Aterosclerosi

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Aterosclerosi
Endo dysfunction Athero-it.PNG
Progressione dell'aterosclerosi
Specialità cardiologia
Classificazione e risorse esterne (EN)
ICD-9-CM 440
ICD-10 I70 e I25.1
MeSH D050197
MedlinePlus 000171
eMedicine 1950759

L'aterosclerosi (o aterosi) è una malattia vascolare cronica e progressiva che si manifesta tipicamente nell'età adulta o avanzata. L'aterosclerosi è una forma di arteriosclerosi caratterizzata da infiammazione cronica dell'intima delle arterie di grande e medio calibro; infiammazione che è dovuta fondamentalmente, ma non solo, all'accumulo e alla ossidazione delle lipoproteine nella parete arteriosa [1] (chronic lipid-driven inflammatory disease)[2] e che produce un insieme dinamico di lesioni multifocali, la più tipica delle quali è la placca aterosclerotica.

L'aterosclerosi è causata dal concorso di fattori molteplici (eziologia multifattoriale), i fattori di rischio cardiovascolare (CV)[1]: fattori genetici (familiarità), fumo, ipercolesterolemia, diabete mellito, ipertensione, obesità, iperomocisteinemia, sedentarietà. A questi si aggiungono altri fattori di più recente identificazione per i quali le evidenze sono spesso meno stringenti: alcool, agenti infettivi (prima fra tutti la Chlamydophila pneumoniae), alcune malattie infiammatorie croniche (es. broncopneumopatia cronica ostruttiva, artrite reumatoide), malattie renali croniche, ecc.[3][4].

La molteplicità dei possibili agenti eziologici e la pluridecennale evoluzione delle lesioni si riflettono nella estrema complessità del processo di formazione della patologia (patogenesi). Poiché è impensabile restituire integrità alle pareti vasali dell'intero sistema arterioso, l'intervento terapeutico deve essere rivolto in primo luogo alla prevenzione primaria dell'aterosclerosi (prevenzione della insorgenza della malattia aterosclerotica) attraverso il controllo dei fattori di rischio CV, con misure igieniche (dieta, esercizio fisico e abitudini di vita) e farmacologiche (antidislipidemici, antipertensivi, ipoglicemizzanti). Tuttavia l'efficacia massima dei vari trattamenti farmacologici nei trials clinici non supera il 30-40% di riduzione degli eventi CV.[5]

Intense ricerche hanno per oggetto lo studio dei fenomeni autoimmuni nell'aterosclerosi e la preparazione di vaccini che si spera possano limitare il danno della parete vasale. Un altro campo di nuova esplorazione è la ricerca di terapie efficaci lesion-targeted: farmaci che possano essere veicolati selettivamente nelle aree delle lesioni aterosclerotiche.[6]

Etimologia[modifica | modifica wikitesto]

Il termine ateroma[7] (dal greco athere, che significa "pappa", a indicare il materiale poltaceo contenuto nelle placche) è stato proposto dal fisiologo svizzero Albrecht von Haller nel 1755 nell'opera Opuscula Pathologica. Nell'anno 1829 il chirurgo e patologo francese di origini tedesche Jean Lobstein introdusse il termine “arteriosclerosi” nel suo Traité d'Anatomie Pathologique per descrivere l'ispessimento e l'aumento di consistenza delle arterie. Il termine aterosclerosi è stato invece suggerito da Marchand nel 1904 per sottolineare la presenza contemporanea dell'ateroma e dell'indurimento della parete arteriosa. In anni recenti è stata utilizzata la denominazione di aterotrombosi per evidenziare lo stretto legame tra aterosclerosi e trombosi;[8] Willerson parla di aterotrombosclerosi.[9]

Descrizione[modifica | modifica wikitesto]

Atherosclerosis diagram.png RCA atherosclerosis.jpg
Aterosclerosi

La lesione caratteristica dell'aterosclerosi è l'ateroma o placca aterosclerotica, ossia un ispessimento dell'intima (lo strato più interno delle arterie che è rivestito dall'endotelio ed è in diretto contatto con il sangue) dovuto principalmente all'accumulo di materiale lipidico (grasso) e a proliferazione del tessuto connettivo, che forma una cappa fibrosa (cicatriziale) al di sopra del nucleo lipidico.[10]

Le lesioni hanno sempre come caratteristiche specifiche la localizzazione nell'intima e la componente lipidica più o meno abbondante. Il loro comportamento è dinamico, cioè le lesioni si evolvono con il tempo: iniziano nell'infanzia come strie lipidiche (a carattere reversibile) e nel corso di pochi decenni tendono a divenire placche aterosclerotiche, soprattutto nelle persone predisposte e scarsamente attente al contenimento dei fattori di rischio.

Clinicamente l'aterosclerosi può essere asintomatica oppure può manifestarsi, di solito dai 40-50 anni in su, con fenomeni ischemici acuti o cronici che colpiscono principalmente cuore, encefalo, arti inferiori e intestino.

Grazie all'impiego di metodiche non invasive, in particolare dell'ultrasonografia che permette di misurare lo spessore intima-media delle arterie (carotidi), è possibile formulare la diagnosi di aterosclerosi e valutarne la gravità anche in individui asintomatici.

Epidemiologia[modifica | modifica wikitesto]

I dati epidemiologici sull'aterosclerosi si riferiscono sia alle varie manifestazioni cliniche che alle lesioni anatomopatologiche. I dati clinici riguardano principalmente la mortalità per malattia coronarica (CAD o coronary atherosclerotic disease; anche detta CHD o coronary heart disease) o, più in generale, la mortalità per malattie cardiovascolari (CVD o cardiovascular diseases).

Nei paesi occidentali le CVD rappresentano la prima causa di morte in entrambi i sessi, seguite, in ordine di frequenza, da neoplasie, morti accidentali, broncopneumopatie croniche e diabete. Negli USA (2006) le CVD sono state causa di oltre il 30% di tutte le morti; in Europa (2014) la percentuale sale al 46%.[11] La CAD è responsabile di circa il 20% di tutte le morti e lo stroke (ictus) di circa il 10-12%.[11] Poiché l'aterosclerosi è causa del 90% dei casi, fatali e non, di CAD e del 60% degli ictus cerebrali,[1] essa rappresenta la prima causa di morte nei paesi occidentali.L'aterosclerosi è anche responsabile della maggioranza dei casi di scompenso cardiaco e di arteriopatie obliteranti periferiche e del 30% dei casi di demenza.[1]

Negli USA nel ventennio fra il 1960 e il 1980 la mortalità per CVD ha mostrato una flessione importante e continua e nel 2002 si è ridotta di circa il 50% rispetto al 1980, con un'ulteriore accelerazione della flessione nel corso degli anni 2000. Si ritiene che tale fenomeno sia dovuto in misura quasi uguale agli interventi sui fattori di rischio (in particolare fumo, ipertensione e ipercolesterolemia) e alle terapie specifiche mediche e chirurgiche.[1][11]

In Europa (dati WHO 2014)[11] le CVD sono ancora responsabili di circa la metà (46%) di tutte le morti (30% negli individui <65 anni e 37% in quelli <75 anni); anche qui la mortalità per CVD è in flessione. In Italia nel 2010 la mortalità per CVD nell'uomo è stata di 196 decessi su 100.000 abitanti e di 131/100.000 nella donna, con una diminuzione del 33% negli ultimi 10 anni; la mortalità per CAD è stata, rispettivamente, 77/100.000 e 37/100.000, con una riduzione del 27% e del 28%.[11] Fra i paesi europei la più alta mortalità per CVD si registra nelle repubbliche dell'ex URSS: 915/100.000 per l'uomo nella Federazione Russa e 662/100.000 per la donna in Uzbekistan. Per la prima volta in 10 paesi occidentali la mortalità per CVD nei maschi è scesa al secondo posto (dopo le neoplasie): Belgio, Danimarca, Olanda, Francia, Lussemburgo, San Marino, Spagna, Portogallo, Slovenia e Israele; in Danimarca le CVD sono passate al secondo posto fra le cause di morte anche nel sesso femminile.[11]

