Fattore di crescita dell'endotelio vascolare

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Con la terminologia fattore di crescita dell'endotelio vascolare (in inglese vascular endothelial growth factor, da cui la sigla VEGF) si usa indicare una specifica sottofamiglia di fattori di crescita coinvolta sia nella vasculogenesi (intesa come genesi ex novo di un sistema circolatorio in età embrionale) sia nell'angiogenesi (la formazione di vasi da strutture già esistenti).

Classificazione[modifica | modifica sorgente]

La proteina più importante di questa categoria è il VEGF-A, in origine chiamato VEGF prima della scoperta delle altre proteine di questa famiglia. Ne fanno parte anche la P1GF (proteina placentare coinvolta nello sviluppo prenatale), VEGF-B, VEGF-C e VEGF-D.

Struttura della Vammina, un VEGF proveniente dal veleno di serpente

Ulteriori molecole di questa famiglia sono state scoperte nei virus (VEGF-E) e nel veleno di alcuni serpenti (VEGF-F).

Tabella comparativa
Tipo Funzione
VEGF-A
VEGF-B Angiogenesi embrionale.
VEGF-C Linfangiogenesi.
VEGF-D Necessario per lo sviluppo della circolazione linfatica attorno ai bronchioli polmonari.
PlGF Importante per la vasculogenesi, e implicato nell'angiogenesi in caso di ischemia, infiammazione, riparazione delle ferite e formazioni tumorali.

L'attività del VEGF-A è stata maggiormente studiata su cellule dell'endotelio vascolare, anche se esso ha importanti ripercussioni su numerosi altri tipi cellulari (monociti e macrofagi, neuroni, cellule tumorali, cellule epiteliali del rene, ecc.). In vitro, è stato dimostrato che stimola la mitosi delle cellule endoteliali e la loro migrazione. È inoltre un vasodilatatore e aumenta la permeabilità vascolare (attività atte all'aumento del flusso sanguigno nell'area di infiammazione, una sorta di chemiotassi dunque).
Le differenze strutturali tra le varie proteine di questa famiglia sono il risultato di uno splicing alternativo dell'mRNA trascritto da un singolo gene composto da 8 esoni. Il primo trascritto viene codificato col termine VEGFxxx: la ricombinazione dei suoi 8 esoni può portare alla strutturazione di proteine simili ma ognuna con peculiari caratteristiche e funzioni, come la regolazione dell'attività pro e antiangiogenetica e l'interazione con altre macromolecole (eparan solfato, proteoglicani, ecc.).

Tipi di VEGF e loro recettori.[1]

Funzionamento[modifica | modifica sorgente]

Tutti i membri della famiglia VEGF stimolano risposte cellulari legandosi ai recettori tirosin-chinasici sulla superficie cellulare, forzandone la dimerizzazione e l'attivazione tramite transfosforilazione.
I recettori per VEGF hanno una porzione extracellulare consistente in 7 domini simili a immunoglobuline, una singola porzione attraversante la membrana e una porzione intracellulare contenente un dominio tirosina chinasi. Il VEGF-A si lega coi recettori VEGFR-1 (Flt-1) e VEGFR-2 (KDR/Flk-1): di questi il secondo media quasi tutte le risposte cellulari note al VEGF,[2] il primo invece, meno conosciuto, pare modulare l'attività dell'altro; un'altra funzione del VEGFR-1 potrebber essere di agire da inibitore competitivo nei confronti del 2, riducendone l'attività (e ciò pare essere particolarmente importante in età embrionale). Esiste inoltre un terzo recettore, VEGFR-3, in grado di legare VEGF-C e VEGF-D intervenendo nella linfangiogenesi.

Produzione[modifica | modifica sorgente]

La sintesi di VEGFxxx è indotta in cellule che non ricevono un apporto sufficiente di ossigeno:[2] quando una cellula è in ipossia essa produce HIF (Hypoxia Inducible Factor), un fattore di trascrizione che stimola il rilascio di VEGFxxx in grado di forzare il processo di angiogenesi. Il fattore HIF è il risultato della combinazione tra HIF1 alfa e HIF1 beta, che sono costantemente prodotti nella cellula; il primo però è sensibile alla presenza di O2, che se presente in alte concentrazioni ne determina la degradazione. Infatti l'HIF in presenza di ossigeno viene idrossilato, e proprio a causa di questa idrossilazione è indirizzato verso la degradazione. Quando l'apporto cellulare di ossigeno è scarso l'HIF non viene più idrossilato e agisce come fattore di trascrizione per la sintesi di VEGF. Questo è il meccanismo per cui la crescita tumorale incontrollata è possibile. Infatti le cellule tumorali non dispongo di sufficiente ossigeno per la loro sussistenza e questo le porterebbe a morte (o all utilizzo della glicolisi in condizioni anaerobiche) se non fosse per la regolazione del fattore HIF che promuove l'angiogenesi e quindi l'irrorazione delle cellule tumorali.

Significati clinici e terapie[modifica | modifica sorgente]

È stato dimostrato in più studi che uno dei primi passi nella formazione di neoplasie è la sovrapproduzione di VEGF da parte delle cellule tumorali, attività che consente a queste ultime un rifornimento costante di nutrienti necessari al soddisfacimento del loro metabolismo accelerato (basti pensare che un importante sintomo nella diagnosi di formazioni tumorali dell'epidermide è proprio un loro sanguinamento spontaneo, avvenimento impossibile in condizioni sane dato che i tessuti epiteliali normalmente non sono affatto irrorati da vasi sanguigni). Tra l'altro, il VEGF è coinvolto anche nella diagnosi dell'artrite reumatoide, della retinopatia diabetica, dell'enfisema polmonare e di ancora altre patologie.

Terapie anti-VEGF sono importanti quindi nel trattamento di determinati tumori e di altre patologie: possono coinvolgere anticorpi monoclonali o molecole atte a inibire la tirosina-chinasi coinvolta nei suoi recettori specifici. La proteina chimerica Aflibercept si lega ai fattori VEGF-A e VEGF-B inibendo l'angiogenesi.[3]

Alcuni studi hanno concluso nel 2008 che i farmaci anti-VEGF dimostrano efficacia terapeutica nella cura di tumori sia di cavie sia di esseri umani, ma "i benefici sono perlopiù transitori e seguiti da una reinstaurazione della crescita e del progredire del tumore".[4]

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ (EN) cancerpublications.com.
  2. ^ a b Katherine Holmes, Owain Ll Roberts, Angharad M. Thomas e Michael J. Cross, Vascular endothelial growth factor receptor-2: Structure, function, intracellular signalling and therapeutic inhibition in Cellular Signalling, vol. 19, n. 10, 2007, pp. 2003–2012. DOI:10.1016/j.cellsig.2007.05.013, PMID 17658244.
  3. ^ (EN) A.C. Lockhart, M.L. Rothenberg, J. Dupont, W. Cooper, P. Chevalier, L. Sternas, Phase I Study of Intravenous Vascular Endothelial Growth Factor Trap, Aflibercept, in Patients With Advanced Solid Tumors in Journal of Clinical Oncology, vol. 28, n. 2, 2009, pp. 207–214. DOI:10.1200/JCO.2009.22.9237.
  4. ^ (EN) Bergers G, Hanahan D, Modes of resistance to anti-angiogenic therapy in Nat. Rev. Cancer, vol. 8, n. 8, agosto 2008, pp. 592–603. DOI:10.1038/nrc2442, PMID 18650835.