Apremilast
| Apremilast | |
|---|---|
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| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C22H24N2O7S |
| Massa molecolare (u) | 460,50 |
| Numero CAS | |
| Numero EINECS | 807-237-6 |
| Codice ATC | L04 |
| PubChem | 11561674 |
| DrugBank | DB05676 |
| SMILES | CCOC1=C(C=CC(=C1)C(CS(=O)(=O)C)N2C(=O)C3=C(C2=O)C(=CC=C3)NC(=O)C)OC |
| Dati farmacologici | |
| Modalità di somministrazione | Orale |
| Dati farmacocinetici | |
| Biodisponibilità | 73% |
| Metabolismo | epatico |
| Emivita | 6-9 h |
| Escrezione | 58% Urina, 39% Feci |
| Indicazioni di sicurezza | |
| Simboli di rischio chimico | |
 
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| pericolo | |
| Frasi H | 302 - 360 |
| Consigli P | 201 - 308+313 [1] |
Apremilast, venduto anche con il marchio Otezla, è un farmaco per il trattamento di alcuni tipi di psoriasi e artrite psoriasica. Può anche essere utile per altre malattie infiammatorie legate al sistema immunitario. Il farmaco agisce come un inibitore selettivo dell'enzima fosfodiesterasi 4 (PDE4) e inibisce la produzione spontanea di TNF-alfa da parte delle cellule sinoviali reumatoidi umane.[2] Viene assunto per bocca.[3]
Usi medici[modifica | modifica wikitesto]
Apremilast è indicato negli Stati Uniti per il trattamento di adulti con artrite psoriasica attiva, il trattamento di persone con psoriasi a placche da moderata a grave (non responsivi a fototerapia o ad altre terapie sistemiche) e per il trattamento di adulti con ulcere orali associate alla malattia di Behçet.[3]
Nell'Unione Europea, Apremilast da solo o in combinazione con farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD), è indicato per il trattamento dell'artrite psoriasica attiva (AP) negli adulti che hanno avuto una risposta inadeguata o che sono stati intolleranti a una precedente terapia DMARD.[4] È anche indicato per il trattamento della psoriasi cronica a placche da moderata a grave negli adulti che non hanno risposto o che hanno una controindicazione o sono intolleranti ad altre terapie sistemiche tra cui ciclosporina, metotrexato o psoralene e luce ultravioletta A (PUVA).
Controindicazioni[modifica | modifica wikitesto]
Nell'Unione Europea, il farmaco è controindicato durante la gravidanza perché è stato osservato che topi e scimmie che ricevono dosi molto elevate di apremilast soffrono di aborti spontanei e altri problemi in gravidanza.[5] Negli Stati Uniti, può essere utilizzato per le donne in gravidanza "se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto".[6]
Effetti collaterali[modifica | modifica wikitesto]
Diarrea e vomito[modifica | modifica wikitesto]
La diarrea si verifica in circa il 25% delle persone che assumono apremilast. I sintomi gastrointestinali gravi, quando si verificano, iniziano in genere entro le prime settimane di trattamento.[7][8]
Psicologici[modifica | modifica wikitesto]
Con apremilast può verificarsi un peggioramento della depressione e di altri disturbi timici.[3]
Perdita di peso[modifica | modifica wikitesto]
Gli studi clinici hanno indicato una diminuzione dal 5 al 10% del peso corporeo nel 10% dei pazienti che assumevano apremilast (rispetto al 3,3% dei pazienti che assumevano placebo).[3]
Altro[modifica | modifica wikitesto]
Gli effetti avversi comuni, generalmente da lievi a moderati associati ad apremilast includono mal di testa, mal di schiena, nausea, diarrea, affaticamento, rinofaringite e infezioni del tratto respiratorio superiore.[9]
Interazioni[modifica | modifica wikitesto]
