laboratory of Clinical Investigation, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Biomedical Research Center, di Baltimora.[7][8][9][10][11][12][13][14][15][16][17]

Le sirtuine sono classificate in base alla loro sequenza di aminoacidi. I procarioti sono in classe U. La prima sirtuina è stata individuata nel lievito (un eucariote inferiore) ed è stata chiamata Sir2. Nei mammiferi, più complessi, ci sono sette enzimi noti che agiscono sulla regolazione cellulare, come fa la sir2 nel lievito. Questi geni sono indicati come appartenenti a classi diverse, a seconda della loro struttura sequenza di aminoacidi.

Classe Sottoclasse Specie Intracellulare
localizzazione
Attività Funzione
Batterio Lievito Topo Uomo
I a Sir2 or Sir2p,
Hst1 or Hst1p
Sirt1 SIRT1 nucleo, citoplasma deacetilasi metabolismo
infiammazione
b Hst2 or Hst2p Sirt2 SIRT2 citoplasma deacetilasi ciclo cellulare
tumorigenesi
Sirt3 SIRT3 nucleolo e
mitocondrio
deacetilasi metabolismo
c Hst3 or Hst3p,
Hst4 or Hst4p
II Sirt4 SIRT4 mitocondrio ADP-ribosil
transferasi
secrezione di insulina
III Sirt5 SIRT5 mitocondrio deacetilasi detossificazione dell'ammonio
IV a Sirt6 SIRT6 nucleo ADP-ribosil
transferasi e deacetilasi
riparazione del DNA, metabolismo
b Sirt7 SIRT7 nucleolo sconosciuto rDNA
trascrizione
U cobB[18] regulazione della
acetil-CoA sintetasi[19]
metabolismo

Ruolo fisiologico

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L'attività delle sirtuine è inibita dalla nicotinamide, che si lega al sito di uno specifico recettore,[20] per questo motivo si ipotizza che i farmaci che interferiscono con questa associazione potrebbero aumentare le naturali attività biologiche delle sirtuine. Lo sviluppo di nuovi agenti che bloccano specificamente il sito di legame della nicotinamide potrebbero fornire una strategia terapeutica per lo sviluppo di nuovi agenti per il trattamento di malattie degenerative come il cancro, l'Alzheimer, il diabete, l'aterosclerosi, e la gotta.[21]

Malattia di Alzheimer

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La SIRT1 deacetilasi e i coattivatori del recettore beta dell'acido retinoico fanno aumentare l'espressione dell'alfa-secretasi (ADAM10).[22] Inoltre, l'alfa-secretasi, a sua volta sopprime la produzione di beta-amiloide, che è notoriamente aumentata nelle malattia di Alzheimer, ed inoltre, l'ADAM10 attiva la SIRT1 che induce la via di segnalazione Notch,[23] nota per la capacità di riparare i danni neuronali nel cervello.[21]

Le sirtuine sono state proposte come un obiettivo (target) farmacologico per il trattamento del diabete mellito di tipo II.[24]

Invecchiamento

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Gli studi preliminari con il resveratrolo, una fitoalexina che è nota essere un possibile attivatore della SIRT1, hanno portato alcuni scienziati ad ipotizzare che questo potrebbe estendere la durata della vita.[25] Tuttavia, questa ipotesi non è ancora stata confermata in esperimenti su organismi modello superiori (mammiferi).[26]

La ricerca su colture cellulari umane riferite al comportamento delle sirtuine SIRT1, mostrano che si comportano similmente alle sirtuine del lievito Sir2; infatti si assiste con la SIRT2 alla riparazione del DNA e alla regolazione dei geni che subiscono un'alterazione dell'espressione con l'età.[27] L'aggiunta di resveratrolo nella dieta di topi è in grado di inibire i profili genetici di espressione associate con l'invecchiamento muscolare e alla disfunzione cardiaca legata all'età.[28]