Il Global Burden of Disease (GBD) è un "sistema" di misurazione della salute, presente come Health Topic nella pagina del WHO.[12][13] Nello Studio GBD del 2010 sono stati resi noti i risultati sulla mortalità per CAD riguardanti 187 nazioni, raggruppate in 7 macroaree. La percentuale di tutte le morti attribuibile alla CAD nelle macroregioni è stata: 35,8% in High Income (Asia Pacific, Western Europe, Australasia, North America, Southern Latin America); 58,2% in Eastern Europe-Central Asia (Central Europe, Eastern Europe, Central Asia); 35,7% in East Asia-Pacific (Southeast Asia, East Asia, Oceania); 20,4% in South Asia; 28,8% in Latin America/Caribbean (Tropical Latin America, Central Latin America, Andean Latin America, Caribbean); 42,3% in North Africa-Middle East; 8,8% in Sub-Saharan Africa.[14]

Come si è verificato per la mortalità CVD, anche il trend della mortalità coronarica nei paesi industrializzati dell'Occidente ha registrato una flessione ininterrotta a partire dagli anni 70. Ad esempio, in Inghilterra e Galles la mortalità CHD negli individui di età >35 anni, dal 1984 al 2004, si è ridotta di oltre il 54% negli uomini e di oltre il 48% nelle donne. Ancora più significativo è il trend annuo: la riduzione % annua (media) della mortalità CHD è stata di 2,7% negli anni 80, di 3.7% negli anni 90 e di 5,4% negli uomini e 4,2% nelle donne negli anni 2000-2004, attestando che la mortalità CHD si sta riducendo con una velocità progressivamente crescente.[15]

Nonostante questi risultati desta grande preoccupazione l'andamento nei soggetti più giovani (<45 anni), nei quali la mortalità ha cessato di ridursi significativamente negli anni 2000 e nel sesso femminile sembra addirittura in crescita. Questo trend nei giovani è in gran parte legato ad un aumento dell'esposizione ai fattori di rischio CV.[16]

Le conoscenze epidemiologiche sulle lesioni aterosclerotiche si basano su una serie di studi autoptici sistematici che sono stati condotti su bambini e adulti a partire dagli anni 50. Da essi risulta che:[17][18] in tutte le popolazioni studiate il 100% dei bambini di 3 anni presenta strie lipidiche aortiche; nei paesi occidentali le placche fibrose aortiche iniziano a comparire nella seconda decade e dopo i 30 anni sono rilevabili nel 90% degli individui, ma la loro estensione è molto variabile in dipendenza di età, razza ed esposizione ai fattori di rischio; nelle coronarie le lesioni compaiono alcuni anni più tardi rispetto a quelle aortiche.


Grado medio di aterosclerosi coronarica in autopsie eseguite tra il 1981 e il 2009 in 545 individui di età 16-64 anni, residenti in Olmsted County.

Nel 2008 sono stati pubblicati i risultati dello studio statunitense Olmsted County Study che ha raccolto i dati di autopsie coronariche eseguite tra il 1981 e il 2004 in 425 individui di età compresa tra 16 e 64 anni, residenti in Olmsted County (Minnesota), deceduti per cause accidentali. Le lesioni erano classificate in 5 stadi a seconda del grado di stenosi dei vasi (da 0 al 100%). Lesioni aterosclerotiche coronariche erano presenti in oltre l'80% dei soggetti (nell'8% dei casi le stenosi superavano il 76% del lume). Anche se nell'intero arco dei 24 anni dello studio si registrava un declino della prevalenza delle lesioni, in accordo con il declino della mortalità per CAD, prendendo in considerazione soltanto i dati dei soggetti non anziani, il declino delle lesioni più severe si è arrestato nel 1995 e dal 2000 si registra una tendenza all'aumento della prevalenza. Il trend è stato confermato nell'estensione dello studio pubblicata nel 2015 (dati 2005-2009). Pur trattandosi di osservazioni limitate, questi dati fanno temere che nei prossimi anni si possa assistere ad una crescita della mortalità per CAD e ciò concorda con l'aumento che si sta verificando nella prevalenza di diabete mellito e di obesità nei giovani.[19],[20]

Eziologia[modifica | modifica wikitesto]

L'aterosclerosi è causata dal concorso di numerosi fattori, che possono essere raggruppati in due classi: fattori sistemici e fattori locali.[1][10]

Fattori sistemici[modifica | modifica wikitesto]

I fattori sistemici sono rappresentati dai fattori di rischio cardiovascolare (CV), il cui numero aumenta continuamente grazie all'individuazione di nuovi fattori. L'identificazione dei fattori di rischio CV (fattori che sono strettamente correlati, ma non necessariamente da un rapporto causa-effetto, con la malattia aterosclerotica) ha richiesto lunghi studi epidemiologici; tra i primi e più famosi: Framingham Heart Study e Multiple Risk Factors Intervention Trial o MRFIT. I fattori di rischio CV comprendono fattori non modificabili (età, sesso e caratteristiche genetiche) e fattori modificabili (fumo, ipercolesterolemia, ipertensione, obesità, diabete, iperomocisteinemia, sedentarietà, ecc.). La presenza contemporanea di più fattori di rischio nello stesso individuo ha un effetto cumulativo.

Fattori di rischio cardiovascolare[modifica | modifica wikitesto]

Modificabili
Non modificabili
Minori o non quantificabili
Dieta

Il rapporto tra grassi alimentari e l'aterosclerosi è un campo controverso. Il Dipartimento dell'Agricoltura degli Stati Uniti d'America, consiglia una dieta povera di grassi, in gran parte basata sulla convinzione che essi siano aterogenici. LAmerican Heart Association, l'American Diabetes Association e il National Cholesterol Education Program (tutti enti sanitari statunitensi) formulano raccomandazioni simili. Al contrario, il Prof. Walter Willett (Harvard School of Public Health) raccomanda livelli molto più alti, in particolare di grassi monoinsaturi e polinsaturi.[39] Gary Taubes, in un articolo pubblicato su Science, formula considerazioni politiche e raccomandazioni agli organismi governativi.[40] Queste differenti visioni trovano un accordo contro il consumo di acidi grassi trans.

Carenza alimentare di iodio e ipotiroidismo, che causano aumento del colesterolo nel sangue e aumento della perossidazione lipidica, possono avere un importante ruolo nello sviluppo della aterosclerosi: infatti il radio-iodio (I-131) è rilevabile nelle autoradiografie della pareti delle arterie elastiche (che più facilmente sviluppano l'arteriosclerosi) fino ad oltre 14 giorni dalla iniezione sottocutanea, suggerendo uno specifico meccanismo protettivo, probabilmente antiossidante[41] nelle pareti delle arterie[42][43][44]. Già Theodor Kocher aveva osservato che l'arteriosclerosi, patologia oggi riconosciuta in gran parte essere causata dai radicali liberi dello ossigeno che causano perossidazione lipidica, si sviluppava frequentemente nei pazienti sottoposti a tiroidectomie e aveva suggerito che l'ipotiroidismo fosse causalmente associato all'aterosclerosi[26]. Pertanto i clinici europei usarono empiricamente in modo ampio gli ioduri orali e parenterali (negli anni 1930-1960) nei pazienti affetti da arteriosclerosi e da malattie cardiovascolari. Turner ha riportato l'efficacia degli ioduri e degli estratti essiccati di tiroide nella prevenzione della arteriosclerosi nei conigli di laboratorio[27]. L'azione antiossidante degli ioduri orali è stata inoltre descritta nella prevenzione e nella terapia di alcune malattie umane croniche oltre che nell'arteriosclerosi[28][29][30].

Il ruolo dello iodio nei pesci di mare (ricchi di iodio) e nei pesci di acqua dolce (iodio-carenti) non è completamente chiarito, ma è stato riportato che i pesci di acqua dolce sono più soggetti a malattie infettive, neoplastiche e arteriosclerotiche dei pesci di mare che sono ricchi di iodio [45][46]. Una alimentazione ricca di colesterolo nei salmoni dell'Atlantico allevati in acque dolci (carenti di iodio) innalza la colesterolemia e le LDL plasmatiche e provoca in essi severe lesioni aterosclerotiche, in particolare nelle coronarie[47].

