Recettore del glutammato: differenze tra le versioni
Annullata la modifica 137872956 di GiulioUib (discussione) - Modifica annullata per inserimento posticcio di citazioni non pertinenti con l'esatto contenuto delle singole affermazioni ma solo con l'argomento generale. Struttura della voce alterata in più parti. Si tratta pertanto di vandalismo, per cui richiedo l'intervento di un amministratore Etichetta: Annulla |
All citations are correct and checked the original papers |
||
| Riga 1: | Riga 1: | ||
{{F|biologia molecolare|febbraio 2024|Voce totalmente priva di fonti, con affermazioni da riformulare utilizzando un linguaggio più appropriato all'argomento.}} |
{{F|biologia molecolare|febbraio 2024|Voce totalmente priva di fonti, con affermazioni da riformulare utilizzando un linguaggio più appropriato all'argomento.}} |
||
Il [[Acido glutammico|glutammato]] è il principale neurotrasmettitore eccitatorio nel sistema nervoso centrale (SNC) dei mammiferi e gioca un ruolo critico in praticamente tutti gli aspetti della funzione cerebrale <ref>{{Cita pubblicazione|nome=J.L.|cognome=Johnson|nome2=M.H.|cognome2=Aprison|data=1970-12|titolo=The distribution of glutamic acid, a transmitter candidate, and other amino acids in the dorsal sensory neuron of the cat|rivista=Brain Research|volume=24|numero=2|pp=285–292|lingua=en|accesso=2024-02-14|doi=10.1016/0006-8993(70)90107-1|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0006899370901071}}</ref> |
I '''recettori del glutammato''' sono recettori sinaptici e non sinaptici situati principalmente sulle membrane delle cellule neuronali e gliali <ref>{{Cita pubblicazione|nome=A.|cognome=Brassai|nome2=R. -G.|cognome2=Suvanjeiev|nome3=E. -Gy.|cognome3=Bán|data=2015-03-01|titolo=Role of synaptic and nonsynaptic glutamate receptors in ischaemia induced neurotoxicity|rivista=Brain Research Bulletin|volume=112|pp=1–6|accesso=2024-02-14|doi=10.1016/j.brainresbull.2014.12.007|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0361923014001968}}</ref>. Il [[Acido glutammico|glutammato]] è il principale neurotrasmettitore eccitatorio nel sistema nervoso centrale (SNC) dei mammiferi e gioca un ruolo critico in praticamente tutti gli aspetti della funzione cerebrale <ref>{{Cita pubblicazione|nome=J.L.|cognome=Johnson|nome2=M.H.|cognome2=Aprison|data=1970-12|titolo=The distribution of glutamic acid, a transmitter candidate, and other amino acids in the dorsal sensory neuron of the cat|rivista=Brain Research|volume=24|numero=2|pp=285–292|lingua=en|accesso=2024-02-14|doi=10.1016/0006-8993(70)90107-1|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0006899370901071}}</ref> . Per questo motivo i recettori del glutammato svolgono un ruolo cruciale nella trasmissione di segnali nelle reti neuronali. |
||
Il glutammato, che è un derivato dell'acido glutammico, ed è il neurotrasmettitore più importante dell'organismo ed è il principale neurotrasmettitore eccitatorio, essendo presente in oltre il 50% del tessuto nervoso. I recettori del glutammato sono responsabili dell'eccitazione postsinaptica delle cellule neurali mediata dal glutammato e sono importanti per la comunicazione neurale, la formazione della memoria, l'apprendimento e la regolazione. |
|||
Nel corso degli anni, un numero sempre crescente di studi ha individuato questi recettori come i responsabili di diverse malattie neurodegenerative non solo per mutazioni nei geni che decodificano questi recettori ma anche per il loro ruolo fondamentale nell’eccitotossicità. |
Nel corso degli anni, un numero sempre crescente di studi ha individuato questi recettori come i responsabili di diverse malattie neurodegenerative non solo per mutazioni nei geni che decodificano questi recettori ma anche per il loro ruolo fondamentale nell’eccitotossicità. |
||
== |
== Struttura e topologia == |
||
Il glutammato è uno dei principali neurotrasmettitori nell'organismo umano, essendo presente nel 50% dei tessuti nervosi. Il ligando fondamentale per il recettore è l'''N''-metil-D-aspartato, abbreviato in [[NMDA]] il quale ha azione diretta sul recettore causando l'apertura del poro, un [[canale ionico]] la cui apertura favorisce la depolarizzazione della cellula. |
|||
== |
=== Il glutammato === |
||