  1. ^ PDB 1szd; Zhao K, Harshaw R, Chai X, Marmorstein R, Structural basis for nicotinamide cleavage and ADP-ribose transfer by NAD(+)-dependent Sir2 histone/protein deacetylases, in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 101, n. 23, giugno 2004, pp. 8563–8, DOI:10.1073/pnas.0401057101, PMC 423234, PMID 15150415.
  2. ^ North BJ, Verdin E, Sirtuins: Sir2-related NAD-dependent protein deacetylases, in Genome Biol., vol. 5, n. 5, 2004, p. 224, DOI:10.1186/gb-2004-5-5-224, PMC 416462, PMID 15128440.
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  5. ^ Wade N, The quest for a way around aging, su Health & Science, International Herald Tribune, 8 novembre 2006. URL consultato il 30 novembre 2008.
  6. ^ MIT researchers uncover new information about anti-aging gene, su web.mit.edu, Massachusetts Institute of Technology, News Office, 16 febbraio 2000. URL consultato il 30 novembre 2008.
  7. ^ M. Bernier, RK. Paul; A. Martin-Montalvo; M. Scheibye-Knudsen; S. Song; HJ. He; SM. Armour; BP. Hubbard; VA. Bohr; L. Wang; Y. Zong, Negative regulation of STAT3 protein-mediated cellular respiration by SIRT1 protein., in J Biol Chem, vol. 286, n. 22, giugno 2011, pp. 19270-9, DOI:10.1074/jbc.M110.200311, PMID 21467030.
  8. ^ AV. Hafner, J. Dai; AP. Gomes; CY. Xiao; CM. Palmeira; A. Rosenzweig; DA. Sinclair, Regulation of the mPTP by SIRT3-mediated deacetylation of CypD at lysine 166 suppresses age-related cardiac hypertrophy., in Aging (Albany NY), vol. 2, n. 12, dicembre 2010, pp. 914-23, PMID 21212461.
  9. ^ S. Michán, Y. Li; MM. Chou; E. Parrella; H. Ge; JM. Long; JS. Allard; K. Lewis; M. Miller; W. Xu; RF. Mervis, SIRT1 is essential for normal cognitive function and synaptic plasticity., in J Neurosci, vol. 30, n. 29, luglio 2010, pp. 9695-707, DOI:10.1523/JNEUROSCI.0027-10.2010, PMID 20660252.
  10. ^ J. Rutanen, N. Yaluri; S. Modi; J. Pihlajamäki; M. Vänttinen; P. Itkonen; S. Kainulainen; H. Yamamoto; M. Lagouge; DA. Sinclair; P. Elliott, SIRT1 mRNA expression may be associated with energy expenditure and insulin sensitivity., in Diabetes, vol. 59, n. 4, aprile 2010, pp. 829-35, DOI:10.2337/db09-1191, PMID 20107110.
  11. ^ MC. Haigis, DA. Sinclair, Mammalian sirtuins: biological insights and disease relevance., in Annu Rev Pathol, vol. 5, 2010, pp. 253-95, DOI:10.1146/annurev.pathol.4.110807.092250, PMID 20078221.
  12. ^ P. Oberdoerffer, S. Michan; M. McVay; R. Mostoslavsky; J. Vann; SK. Park; A. Hartlerode; J. Stegmuller; A. Hafner; P. Loerch; SM. Wright, SIRT1 redistribution on chromatin promotes genomic stability but alters gene expression during aging., in Cell, vol. 135, n. 5, novembre 2008, pp. 907-18, DOI:10.1016/j.cell.2008.10.025, PMID 19041753.
  13. ^ S. Michan, D. Sinclair, Sirtuins in mammals: insights into their biological function., in Biochem J, vol. 404, n. 1, maggio 2007, pp. 1-13, DOI:10.1042/BJ20070140, PMID 17447894.
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Voci correlate

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Collegamenti esterni

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