L'importanza dei fattori di rischio CV "storici" emersi grazie agli studi epidemiologici sopra citati è stata confermata da studi sperimentali, autoptici e clinici e da trials di intervento terapeutico. A causa della molteplicità di tali fattori, per definire il rischio individuale di eventi CV sono state elaborate tabelle per il calcolo del rischio globale nei 10 anni successivi.[48] Queste tabelle prendono in considerazione 6 fattori di rischio principali (sesso, età, diabete, abitudine al fumo, pressione arteriosa sistolica e colesterolemia) e consentono di limitare le discrepanze che spesso emergono quando si mettono in relazione gli eventi CV con uno o due soli fattori. Un chiaro esempio della necessità di tener conto del rischio globale viene dalla constatazione che circa il 40% delle morti coronariche si verifica in individui non fumatori e con una colesterolemia al di sotto della media.[49] Le tabelle per il calcolo del rischio non sono applicabili oltre i 69 anni di età, né in presenza di pressione arteriosa sistolica > 200 mmHg o < 90 mmHg e neppure di colesterolemia totale > 320 mg/dl o < 130 mg/dl.

Le conoscenze sui fattori di rischio CV hanno reso possibile l'attuazione di una prevenzione primaria della malattia aterosclerotica, che deve essere rivolta a limitare l'esposizione ad essi e, qualora l'esposizione fosse ormai stabilizzata, al loro trattamento terapeutico. Le misure da adottare per la prevenzione primaria debbono comprendere (FIMMG): controllo di fumo di tabacco, stress psico-fisici eccessivi e sovrappeso; osservanza di una corretta alimentazione e di un'attività fisica d almeno 30 minuti al giorno per 5 volte alla settimana; mantenimento della pressione arteriosa entro 140/90 mmHg, dei livelli di colesterolo totale sierico entro i 190 mg/dl e di una corretta glicemia (entro i 100 mg/dl a digiuno e i 140 mg/dl dopo il pasto).

Mortalità CV a lungo termine negli uomini in relazione ai fattori di rischio (RF). RF Maggiori: Colesterolemia ≥240 mg/dL, PA ≥160 mm Hg/≥100 mm Hg, diabete, fumo. RF Elevati: Colesterolemia 200 -239 mg/dL, PA 140-159 mm Hg/90-99 mm Hg, no diabete, no fumo. RF non ottimali: Colesterolemia 180-199 mg/dL, PA 120-139 mm Hg/80-89 mm Hg, no diabete, no fumo. RF ottimali: Colesterolemia <180 mg/dL, PA <120/<80 mm Hg, no diabete, no fumo.

Fra i fattori di rischio CV non è ancora ufficialmente compresa la frequenza cardiaca a riposo (RHR: resting heart rate), che pertanto non è inclusa nelle principali tabelle di valutazione del rischio CV, come l'European SCORE, il Framingham Score Assessment e il PROCAM Risk Score. Nonostante questo, una gran mole di dati epidemiologici e clinici indicano che il RHR è associato con una più elevata mortalità cardiovascolare e totale sia nell'uomo che nella donna, con o senza malattie cardiovascolari.[50] Nel 2005, il RHR è stato però inserito nel Cooper Clinic risk index per la mortalità totale.[51]

Se le tabelle per il calcolo del rischio coronarico prendono in considerazione il rischio a breve termine (10 anni), nel 2006 è stata effettuata un'analisi dei dati Framingham che ha preso in esame la mortalità CV a lungo termine (a 95 anni o al decesso) fra i soggetti di entrambi i sessi che al basale avevano 50 anni ed erano esenti da malattie CV. Fra i circa 8000 individui inclusi nell'indagine, quelli ad alto rischio avevano alte probabilità di decesso per cause CV (68% negli uomini e circa 50% nelle donne) con una sopravvivenza stimata, rispettivamente, di 28 e di 31 anni; i rispettivi valori per gli individui a basso rischio erano 5% e 8%, con sopravvivenza stimata di oltre 39 anni.[52]

Fattori locali[modifica | modifica wikitesto]

Anche se esistono alcuni dati contraddittori,[53] l'importanza dei fattori emodinamici locali è dimostrata dal fatto che, sebbene i fattori sistemici agiscano sull'intero sistema vascolare, le lesioni aterosclerotiche hanno carattere multifocale e si sviluppano tipicamente in alcune sedi di predilezione (atherosclerosis-prone areas). Tale caratteristica è stata messa in rapporto con la distribuzione disomogenea degli stress meccanici: l'intensità degli stress meccanici varia in base al calibro e alla geometria del vaso.[54][55] Come attestato dallo studio di DeBakey su quasi 14.000 pazienti chirurgici,[56] le placche ateromatose hanno, nell'uomo, una distribuzione piuttosto costante; in ordine decrescente sono interessate: aorta addominale; arterie coronarie (entro i primi 6 cm); arterie poplitee e femorali; aorta toracica; carotidi interne. In questi segmenti arteriosi le lesioni colpiscono soprattutto i tratti che sono maggiormente esposti alle variazioni delle forze emodinamiche:[10] curvature (parete concava della curva), biforcazioni (parete opposta all'angolo di biforcazione dell'arteria) e osti di origine dei rami arteriosi.

Nelle atherosclerosis-prone areas il flusso ematico è disturbato, poiché soggetto a locali cambiamenti di direzione sia nel tempo (flusso senza una direzione prevalente, oscillante tra la direzione anterograda e quella retrograda), sia nello spazio (separazione di correnti di flusso e vortici). Con l'invecchiamento la situazione emodinamica peggiora, in quanto le arterie divengono meno elastiche e la pulsatilità del flusso si accentua (aumenta la differenza tra la pressione arteriosa sistolica e quella diastolica) e si estende verso la periferia.[57]

(Per approfondimenti vedi voce Patobiologia dell'aterosclerosi)

Patogenesi[modifica | modifica wikitesto]

Processo patologico

Oltre un secolo di studi ha portato alla conclusione che le lesioni aterosclerotiche sono il prodotto di una infiammazione cronica dell'intima.[2]

Dall'idea di Haller (Opuscola Pathologica, 1755) che l'ateroma e la calcificazione fossero dovute alla deposizione nella parete arteriosa di un succo molle (mollis succus) con capacità di ossificare, perciò chiamato succo osseo, si è passati alle prime analisi chimiche delle concrezioni ateromatose che si rivelavano composte dal 65% di fosfato di calcio e dal 35% di materia animale, come riportato nel trattato sulle malattie delle arterie e delle vene di Hodgson (1815). Due avvenimenti hanno prodotto una svolta radicale nella comprensione dell'aterosclerosi. Il primo è la scoperta dei grassi e della colesterina (colesterolo) da parte di Chevreul (1811-1816); il secondo è l'evoluzione, a metà 800, della microscopia, con relativi metodi di fissazione e di colorazione. Nel 1843 George Gulliver, grazie all'utilizzo combinato dell'osservazione microscopica e dell'analisi chimica, riconosceva la natura grassa della materia ateromatosa e parlava esplicitamente di degenerazione grassa delle arterie. La rilevanza data alla componente grassa delle lesioni ha assunto da allora sempre più grande considerazione e conferma dagli studi sugli animali, dall'identificazione delle lipoproteine, prima nel plasma e successivamente nelle lesioni, per arrivare, infine, ai grandi studi epidemiologici (es. Framingham e MRFIT) e clinici (es. ipercolesterolemie familiari omozigotiche) e agli importanti trials con terapie ipolipidemizzanti (es. 4S e HPS).

La serie interminabile di indagini ha permesso di identificare i due elementi cardine dell'aterogenesi (processo di formazione dell'ateroma): le lipoproteine e l'infiammazione. Il terreno fisiopatologico nel quale questi due elementi interagiscono, e che rappresenta una condizione preliminare allo sviluppo dell'aterosclerosi umana, è costituito dall'ispessimento adattativo dell'intima.