Il glutammato è il [[neurotrasmettitore]] più importante per il normale funzionamento del cervello <ref>{{Cita pubblicazione|nome=J.L.|cognome=Johnson|nome2=M.H.|cognome2=Aprison|data=1970-12|titolo=The distribution of glutamic acid, a transmitter candidate, and other amino acids in the dorsal sensory neuron of the cat|rivista=Brain Research|volume=24|numero=2|pp=285–292|accesso=2024-02-15|doi=10.1016/0006-8993(70)90107-1|url=http://dx.doi.org/10.1016/0006-8993(70)90107-1}}</ref>. Il glutammato è un aminoacido non essenziale che non attraversa la barriera emato-encefalica e quindi deve essere sintetizzato nei neuroni a partire da precursori locali <ref>{{Cita pubblicazione|nome=John T.|cognome=Brosnan|nome2=Margaret E.|cognome2=Brosnan|data=2013-09|titolo=Glutamate: a truly functional amino acid|rivista=Amino Acids|volume=45|numero=3|pp=413–418|lingua=en|accesso=2024-02-15|doi=10.1007/s00726-012-1280-4|url=http://link.springer.com/10.1007/s00726-012-1280-4}}</ref>. Il recursore più diffuso per la sintesi del glutammato è la [[glutammina]], che viene rilasciata dalle cellule gliali. Una volta rilasciata, la glutammina viene assorbita nei terminali presinaptici e metabolizzata a glutammato dall'enzima mitocondriale glutaminasi <ref>{{Cita libro|nome=Elling|cognome=Kvamme|titolo=Chapter 6 Synthesis of glutamate and its regulation|url=http://dx.doi.org/10.1016/s0079-6123(08)60431-8|accesso=2024-02-15|data=1998|editore=Elsevier|pp=73–85}}</ref>. Il glutammato sintetizzato nel citoplasma presinaptico è confezionato in vescicole sinaptiche da trasportatori del glutammato <ref>{{Cita pubblicazione|nome=Gilia|cognome=Pines|nome2=Niels C.|cognome2=Danbolt|nome3=Magnar|cognome3=Bjørås|data=1992-12|titolo=Cloning and expression of a rat brain L-glutamate transporter|rivista=Nature|volume=360|numero=6403|pp=464–467|lingua=en|accesso=2024-02-15|doi=10.1038/360464a0|url=https://www.nature.com/articles/360464a0}}</ref>. Una volta rilasciato, il glutammato viene rimosso dallo spazio sinaptico dai trasportatori di aminoacidi eccitatori (EAAT). Questo processo di rimozione del glutammato dallo spazio sinaptico è essenziale per evitare una eccessiva attivazione dei recettori e di conseguenza un'elevata concentrazione di glutammato. La mancanza di questo processo di rimozione è associata a episodi di ischemia <ref>{{Cita pubblicazione|nome=Akira|cognome=Mitani|nome2=Kohichi|cognome2=Tanaka|data=2003-08-06|titolo=Functional Changes of Glial Glutamate Transporter GLT-1 during Ischemia: An In Vivo Study in the Hippocampal CA1 of Normal Mice and Mutant Mice Lacking GLT-1|rivista=Journal of Neuroscience|volume=23|numero=18|pp=7176–7182|lingua=en|accesso=2024-02-15|doi=10.1523/JNEUROSCI.23-18-07176.2003|url=https://www.jneurosci.org/content/23/18/7176}}</ref> |
|||
Ci sono due tipi fondamentali di recettori del glutammato: [[Recettore ionotropico|ionotropico]] e [[recettore metabotropico|metabotropico]] |
|||
=== Recettori ionotropici del glutammato === |
|||
Esistono, in base alle attuali conoscenze, diversi sottotipi recettoriali, suddivisi in base al ligando sintetico con i quali interagiscono. Ciò ha permesso di distinguere i recettori del glutammato nei seguenti tipi: |
|||
Sono stati identificati diversi tipi di recettori del glutammato. Nei mammiferi 18 geni sono responsabili per la sintesi di altrettante unità. I recettori del glutammato (e di conseguenza le unità che costituiscono il complesso proteico) prendono il loro nome in base agli agonisti selettivi che li attivano: recettori '''[[Recettore NMDA|NMDA]]''' ([[Acido N-metil-D-aspartico|acido N-metil-D-aspartato]]), recettori '''[[Recettore AMPA|AMPA]]''' (α-amino-3-idrossil-5-metil-4-isoxazole-propionato) e recettori del '''Kainato''' ([[acido kainico]]/KA). Una quarta famiglia chiamata recettori '''delta''' è stata inclusa per identità della sequenza aminoacidica ma non è stato ancora scoperto un ligando che possa attivare tale famiglia di recettori. |
|||
Tutti i recettori ionotropici del glutammato sono canali cationici non selettivi che permettono il passaggio di sodio e potassio, e in alcuni casi piccole quantità di calcio. Pertanto, l'attivazione dei recettori AMPA, KA e NMDA produce sempre risposte postsinaptiche eccitatorie in quanto sono capaci di alterare il valore della differenza di membrana da valori negativi (circa -70 mV) a valori positivi (circa +30 mV). |