È stato dimostrato che l'uso concomitante di potenti induttori enzimatici del citocromo P450 riduce l'azione di apremilast e può provocare una riduzione o una perdita di efficacia di apremilast. Si sconsiglia l'uso simultaneo di potenti induttori dell'enzima P450, inclusi rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina[3] e erba di San Giovanni (iperico).[10]
Farmacologia[modifica | modifica wikitesto]
Meccanismo di azione[modifica | modifica wikitesto]
Apremilast è una piccola molecola (quindi non un anticorpo monoclonale) inibitrice della PDE4,[3] un enzima che scompone l'adenosina monofosfato ciclico (cAMP). Nelle cellule infiammatorie, la PDE4 è l'enzima dominante responsabile di questa reazione. L'aumento risultante dei livelli di cAMP riduce l'espressione di una serie di fattori pro-infiammatori come il fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα), l'interleuchina 17, l'interleuchina 23 mentre aumenta l'interleuchina 10 antinfiammatoria. In modelli ex vivo di artrite, IL-12 / IL-23p40 è stato specificamente identificato come bersaglio a valle di apremilast.[11] L'importanza di questi fattori individuali per l'effetto clinico di apremilast non è chiara.[5]
Farmacocinetica[modifica | modifica wikitesto]
L'apremilast viene assorbito dall'intestino (73%) e indipendentemente dall'assunzione di cibo raggiunge le concentrazioni plasmatiche di picco dopo 2,5 ore. Il legame alle proteine plasmatiche è del 68%. Viene metabolizzato nel fegato, principalmente tramite l'enzima CYP3A4, ma in misura minore tramite CYP1A2 e CYP2A6. Il metabolita principale è O- desmetilapremilast glucuronide.[5]
L'emivita è di 6-9 ore. La sostanza viene eliminata attraverso i reni (58%) e le feci (39%), principalmente sotto forma di metaboliti. Solo il 3% della sostanza originale si trova nelle urine e il 7% nelle feci.[5]
Chimica[modifica | modifica wikitesto]
Apremilast è un derivato della ftalimmide. È una polvere non igroscopica di colore giallo pallido che è praticamente insolubile in acqua e in soluzioni tampone, ma è solubile in solventi lipofili come acetone, acetonitrile, butanone, diclorometano e tetraidrofurano.[12]
In vitro, apremilast riduce l'attività della PDE4 portando ad un aumento delle concentrazioni di adenosina monofosfato ciclico (cAMP) nei tipi di cellule immunitarie e non immunitarie, inibendo parzialmente la produzione di molte citochine pro-infiammatorie come TNF-α, IFN-γ IL- 2, IL-12 e IL-23 e aumentando la produzione della citochina antinfiammatoria IL-10.[13][14] La potenza di inibizione di apremilast nella produzione di TNF-α è simile a lenalidomide.[15]
Accessibilità[modifica | modifica wikitesto]
Otezla è disponibile negli Stati Uniti, ma viene distribuito solo attraverso una rete di farmacie specializzate.[16] Il prezzo all'ingrosso stimato è di $ 22.500 per un anno di trattamento.[17] In Austria, il farmaco è disponibile in tutte le farmacie e un anno di cure costa alle assicurazioni sanitarie circa 11.000 euro.[18]
Storia[modifica | modifica wikitesto]
Apremilast è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense nel 2014, per il trattamento di adulti con artrite psoriasica attiva e psoriasi a placche da moderata a grave, e approvato nel 2019, per le ulcere orali associate alla malattia di Behçet.
L'uso di Apremilast è stato approvato nell'Unione Europea nel gennaio 2015.[4]
Nel 2019, Amgen ha acquisito Otezla da Celgene per 13,4 miliardi di dollari.[19]
Note[modifica | modifica wikitesto]
- ^ Sigma Aldrich; rev. del 04.01.2011
- ^ (EN) Apremilast, su adooq.com.