Le principali cellule che prendono parte all'aterogenesi sono i monociti/macrofagi e i linfociti (che sono le cellule che caratterizzano tutte le infiammazioni croniche), l'endotelio dell'intima e le cellule muscolari lisce della tonaca media; vi partecipano inoltre, soprattutto nelle fasi avanzate, le piastrine e i fattori della coagulazione.

Gli eventi iniziali dell'aterogenesi vanno identificati nel danno dell'endotelio e nell'accumulo e successiva modificazione (aggregazione, ossidazione e/o glicosilazione) delle lipoproteine a bassa densità (LDL) nell'intima delle arterie, due eventi che si verificano precocemente e si influenzano a vicenda. L'accumulo delle LDL è dovuto in parte all'aumento della permeabilità dell'endotelio funzionalmente o anatomicamente danneggiato, ma principalmente al loro legarsi ai costituenti della matrice extracellulare dell'intima; legame che prolunga il tempo di residenza in loco delle lipoproteine: l'ispessimento dell'intima intrappola le LDL e aumenta la probabilità che esse subiscano una modificazione chimica operata dai radicali liberi prodotti da endotelio disfunzionale e da leucociti e dagli enzimi idrolitici (fosfolipasiA2 secretorie, sfingomielinasi e proteasi) secreti da macrofagi e cellule muscolari lisce. La disfunzione/attivazione endoteliale comporta anche l'espressione sulla superficie endoteliale di molecole adesive (Selettine, VCAM-1, ICAM-1) e la produzione di segnali chemiotattici (MCP-1)[58] che inducono l'adesione e la migrazione di monociti e linfociti T nell'intima, avviando la reazione infiammatoria. Anche le cellule muscolari lisce situate negli ispessimenti adattativi intimali espongono molecole adesive sulla propria superficie (ICAM-1 e VCAM-1) e concorrono a trattenere i macrofagi nelle lesioni.[59][60]

Stressossidativo.jpg

Penetrati nell'intima, i macrofagi fagocitano le lipoproteine aggregate e ossidate e, a causa dell'impossibilità di metabolizzare il colesterolo contenuto nelle LDL, si trasformano nelle cellule schiumose (o spumose), che caratterizzano le strie lipidiche (fatty streaks). La secrezione di citochine e di fattori di crescita (principalmente, ma non solo, di derivazione macrofagica) crea un ambiente proinfiammatorio favorevole al perpetuarsi del reclutamento di leucociti e induce la migrazione delle cellule muscolari lisce dalla media nell'intima, dove proliferano, si differenziano nel fenotipo “sintetico” e sintetizzano matrice extracellulare, determinando la trasformazione delle fatty streak nelle lesioni avanzate. La dipendenza del processo aterogenico dall'intervento dei macrofagi emerge chiaramente dagli studi sperimentali nei topi geneticamente predisposti all'aterosclerosi: incrociando topi con turbe del metabolismo delle lipoproteine (topi apoE-/apoE- o topi Ldr-/Ldr-) con topi osteopetrosici (op/op), con deficit dei macrofagi, è stata ottenuta la quasi totale prevenzione delle lesioni (-97%).[61]

Alla crescita delle lesioni contribuisce l'adesione di piastrine e il formarsi di trombi intramurali, conseguenti alla erosione/ulcerazione degli ateromi. Ampio spazio nella patogenesi dell'aterosclerosi trovano anche i meccanismi immunologici e autoimmuni, che secondo Wick sarebbero innescati dal danno endoteliale: le cellule endoteliali stressate dai fattori di rischio CV e dalle forze emodinamiche esprimono sulla superficie proteine intracellulari HSP-60 (heat shock proteins) che si comportano da antigeni riconosciuti da autoanticorpi e linfociti T autoreattivi. La perdita di tolleranza verso questi autoantigeni sarebbe conseguenza della loro liberazione nell'ambiente extracellulare in seguito alla necrosi cellulare o conseguenza della loro reattività crociata con le HSP-60 batteriche.

Se i macrofagi e i linfociti T sono le cellule immunitarie di gran lunga prevalenti, i mastociti rappresentano una popolazione minoritaria, ma apparentemente importante per l'instabilità della placca ateromatosa. I mastociti elaborano mediatori chimici che aumentano la permeabilità (istamina, prostaglandine e leucotrieni), citochine (Il-6, TNF-a), b-FGF (basic fibroblast growth factor o fattore angiogenico basico) e secernono proteoglicani eparinici e proteasi neutre (triptasi e chimasi) che attivano le metalloproteasi. Le metalloproteasi (collagenasi, stromelisina-1, gelatinasi B) sono prodotte come enzimi inattivi (proenzimi) da cellule endoteliali e muscolari lisce, macrofagi e linfociti T e, una volta attivate dalle proteasi, degradano la matrice extracellulare, indebolendo la cappa fibrosa.

(Per approfondimenti vedi Patobiologia dell'aterosclerosi).

Patogenesi aterosclerosi.jpg

Fisiopatologia[modifica | modifica wikitesto]

Le manifestazioni cliniche dell'aterosclerosi compaiono in genere dopo i quaranta-cinquanta anni di età e sono dovute alla ischemia (insufficienza del flusso ematico) nel letto vasale dipendente dall'arteria lesa.

Le manifestazioni croniche sono provocate dal restringimento stabile dell'arteria colpita, che rende il flusso ematico relativamente fisso, cioè incapace di aumentare adeguatamente quando le condizioni funzionali lo richiedano, come ad esempio durante gli sforzi fisici. Di conseguenza la sintomatologia, in particolare il dolore, tende ad essere assente a riposo e a presentarsi in occasione di esercizio fisico più o meno intenso, a seconda della gravità dell'ostruzione arteriosa e dell'efficienza dei meccanismi di compenso. Tipiche sindromi croniche sono: angina pectoris stabile, angina abdominis, claudicatio intermittens. In quest'ultima il dolore insorge durante la deambulazione e scompare tipicamente dopo pochi minuti di riposo.

Le manifestazioni acute sono invece il risultato di una occlusione (permanente o temporanea in caso di trombolisi) o di una improvvisa riduzione del lume arterioso che provoca l'arresto o una brusca caduta del flusso ematico nel territorio dipendente. In genere l'occlusione arteriosa è causata dalla formazione di un trombo o di un aggregato piastrinico oppure dall'arresto di un embolo. Un trombo occlusivo o subocclusivo si forma in corrispondenza di una erosione (perdita dell'endotelio) o di una rottura (fissurazione) della cappa fibrosa di una placca aterosclerotica, cui segue adesione e aggregazione piastrinica (ad essa, come pure ai leucociti e ai mastociti, si deve anche vasocostrizione per il rilascio di mediatori vasoattivi: trombossano A2, serotonina e platelet activating factor) e infine formazione del trombo.[9] Tuttavia, nella maggioranza dei casi l'ulcerazione o l'erosione non sono seguite da un evento clinico acuto, ma piuttosto il trombo è causa di accrescimento della placca (vedi Anatomia microscopica). Sono sindromi ischemiche acute: angina pectoris instabile, infarto miocardico, morte improvvisa, infarto intestinale, ictus ischemico e trombo-embolie arteriose degli arti.

Nel caso delle sindromi coronariche acute, i trombi sono dovuti nel 60-75% dei casi a rottura della placca, nel 35-45% a erosione e nel 2-7% a un nodulo calcificato.[62] Altre cause di sindromi coronariche acute sono l'occlusione dinamica per vasocostrizione (spasmo vasale), la rapida progressione del processo aterosclerotico per emorragia dei vasa vasorum intraplacca,[63] un brusco aumento delle necessità metaboliche tessutali (es. tachicardia) o un ridotto apporto di ossigeno (es. anemia, emorragia); raramente alla base delle manifestazioni acute vi può essere il solo spasmo vasale a livello di un ramo principale delle coronarie (angina variante di Prinzmetal).[2]

L'entità della riduzione del flusso dipende sia dal grado del restringimento del lume arterioso, sia dall'efficienza dei meccanismi di compenso. Affinché la stenosi arteriosa comporti una significativa riduzione del flusso regionale, è necessaria una riduzione del diametro del lume di almeno il 50% circa, che corrisponde ad una riduzione del 75% dell'area del lume.[9] I principali meccanismi di compenso sono rappresentati dall'aumento dell'estrazione di ossigeno da parte dei tessuti, dalla possibilità di aumentare il flusso per vasodilatazione e dalla esistenza di circoli collaterali, che consentono al sangue di raggiungere i territori ipoirrorati attraverso i vasi adiacenti. Un meccanismo strutturale di compenso di incerto significato è il rimodellamento vasale che può espandere il lume vasale. Il rimodellamento è però un processo complesso e controverso che può avere effetti dannosi sulla crescita e sulla rottura della placca.[64] Nel cuore l'estrazione di ossigeno è già elevata (70-80%) in condizioni basali, per cui un incremento dell'estrazione ha scarso beneficio; di conseguenza l'aumentata richiesta di ossigeno del miocardio può essere soddisfatta solo attraverso un aumento del flusso coronarico. Particolarmente sensibile all'ipossia è la muscolatura sub-endocardica, la cui irrorazione è resa più difficile dalla compressione dei vasi intramiocardici ad opera della elevata pressione sistolica intraventricolare.