|||
{| class="wikitable" |
|||
| '''Tipo''' || '''Nome''' || '''Agonista''' |
|||
Come altri recettori ionotropici, anche i recettori AMPA/kainati e NMDA sono formati dall'associazione di diverse subunità proteiche che possono combinarsi in molti modi per produrre un gran numero di isoforme recettoriali. |
|||
|- |
|||
| ionotropico || [[recettore NMDA ]] || [[NMDA]] |
|||
==== Struttura ==== |
|||
|- |
|||
I recettori del glutammato si assemblano a partire da quattro singole unità in un processo a due fasi. Prima, due unità formano un dimero e poi un tetramero a partire da due dimeri<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Gai|cognome=Ayalon|nome2=Yael|cognome2=Stern-Bach|data=2001-07|titolo=Functional Assembly of AMPA and Kainate Receptors Is Mediated by Several Discrete Protein-Protein Interactions|rivista=Neuron|volume=31|numero=1|pp=103–113|accesso=2024-02-14|doi=10.1016/s0896-6273(01)00333-6|url=http://dx.doi.org/10.1016/s0896-6273(01)00333-6}}</ref>. I tetrameri possono essere composti da subunità identiche (omomeri) o da subunità diverse (eteromeri). Generalmente, la formazione di eteromeri è osservata solo tra subunità di un sottotipo di recettori. Per esempio, le quattro subunità del recettore AMPA formano eteromeri tra loro ma non si coassemblano con i recettori kainati o NMDA. Ogni unità ha una struttura altamente modulare composta da quattro domini discreti: due grandi domini extracellulari globulari denominati dominio N-terminale (NTD) e dominio di legame del ligando (LBD), una regione residente nella membrana (TMD) e il dominio C-terminale intracellulare (CTD). Con l'eccezione del CTD, tutti i domini mostrano omologia con altre proteine. |
|||
| ionotropico|| [[recettore del Kainato ]] || [[Acido kainico]] |
|||
|- |
|||
La regione residente nella membrana comprende tre domini transmembrana (TMD1-4) di elica-α e un loop rientrante (TM2) tra TMD1 e TMD3<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Alexander I.|cognome=Sobolevsky|nome2=Michael P.|cognome2=Rosconi|nome3=Eric|cognome3=Gouaux|data=2009-12|titolo=X-ray structure, symmetry and mechanism of an AMPA-subtype glutamate receptor|rivista=Nature|volume=462|numero=7274|pp=745–756|lingua=en|accesso=2024-02-14|doi=10.1038/nature08624|url=https://www.nature.com/articles/nature08624}}</ref> <ref>{{Cita web|url=http://dx.doi.org/10.2210/pdb3kg2/pdb|titolo=AMPA subtype ionotropic glutamate receptor in complex with competitive antagonist ZK 200775|autore=A.I. Sobolevsky, M.P. Rosconi, E. Gouaux|sito=dx.doi.org|data=2009-12-08|accesso=2024-02-14}}</ref>. |
|||
| ionotropico || [[recettore AMPA ]] || [[AMPA]] |
|||
Studi di [[cristallografia a raggi X]] hanno rivelato l'organizzazione delle subunità all'interno del recettore omomerico GluA2. Nello strato ATD, un dimero è costituito dalle subunità A e B, mentre il secondo dimero è formato dalle subunità C e D. Si verifica dunque un incrocio strutturale dall'ATD al LBD dove la composizione dei dimeri cambia in modo che le subunità A e D si uniscano per formare un dimero, e le subunità B e C formano il secondo dimero nello strato LBD <ref>{{Cita pubblicazione|nome=I.D.|cognome=Coombs|nome2=S.G.|cognome2=Cull-Candy|data=2009-09|titolo=Transmembrane AMPA receptor regulatory proteins and AMPA receptor function in the cerebellum|rivista=Neuroscience|volume=162|numero=3|pp=656–665|accesso=2024-02-14|doi=10.1016/j.neuroscience.2009.01.004|url=http://dx.doi.org/10.1016/j.neuroscience.2009.01.004}}</ref>. |
|||
|- |
|||
|ionotropico |
|||
|recettore delta |
|||
| |
|||
|- |
|||
| metabotropico || [[recettore metabotropico del glutammato |mGluR]] || [[L-AP4]], [[ACPD]], [[L-QA]] |
|||
|} |
|||
{{Biologia molecolare}} |
|||
== Altri progetti == |
== Altri progetti == |
||
Versione delle 10:39, 15 feb 2024
I recettori del glutammato sono recettori sinaptici e non sinaptici situati principalmente sulle membrane delle cellule neuronali e gliali [1]. Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio nel sistema nervoso centrale (SNC) dei mammiferi e gioca un ruolo critico in praticamente tutti gli aspetti della funzione cerebrale [2] . Per questo motivo i recettori del glutammato svolgono un ruolo cruciale nella trasmissione di segnali nelle reti neuronali.