- ^ a b c d e f (EN) OTEZLA- apremilast tablet, film coated, su DailyMed. URL consultato il 9 marzo 2021.
- ^ a b (EN) Otezla, su European Medicines Agency. URL consultato il 9 marzo 2021.
- ^ a b c d (DE) Austria-Codex, Vienna, Österreichischer Apothekerverlag, 2015.
- ^ (EN) Apremilast Pregnancy and Breastfeeding Warnings, su Drugs.com. URL consultato il 19 aprile 2020.
- ^ (EN) Longterm (52-week) results of a phase III randomized, controlled trial of apremilast in patients with psoriatic arthritis, in The Journal of Rheumatology, vol. 42, n. 3, marzo 2015, pp. 479–88, DOI:10.3899/jrheum.140647, PMID 25593233.
- ^ (EN) Efficacy and Safety of Apremilast in Systemic- and Biologic-Naive Patients With Moderate Plaque Psoriasis: 52-Week Results of UNVEIL, in Journal of Drugs in Dermatology, vol. 17, n. 2, febbraio 2018, pp. 221–228, PMID 29462231.
- ^ (EN) Managing patients with psoriatic disease: the diagnosis and pharmacologic treatment of psoriatic arthritis in patients with psoriasis, in Drugs, vol. 74, n. 4, marzo 2014, pp. 423–41, DOI:10.1007/s40265-014-0191-y, PMID 24566842.
- ^ (EN) Copia archiviata (PDF), su Celgene Canada. URL consultato il 3 aprile 2015 (archiviato dall'url originale il 7 aprile 2015).
- ^ (EN) ex vivo models of arthritis, in Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease, vol. 11, 2019, pp. 1759720X19828669, DOI:10.1177/1759720X19828669, PMID 30833991.
- ^ (EN) Assessment report: Otezla (PDF), su ema.europa.eu. URL consultato il 6 marzo 2021 (archiviato dall'url originale il 17 giugno 2018).
- ^ (EN) Apremilast mechanism of action and application to psoriasis and psoriatic arthritis, in Biochemical Pharmacology, vol. 83, n. 12, giugno 2012, pp. 1583–90, DOI:10.1016/j.bcp.2012.01.001, PMID 22257911.
- ^ (EN) Apremilast, a cAMP phosphodiesterase-4 inhibitor, demonstrates anti-inflammatory activity in vitro and in a model of psoriasis, in British Journal of Pharmacology, vol. 159, n. 4, febbraio 2010, pp. 842–55, DOI:10.1111/j.1476-5381.2009.00559.x, PMID 20050849.
- ^ (EN) Miranda L. Michelli, Liver cirrhosis : causes, diagnosis, and treatment (PDF), New York, Nova Biomedical Books, 2011, ISBN 978-1-61209-248-5. URL consultato il 6 marzo 2021 (archiviato dall'url originale il 4 novembre 2021).
- ^ (EN) Celgene Corporation, Oral Otezla (apremilast) Approved by the U.S. Food and Drug Administration for the Treatment of Patients with Moderate to Severe Plaque Psoriasis, su ir.celgene.com, 23 settembre 2014.
- ^ (EN) Apremilast for the Treatment of Psoriatic Arthritis] American College of Rheumatology, su rheumatology.org, 14 giugno 2014 (archiviato dall'url originale il 21 febbraio 2015).
- ^ (DE) Warenverzeichnis, I, Österreichischer Apothekerverlag, gennaio 2016.
- ^ (EN) Amgen To Acquire Otezla For $13.4 Billion In Cash or Approximately $11.2 Billion Net of Anticipated Future Cash Tax Benefits, su Amgen, Inc. URL consultato il 19 aprile 2020 (archiviato dall'url originale il 3 ottobre 2021).
Altri progetti[modifica | modifica wikitesto]
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Collegamenti esterni[modifica | modifica wikitesto]
- (EN) Apremilast, su druginfo.nlm.nih.gov.