Fin quando la stenosi non supera il 75-80% dell'area del lume, in condizioni di riposo il flusso è mantenuto sufficiente grazie alla dilatazione dei vasi di resistenza distali all'ostruzione: la dilatazione arteriolare aumenta il gradiente tra la pressione a monte della stenosi e la pressione a valle e di conseguenza aumenta la velocità del flusso, cosicché la portata distrettuale rimane adeguata. Tuttavia, in caso di esercizio fisico o di altre condizioni che accentuino le richieste metaboliche dei tessuti muscolari, il flusso non solo non può aumentare, dal momento che la vasodilatazione compensatoria arteriolare è già in atto in condizioni basali, ma addirittura si può ridurre a causa dell'eccessiva diminuzione della pressione nel letto vasale distale. Il risultato sarà l'ischemia e la comparsa del dolore da sforzo. Qualora la stenosi superi il valore critico del 75% la vasodilatazione non è più in grado di compensare e l'ischemia compare anche a riposo, a meno di un circolo collaterale particolarmente sviluppato.

Nella genesi dell'ischemia ha importanza anche il comportamento funzionale dell'arteria lesa, in quanto nel caso delle placche eccentriche, che occupano solo una parte della circonferenza vasale (come si verifica nel 75% delle lesioni coronariche), la variazione del tono muscolare del segmento di circonferenza risparmiato dalla placca rende mutevole il diametro vasale (ostruzione dinamica).[9][65] In questa situazione, la contemporanea presenza di disfunzione endoteliale compromette la possibilità di aumentare il flusso mediante la vasodilatazione endotelio-mediata o addirittura provoca vasocostrizione del tratto arterioso. La vasocostrizione a livello del segmento stenotico può essere tra i fattori che causano un immediato e transitorio aggravamento dell'ostruzione vasale e può contribuire alla genesi sia degli episodi ischemici acuti dell'angina instabile,[9] sia degli episodi anginosi nei pazienti con angina stabile. Uno studio angiografico in 18 pazienti con angina da sforzo ha, infatti, dimostrato che la vasocostrizione a livello di una stenosi coronarica può essere un importante meccanismo nella ischemia miocardica scatenata dall'esercizio fisico.[66]

Non soltanto la vasocostrizione, ma anche l'altro meccanismo dinamico, cioè la mancata vasodilatazione dell'arteria stenotica, può concorrere a provocare ischemia. In condizioni normali, durante l'esercizio fisico la caduta delle resistenze per vasodilatazione delle arteriole periferiche provoca un aumento della velocità di flusso, il risultante aumento dello shear stress promuove la vasodilatazione endotelio-dipendente dell'arteria tributaria. Se è presente disfunzione endoteliale, questo meccanismo di autoregolazione viene a mancare e, in caso di stenosi severa, si può avere una riduzione paradossa dell'irrorazione sia a causa della diminuzione della pressione a valle della stenosi[9] sia per effetto del fenomeno di “furto” operato dai territori più o meno sani contigui, la cui dilatazione devia il flusso dall'area aterosclerotica.

Instabilità della placca[modifica | modifica wikitesto]

I fattori responsabili della fissurazione dell'ateroma sono molteplici e complessi, ma due fenomeni sembrano di particolare importanza: l'infiammazione della placca e la presenza di un'abbondante componente lipidica associata ad una sottile cappa fibrosa. Questi fattori rendono la placca meno resistente all'urto della corrente ematica.[62] Le cellule infiammatorie, soprattutto i macrofagi, producono enzimi idrolitici (metalloproteasi) capaci di lisare il collagene della cappa, che diviene così vulnerabile agli stress emodinamici.

Nelle placche vulnerabili prevalgono i macrofagi, i mastociti e i linfociti, mentre le cellule muscolari lisce sono relativamente scarse. Le emorragie all'interno della placca, originate dalla rottura dei vasi neoformati, possono contribuire a rendere instabile la placca.[1] La densità dei vasi neoformati è considerata anche un fattore di progressione della placca, in quanto fornisce un afflusso di monociti/macrofagi nelle lesioni.[63]

I fattori scatenanti la rottura della placca sono principalmente di natura emodinamica e il loro carattere ciclico e variabile (soprattutto in funzione delle influenze simpatiche sulla frequenza cardiaca e sulla pressione arteriosa: attività fisica o sessuale, forti emozioni) costituisce un'aggravante rispetto a stress meccanici costanti. Lo shear stress, lo stress circonferenziale, la compressione, la deformazione circonferenziale e longitudinale della placca sono tutti fattori che possono scatenare la rottura di una cappa fragile. L'interfaccia tra aree calcificate e sostanza molle circostante probabilmente costituisce un punto di minore resistenza all'insulto meccanico. La rottura della placca sembra essere più frequente in presenza di processi infiammatori sistemici, come infezioni acute e croniche, gengiviti croniche, artrite reumatoide[1].

Anatomia patologica[modifica | modifica wikitesto]

Anatomia macroscopica[modifica | modifica wikitesto]

Nel suo autorevolissimo trattato “Die Cellularpathologie” del 1858, Virchow distingueva due tipi di lesioni arteriose a carattere lipidico: una lesione limitata allo strato più superficiale della parete arteriosa, la macchia, e una lesione più profonda, l'ateroma; esse erano considerate come manifestazioni indipendenti di degenerazione grassa delle arterie.

All'inizio del 1900 veniva riconosciuta la relazione tra strie lipidiche e placche fibrose, che venivano inquadrate in una stessa patologia. Aschoff (1924) considerava le strie lipidiche come lesioni tipiche dei bambini e le riteneva lo stadio iniziale della patologia, che chiamava aterosi o ateromatosi. Negli infanti l'aterosi si presentava macroscopicamente come macchie giallastre, mentre verso la pubertà assumeva l'aspetto di strie giallastre. L'altro tipo compariva negli adulti ed era interpretato come stadio avanzato, cui Aschoff attribuiva il nome di aterosclerosi.

Reperto autoptico dell'aorta addominale che mostra come l'intima dell'arteria sia interessata da numerose lesioni aterosclerotiche.

Nel 1958 l'Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO) ha adottato la classificazione macroscopica dell'aterosclerosi seguita da Holman, Strong, Mc Gill e Geer nelle loro pionieristiche ricerche (1952-1957) sulla storia naturale della malattia.[17] Vengono considerati 3 tipi di lesioni fondamentali, che rappresentano le fasi evolutive della patologia:[10][67]

  1. stria lipidica
  2. placca fibrosa
  3. lesione complicata

1) Le strie lipidiche (fatty streaks) sono macchie o strie allungate di 1–2 mm, ma talvolta raggiungono 1 cm o più; di colore giallastro e bordi netti, spiccano sul colore biancastro dell'intima. Sono di solito piatte e presentano una superficie liscia e continua. Sono composte principalmente da ammassi intimali di cellule infarcite di gocce e vacuoli contenenti lipidi (cellule schiumose), per cui la colorazione della superficie luminale dell'arteria con i coloranti per i grassi Sudan III o IV marca le fatty streaks in rosso (lesioni sudanofile). Le strie lipidiche compaiono nell'aorta durante la prima decade, nelle coronarie nella seconda decade e nei vasi cerebrali nella terza. Si tratta di lesioni che, in presenza dei fattori di rischio CV, tendono a progredire nelle lesioni più avanzate, ma che, se questi fattori mancano, possono regredire. La maggioranza delle strie lipidiche della prima infanzia apparentemente regredisce, dal momento che le lesioni delle età successive hanno una distribuzione topografica alquanto differente (vedi Evoluzione dell'aterosclerosi).