Il glutammato, che è un derivato dell'acido glutammico, ed è il neurotrasmettitore più importante dell'organismo ed è il principale neurotrasmettitore eccitatorio, essendo presente in oltre il 50% del tessuto nervoso. I recettori del glutammato sono responsabili dell'eccitazione postsinaptica delle cellule neurali mediata dal glutammato e sono importanti per la comunicazione neurale, la formazione della memoria, l'apprendimento e la regolazione.
Nel corso degli anni, un numero sempre crescente di studi ha individuato questi recettori come i responsabili di diverse malattie neurodegenerative non solo per mutazioni nei geni che decodificano questi recettori ma anche per il loro ruolo fondamentale nell’eccitotossicità.
Struttura e topologia
Il glutammato
Il glutammato è il neurotrasmettitore più importante per il normale funzionamento del cervello [3]. Il glutammato è un aminoacido non essenziale che non attraversa la barriera emato-encefalica e quindi deve essere sintetizzato nei neuroni a partire da precursori locali [4]. Il recursore più diffuso per la sintesi del glutammato è la glutammina, che viene rilasciata dalle cellule gliali. Una volta rilasciata, la glutammina viene assorbita nei terminali presinaptici e metabolizzata a glutammato dall'enzima mitocondriale glutaminasi [5]. Il glutammato sintetizzato nel citoplasma presinaptico è confezionato in vescicole sinaptiche da trasportatori del glutammato [6]. Una volta rilasciato, il glutammato viene rimosso dallo spazio sinaptico dai trasportatori di aminoacidi eccitatori (EAAT). Questo processo di rimozione del glutammato dallo spazio sinaptico è essenziale per evitare una eccessiva attivazione dei recettori e di conseguenza un'elevata concentrazione di glutammato. La mancanza di questo processo di rimozione è associata a episodi di ischemia [7]
Recettori ionotropici del glutammato
Sono stati identificati diversi tipi di recettori del glutammato. Nei mammiferi 18 geni sono responsabili per la sintesi di altrettante unità. I recettori del glutammato (e di conseguenza le unità che costituiscono il complesso proteico) prendono il loro nome in base agli agonisti selettivi che li attivano: recettori NMDA (acido N-metil-D-aspartato), recettori AMPA (α-amino-3-idrossil-5-metil-4-isoxazole-propionato) e recettori del Kainato (acido kainico/KA). Una quarta famiglia chiamata recettori delta è stata inclusa per identità della sequenza aminoacidica ma non è stato ancora scoperto un ligando che possa attivare tale famiglia di recettori.
Tutti i recettori ionotropici del glutammato sono canali cationici non selettivi che permettono il passaggio di sodio e potassio, e in alcuni casi piccole quantità di calcio. Pertanto, l'attivazione dei recettori AMPA, KA e NMDA produce sempre risposte postsinaptiche eccitatorie in quanto sono capaci di alterare il valore della differenza di membrana da valori negativi (circa -70 mV) a valori positivi (circa +30 mV).
Come altri recettori ionotropici, anche i recettori AMPA/kainati e NMDA sono formati dall'associazione di diverse subunità proteiche che possono combinarsi in molti modi per produrre un gran numero di isoforme recettoriali.