2) La placca fibrosa consiste di un ispessimento circoscritto, sporgente sul piano dell'intima, di colorito bianco perlaceo o lievemente giallognolo, di dimensioni varie, da qualche millimetro a diversi cm, che può arrivare ad abbracciare più o meno completamente la circonferenza del vaso. Il 75% delle placche coronariche occupa solo una parte della circonferenza (placche eccentriche). La superficie è liscia o alquanto scabra, ma continua, e la consistenza è dura. Non si colorano con il Sudan IV, perché il tessuto fibroso subendoteliale rende la componente lipidica della lesione difficilmente raggiungibile dal colorante applicato sulla superficie luminale del vaso. Alla sezione l'aspetto può essere omogeneo oppure variegato per la presenza di un centro decisamente giallo (lipid-rich core), molle o poltaceo, unto e asportabile (la cosiddetta pappa ateromasica), ricoperto verso l'intima da uno strato fibroso, detto cappa, duro e biancastro, rivestito da endotelio. La cappa fibrosa isola il materiale del core che ha un forte potere trombogeno per la ricchezza in lipidi e Fattore Tessutale. Le placche aortiche e coronariche iniziano a comparire nella seconda decade di età e tendono ad accrescersi progressivamente.

3) Le placche fibrose possono andare incontro a complicazioni (ulcerazione, emorragia, trombosi, calcificazione estesa), determinando così il terzo stadio, le lesioni complicate. In caso di fissurazione (ulcerazione) della placca, il connettivo e il materiale necrotico-lipidico del core si trovano esposti alla corrente ematica e innescano la formazione di un trombo. Il trombo non fatale può essere incorporato nelle placche (organizzazione del trombo) e ricoperto da endotelio, contribuendo così alla crescita della lesione. Quando il sovvertimento della struttura della parete arteriosa è estremo, il risultato è la formazione di un aneurisma (dilatazione circoscritta dell'arteria con pareti gravemente alterate).

Le zone più colpite dall'aterosclerosi sono, in ordine decrescente: superficie dorso-laterale del tratto distale dell'aorta addominale, fino alla biforcazione delle arterie iliache, con maggiore gravità intorno agli osti delle diramazioni maggiori; arterie coronarie, soprattutto la coronaria sinistra e i tratti prossimali dei suoi rami principali; arterie poplitee e femorali; aorta toracica, in particolare intorno agli osti delle arterie intercostali; carotidi interne; circolo di Willis (a. vertebrale, a. basilare, a. carotide interna) e arteria cerebrale media. Sono invece di solito risparmiati i vasi delle estremità superiori e le arterie mesenteriche e renali (ad eccezione dei loro osti).[68] La gravità delle lesioni aortiche è di regola maggiore di quella delle coronarie.

Anatomia microscopica[modifica | modifica wikitesto]

Sotto l'aspetto microscopico, i quattro elementi costitutivi delle lesioni intimali sono: i depositi lipidici intra- ed extracellulari, l'infiltrato infiammatorio mononucleato (macrofagi e linfociti), la proliferazione delle cellule muscolari lisce e la deposizione di nuova matrice extracellulare (connettivo fibroso). La caratteristica peculiare si riconosce nella presenza della componente lipidica e colesterolica. Il primo ricercatore che ha identificato il colesterolo nelle lesioni è stato Windaus nel 1910.

Il Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis dell'American Heart Association (1992-1995) ha proposto una classificazione microscopica che prevede 6 tipi di lesioni, indicate con numeri romani da I a VI: lesioni iniziali, strie lipidiche, lesioni intermedie, ateroma, fibroateroma, lesioni complicate.[69][70] I primi tre tipi appaiono macroscopicamente come strie lipidiche, anche se il tipo I è di regola osservato soltanto all'esame microscopico; i tipi IV (ateroma) e V (fibroateroma) si presentano macroscopicamente come placche fibrose, con un voluminoso core necrotico-lipidico nel tipo IV.

Nelle lesioni precoci (tipi I e II),[70] i lipidi si accumulano in gocce e in vacuoli citoplasmatici nelle cellule dell'intima, che così si trasformano nelle foam cells. Queste cellule derivano dai macrofagi e, in misura minore, dalle cellule muscolari lisce, che acquisiscono i lipidi per endocitosi recettore-dipendente, per pinocitosi (endocitosi in fase fluida) e per patocitosi (vedi Patobiologia dell'aterosclerosi). La colorazione con filipina, specifica per il colesterolo, e le analisi chimiche hanno constatato che i depositi lipidici intracellulari sono composti per il 77% da esteri del colesterolo e per la parte restante da colesterolo libero e fosfolipidi. Al contrario di quanto accade per l'intima normale e per le lipoproteine di bassa densità plasmatiche (LDL), nelle fatty streaks, fra gli esteri del colesterolo, il colesterolo-oleato prevale sul colesterolo-linoleato.[70] Questi rilievi attestano una rielaborazione locale intracellulare del colesterolo, piuttosto che una semplice infiltrazione dal plasma.

Se nei tipi I e II i lipidi non si accumulano in misura significativa nello spazio extracellulare dell'intima, nel tipo III o pre-ateroma i lipidi cominciano a raccogliersi anche in sede extracellulare, ma, a differenza delle lesioni avanzate, non si verifica alcun sovvertimento della struttura dell'intima. Nei lipidi extracellulari aumenta la percentuale di colesterolo libero e di trigliceridi e fra gli esteri del colesterolo, contrariamente al caso delle strie grasse, prevalgono quelli di colesterolo-linoleato, a indicare la deposizione direttamente dal plasma.[70] La differenza nella composizione lipidica tra fatty streaks e lesioni dei tipi III-V è tanto marcata da aver spinto in passato molti autori a mettere in dubbio i rapporti evolutivi tra lesioni precoci e lesioni avanzate (vedi Evoluzione dell'aterosclerosi).

Le lesioni avanzate[71] (tipi IV e V) sono caratterizzate dalla reazione fibrosa (cicatriziale) e dall'abbondanza dei depositi lipidici extracellulari, che possono stiparsi in un core lipidico all'interno del tessuto fibroso. Responsabili della reazione fibrosa sono le cellule muscolari lisce che, sotto lo stimolo delle citochine endoteliali, macrofagiche e linfocitarie, acquistano la capacità di sintetizzare le proteine della matrice extracellulare. In questa fase, a causa degli eventi cicatriziali e della presenza di ammassi lipidici, la struttura dell'intima risulta profondamente alterata. La massa necrotico-lipidica (l'ateroma) deriva in parte dalle lipoproteine plasmatiche aggregate e modificate e in parte dall'apoptosi (necrosi) delle cellule schiumose.[72][73] Fra i grumi di grasso extracellulare e i detriti di materiale necrotico si rivengono cristalli di colesterolo libero, che, dopo l'estrazione con i solventi dei lipidi, residuano come piccolissime lacune aghiformi (scarsi cristalli di colesterolo si trovano anche nelle fatty streaks).[73]

I cristalli di colesterolo possono avere sia un'origine intra- che extracellulare.[74] La saturazione, la pressione, la temperatura e il pH sono fattori importanti per la cristallizzazione extracellulare. I cristalli di colesterolo sono in grado di indurre la sintesi di citochine proinfiammatorie da parte dei macrofagi, di causare la necrosi delle foam cells e di danneggiare meccanicamente la cappa fibrosa, arrivando anche a perforarla.[75][76] La perforazione è provocata dalla forma acuminata dei cristalli e dal fatto che nel passaggio dallo stato liquido a quello cristallino il colesterolo monoidrato aumenta di volume. Un'eccezionale documentazione microscopica di questi eventi è fornita dai lavori di Abela.[75][77]

Le placche contengono spesso fibrina ed emosiderina, quale conseguenza dell'organizzazione dei trombi o di emorragie intraplacca dovute alla rottura dei vasi neoformati che proliferano dai vasa vasorum della media e penetrano nella base della placca.[8] Prodotti della coagulazione, trombina e mediatori liberati dalle piastrine si associano alle citochine elaborate dall'infiltrato infiammatorio nel facilitare la crescita delle lesioni, giustificando l'uso del termine atero-trombosi.[8] Nel caso di organizzazione dei trombi, la placca può assumere un aspetto stratificato (fibroateroma stratificato o tipo Va),[71] con il core lipidico più voluminoso situato in profondità, nelle vicinanze della tonaca media, al di sopra del quale possono alternarsi strati di tessuto fibroso e di depositi lipidici.

Frequentemente si rinvengono aree di calcificazione che possono presentarsi in forma di granuli (microcalcificazioni o spotty calcifications) o, meno spesso, di macrocalcificazioni (lamellar calcifications) con l'aspetto di scaglie dure e friabili o di schegge acuminate o, talora, di vere e proprie aree di ossificazione (vedi Instabilità della placca). Nei segmenti di estesa calcificazione, la parete è rigida e dura e diviene visibile radiologicamente. Le spotty calcifications prevalgono nelle fasi precoci dell'aterosclerosi, mentre le macrocalcificazioni sono tipiche delle forme avanzate. Quando la calcificazione è marcata, le lesioni sono state classificate da Stary come tipo Vc.[71] Nelle coronarie, calcificazioni sono rinvenute nei 20% dei giovani adulti, nel 60% degli adulti di età media e nel 90% dei vecchi.[78] Responsabili della calcificazione (precipitazione di fosfato di calcio nell'intima in forma di cristalli di idrossiapatite) sembrano essere sia le vescicole apoptosiche derivate dalla necrosi delle foam cells (la cui membrana ricca di fosfolipidi permette la nucleazione dell'apatite), sia le cellule muscolari lisce, cellule capaci di pluripotenzialità morfologica e funzionale, tanto da poter acquisire un fenotipo fibroblastico e anche simil-osteoblastico, esprimendo markers della linea osteoblastica (fosfatasi alcalina, osteocalcina, osteopontina, Runx2 e Cbfa-1).[79][80][81][82][83][84] Sembrerebbe essere in causa una specifica sottopopolazione di cellule muscolari lisce della media indicata come "cellule vascolari calcificanti".[83] Sotto la spinta di numerosi stimoli (lipoproteine modificate, alcune citochine, stress ossidativo e perossido di idrogeno) dalle cellule muscolari lisce si distaccano per gemmazione, come nel caso degli osteoblasti, vacuoli (le vescicole della matrice) capaci di accumulare al loro interno calcio fino alla formazione dei primi cristalli di idrossiapatite di calcio. Questi cristalli intravacuolari liberati in sede extracellulare costituirebbero il primo nucleo per la crescita dei cristalli, by-passando il controllo dei naturali inibitori della mineralizzazione, come la fetuina-A e la proteina della matrice GIa (MPG).[79]

Evoluzione dell'aterosclerosi[modifica | modifica wikitesto]

Sulla base dei lavori sperimentali e soprattutto grazie alle indagini autoptiche sui bambini, è stato possibile ricostruire la storia naturale dell'aterosclerosi ed ottenere la certezza che questa patologia inizia a svilupparsi fin dai primissimi anni di vita.

Studio New Orleans. Strie lipidiche aortiche


Facendo ricorso alla colorazione per i lipidi mediante Sudan III, Zinserling (1925) descriveva macchie lipidiche nel tratto iniziale dell'aorta nella metà dei bambini di soli 6 mesi di età. Dati sostanzialmente in accordo con quelli di Stary,[85] che nelle coronarie di 63 bambini deceduti entro i 5 anni ha identificato, nei primi 8 mesi di vita, foam cells (lesioni di I tipo) nel 45% dei casi, con tendenza alla regressione nei mesi successivi. Stary ha ipotizzato che le lesioni dei primi 6 mesi di età potessero riflettere l'esposizione ai fattori di rischio materni e che loro regressione potesse essere spiegata tenendo conto che la vita media delle foam cells macrofagiche è appunto di circa 6 mesi. Anche Napoli,[86] impiegando tecniche immunoistochimiche, ha notato che l'aorta del 58% di 82 feti o neonati prematuri aveva pool di LDL ossidate e foam cells, che erano più numerose nei feti con madri ipercolesterolemiche.

Sebbene le indagini autoptiche su giovani adulti siano iniziate fin dal 1911,[87] lo studio che ha rappresentato una svolta nelle conoscenze sulla storia naturale dell'aterosclerosi è stato quello effettuato da Enos[88] nel 1953 su 300 soldati statunitensi, morti durante la guerra di Corea. Nonostante la giovane età (età media 22 anni) lesioni coronariche macroscopiche erano identificabili nel 77% dei casi.

Sulla base di queste prime evidenze, dagli inizi degli anni 50 si sono intrapresi ampi studi epidemiologici autoptici comprendenti bambini e giovani, con l'obiettivo di definire la prevalenza (percentuale dei soggetti con lesioni) e l'estensione delle lesioni aterosclerotiche (percentuale della superficie vasale occupata dalle lesioni) nelle varie fasce di età e di ricostruire la storia naturale (sequenza evolutiva) della patologia. L'introduzione di uno stesso sistema classificativo che fosse accettato da tutti i ricercatori ha permesso di rendere confrontabili i risultati di indagini condotte in popolazioni e paesi differenti.

Due studi vanno menzionati per la loro importanza: New Orleans Study (1952-1957)[17][18] e International Atherosclerosis Project o IAP (1960-1964).[17] Nello Studio di New Orleans, Holman, McGill, Strong e Geer hanno esaminato aorte[17] di 526 soggetti fra 1 e 40 anni e coronarie[18] di 548 soggetti tra 1 e 69 anni, tutti deceduti per cause non legate all'aterosclerosi. Lo Studio IAP è stato condotto su 19 popolazioni in 14 nazioni e ha raccolto i dati di oltre 23.000 autopsie, valutando preparati di aorta e di coronarie di soggetti tra 10 e 69 anni, il cui decesso era causato da fattori accidentali o da malattie diverse dall'aterosclerosi.

Studio New Orleans. Placche fibrose aortiche

Nello Studio di New Orleans le strie lipidiche aortiche[17] erano osservabili nel 100% dei bambini con più di tre anni di età, indipendentemente dalla razza bianca o nera. La loro estensione aumentava lentamente fino alla pubertà, poi molto rapidamente durante l'adolescenza, per raggiungere il valore massimo (oltre il 20% della superficie) a 33 anni, dopo di che si riduceva (figura). Secondo l'opinione degli autori, tale riduzione poteva essere attribuita alla conversione delle strie lipidiche in placche aterosclerotiche. Le strie lipidiche coronariche[18] facevano la loro comparsa più tardi, durante la seconda decade, quando erano riscontrabili nel 50% dei soggetti, anche se la loro estensione era minima; quindi la prevalenza cresceva progressivamente e nella quarta decade raggiungeva il 100% in tutti i gruppi, con un'estensione, nei maschi bianchi, di circa il 13% della superficie.

Le placche fibrose cominciavano a comparire nella seconda decade. Nell'aorta, dopo i 30 anni le placche fibrose erano presenti nel 90% di tutti i gruppi.[17] L'estensione era però molto modesta fino ai 30 anni (5% della superficie aortica) e a 40 anni raggiungeva circa il 15% nei bianchi e meno del 10% nei neri. Nelle coronarie,[18] nella seconda decade le placche fibrose erano osservabili solo nei maschi bianchi (17% degli individui), nella quarta decade nel 90% dei maschi bianchi, 50% dei maschi neri e 30% nelle femmine bianche e nere; dopo i 60 anni nel 100% dei bianchi di entrambi i sessi. Le placche coronariche erano scarsamente sviluppate fino ai 30 anni, ma nella sesta decade avevano un'estensione del 20% nei maschi bianchi e di oltre il 10% negli altri gruppi.

Studio New Orleans. Strie lipidiche coronariche

Il Community Pathology Study,[89] condotto sulla popolazione di New Orleans dieci anni dopo il New Orleans Study, rilevava come l'estensione delle placche fibrose coronariche dei bianchi e dei neri fosse diventata simile: l'interpretazione era che nei bianchi lo sviluppo delle lesioni aterosclerotiche coronariche aveva subito una tendenza alla riduzione, mentre era rimasto invariato nei neri.[90]

Contemporaneamente allo studio di New Orleans veniva avviata una serie di studi comparativi internazionali[91][92][93][94] che hanno dimostrato che le strie lipidiche dell'aorta sono estremamente frequenti e piuttosto estese anche nelle aree geografiche dove l'incidenza della malattia aterosclerotica è molto bassa (come è il caso della popolazione sud-africana dei Bantù), mentre esiste una grande variazione tra le popolazioni per quanto riguarda lo sviluppo delle strie lipidiche coronariche e delle placche fibrose (aortiche e coronariche).

Lo studio IAP[95] ha confermato l'assenza di differenze significative nella prevalenza e nell'estensione delle strie lipidiche aortiche nei diversi paesi e nelle varie razze e non ha rilevato alcun rapporto tra l'estensione delle strie lipidiche aortiche e quella delle placche fibrose: i coordinatori dello studio concludevano che la formazione delle strie lipidiche aortiche è un evento che si verifica in tutti gli individui, a qualsiasi razza e ambiente appartengano, mentre la trasformazione in placche fibrose è un processo che risente maggiormente delle influenze ambientali. Diverso era il caso delle strie lipidiche coronariche, la cui estensione era predittiva di quella delle placche aterosclerotiche. Grazie allo studio IAP si è giunti all'importante acquisizione che l'estensione delle placche aortiche rispecchia lo sviluppo delle placche coronariche e che entrambe le lesioni mostrano una stretta correlazione con la cardiopatia ischemica.

Dagli studi autoptici emergono importanti considerazioni:

  1. Le strie lipidiche aortiche compaiono in tutti i soggetti a partire dalla prima infanzia,[17] indipendentemente da sesso, razza e paese di origine,[91] tanto che dopo i primi anni di vita non è più possibile fare una distinzione tra individui con o senza aterosclerosi.
  2. Le strie lipidiche dell'aorta non sono predittive né dello sviluppo delle lesioni avanzate, né della mortalità coronarica.[91]
  3. Esiste una notevole variazione, sia fra le popolazioni che all'interno di una stessa popolazione, nella prevalenza (percentuale di soggetti con patologia) e nell'estensione (percentuale di superficie vasale occupata) delle lesioni avanzate, in dipendenza dalla diversa esposizione ai fattori di rischio CV.[91]
  4. La prevalenza e l'estensione delle strie lipidiche coronariche e delle lesioni avanzate, sia aortiche che coronariche, risultano strettamente correlate con la mortalità per CAD. Nello studio International Atherosclerosis Project,[91] la graduatoria dei vari paesi costruita in base alla estensione media delle lesioni avanzate a livello aortico o coronarico o della sommatoria delle due sedi risultava sovrapponibile, con una sola eccezione (Manila), alla graduatoria per mortalità per CAD. Di conseguenza i dati sulla mortalità per malattia coronarica possono essere presi come surrogato dell'epidemiologia delle lesioni aterosclerotiche avanzate.

Controversie sull'evoluzione delle strie lipidiche[modifica | modifica wikitesto]

Una serie di dati ha sollevato un lungo dibattito sul rapporto evolutivo tra strie lipidiche e placche fibrose: la presenza di strie lipidiche aortiche nei bambini molto piccoli; le differenze nella distribuzione topografica tra lesioni aortiche precoci e lesioni aortiche avanzate (le prime sono molto estese anche nell'anello aortico e nell'aorta toracica); la localizzazione preferenziale intra- o extracellulare dei depositi lipidici nei vari tipi di lesioni e la loro diversa composizione chimica; la discrepanza fra la prevalenza delle strie lipidiche aortiche e quella della malattia aterosclerotica.[96] A rendere complessa la questione della evoluzione delle strie lipidiche concorre il problema della classificazione delle lesioni microscopiche.

Particolarmente critico è stato Elspeth Smith:[97] le sue analisi biochimiche e immunochimiche degli anni 70 hanno messo in rilievo il contrasto tra l'abbondanza di colesterolo-oleato nei pool intracellulari delle strie lipidiche e di colesterolo-linoleato negli spazi extracellulari delle lesioni avanzate, sottolineando come la composizione chimica dei lipidi accumulati in sede extracellulare fosse molto più vicina a quella delle LDL circolanti rispetto ai pool intracellulari, tanto da far ventilare una diversa origine dei due depositi lipidici (vedi Anatomia microscopica).

Nonostante queste perplessità, l'insieme dei dati sperimentali, dei dati macro- e microscopici e di quelli biochimici sono a favore della sequenza evolutiva delle lesioni. Le differenze topografiche osservate nell'aorta sarebbero da mettere in rapporto principalmente alla diversa esposizione dei vari segmenti arteriosi ai fattori eziologici locali.[98] In tal senso, molto importante è il Pathobiological Determinants of Atherosclerosis of the Youngs o PDAY,[99] studio autoptico avviato nel 1987 e ancora in svolgimento, il cui oggetto è l'analisi delle relazioni tra sviluppo delle lesioni aterosclerotiche e fattori di rischio CV. Lo studio PDAY ha riguardato circa 3000 soggetti bianchi e neri, deceduti tra 15 e 34 anni per cause traumatiche o accidentali. Dal PDAY risulta che le strie lipidiche dell'aorta toracica e della parete ventro-laterale dell'aorta addominale hanno scarsa tendenza a trasformarsi in placche fibrose nell'arco di età esaminato (15-34 anni), mentre l'evoluzione ha luogo per le lesioni precoci dell'aorta dorso-laterale e delle coronarie.[100] (Per approfondimenti vedi Patobiologia dell'aterosclerosi - Ispessimenti adattativi intimali).

Ugualmente decisivi sono stati gli studi microscopici di Stary sulle coronarie che hanno attestato l'esistenza di lesioni intermedie tra le strie lipidiche e le placche fibrose e il progressivo prevalere dei pool lipidici extracellulari su quelli intracellulari.[101] Dietro all'apparente omogeneità dell'aspetto macroscopico delle fatty streaks, si cela, infatti, un'eterogeneità di caratteristiche microscopiche, la cui diversa tipologia sembrerebbe correlata alle potenzialità evolutive.[102][103]

L'accumulo di cellule cariche di lipidi, che costituisce l'aspetto microscopico peculiare delle strie lipidiche, può situarsi immediatamente al di sotto dell'endotelio (tipo IIb) ed essere così visibile sia a occhio nudo che alla colorazione lipofila oppure disporsi nello strato profondo dell'intima, all'interno degli ispessimenti adattativi intimali (tipo IIa). Si ritiene che sia il tipo IIa ad avere la tendenza alla evoluzione in lesioni più avanzate, mentre il tipo IIb avrebbe maggiore tendenza alla regressione.[70] La stessa scomparsa delle strie lipidiche nei mesi successivi alla nascita potrebbe essere dovuta prevalentemente alla regressione delle lesioni di tipo IIb. Il tipo IIa possiede strette analogie morfologiche con quell'ispessimento adattativo intimale ricco di macrofagi sovraccarichi di lipidi (talora vere e proprie foam cells), lipidi extracellulari e cellule muscolari lisce cui Virmani ha dato nome di “ispessimento intimale patologico” (pathological intimal thickening: PIT), che secondo la convinzione dell'autore rappresenterebbe la “stria lipidica” con tendenza alla progressione.[104][105] In questo caso, potrebbe essere proprio il fatto che i PIT sono poco visibili (perché localizzati profondamente nell'intima) a creare un'apparente discrepanza tra la localizzazione anatomica delle strie lipidiche e quella delle placche fibrose.


Note[modifica | modifica wikitesto]

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