Struttura
I recettori del glutammato si assemblano a partire da quattro singole unità in un processo a due fasi. Prima, due unità formano un dimero e poi un tetramero a partire da due dimeri[8]. I tetrameri possono essere composti da subunità identiche (omomeri) o da subunità diverse (eteromeri). Generalmente, la formazione di eteromeri è osservata solo tra subunità di un sottotipo di recettori. Per esempio, le quattro subunità del recettore AMPA formano eteromeri tra loro ma non si coassemblano con i recettori kainati o NMDA. Ogni unità ha una struttura altamente modulare composta da quattro domini discreti: due grandi domini extracellulari globulari denominati dominio N-terminale (NTD) e dominio di legame del ligando (LBD), una regione residente nella membrana (TMD) e il dominio C-terminale intracellulare (CTD). Con l'eccezione del CTD, tutti i domini mostrano omologia con altre proteine.
La regione residente nella membrana comprende tre domini transmembrana (TMD1-4) di elica-α e un loop rientrante (TM2) tra TMD1 e TMD3[9] [10].
Studi di cristallografia a raggi X hanno rivelato l'organizzazione delle subunità all'interno del recettore omomerico GluA2. Nello strato ATD, un dimero è costituito dalle subunità A e B, mentre il secondo dimero è formato dalle subunità C e D. Si verifica dunque un incrocio strutturale dall'ATD al LBD dove la composizione dei dimeri cambia in modo che le subunità A e D si uniscano per formare un dimero, e le subunità B e C formano il secondo dimero nello strato LBD [11].
Altri progetti
Wikimedia Commons contiene immagini o altri file su Recettore del glutammato
- ^ A. Brassai, R. -G. Suvanjeiev e E. -Gy. Bán, Role of synaptic and nonsynaptic glutamate receptors in ischaemia induced neurotoxicity, in Brain Research Bulletin, vol. 112, 1º marzo 2015, pp. 1–6, DOI:10.1016/j.brainresbull.2014.12.007. URL consultato il 14 febbraio 2024.
- ^ (EN) J.L. Johnson e M.H. Aprison, The distribution of glutamic acid, a transmitter candidate, and other amino acids in the dorsal sensory neuron of the cat, in Brain Research, vol. 24, n. 2, 1970-12, pp. 285–292, DOI:10.1016/0006-8993(70)90107-1. URL consultato il 14 febbraio 2024.
- ^ J.L. Johnson e M.H. Aprison, The distribution of glutamic acid, a transmitter candidate, and other amino acids in the dorsal sensory neuron of the cat, in Brain Research, vol. 24, n. 2, 1970-12, pp. 285–292, DOI:10.1016/0006-8993(70)90107-1. URL consultato il 15 febbraio 2024.
- ^ (EN) John T. Brosnan e Margaret E. Brosnan, Glutamate: a truly functional amino acid, in Amino Acids, vol. 45, n. 3, 2013-09, pp. 413–418, DOI:10.1007/s00726-012-1280-4. URL consultato il 15 febbraio 2024.
- ^ Elling Kvamme, Chapter 6 Synthesis of glutamate and its regulation, Elsevier, 1998, pp. 73–85. URL consultato il 15 febbraio 2024.
- ^ (EN) Gilia Pines, Niels C. Danbolt e Magnar Bjørås, Cloning and expression of a rat brain L-glutamate transporter, in Nature, vol. 360, n. 6403, 1992-12, pp. 464–467, DOI:10.1038/360464a0. URL consultato il 15 febbraio 2024.
- ^ (EN) Akira Mitani e Kohichi Tanaka, Functional Changes of Glial Glutamate Transporter GLT-1 during Ischemia: An In Vivo Study in the Hippocampal CA1 of Normal Mice and Mutant Mice Lacking GLT-1, in Journal of Neuroscience, vol. 23, n. 18, 6 agosto 2003, pp. 7176–7182, DOI:10.1523/JNEUROSCI.23-18-07176.2003. URL consultato il 15 febbraio 2024.
- ^ Gai Ayalon e Yael Stern-Bach, Functional Assembly of AMPA and Kainate Receptors Is Mediated by Several Discrete Protein-Protein Interactions, in Neuron, vol. 31, n. 1, 2001-07, pp. 103–113, DOI:10.1016/s0896-6273(01)00333-6. URL consultato il 14 febbraio 2024.
- ^ (EN) Alexander I. Sobolevsky, Michael P. Rosconi e Eric Gouaux, X-ray structure, symmetry and mechanism of an AMPA-subtype glutamate receptor, in Nature, vol. 462, n. 7274, 2009-12, pp. 745–756, DOI:10.1038/nature08624. URL consultato il 14 febbraio 2024.
- ^ A.I. Sobolevsky, M.P. Rosconi, E. Gouaux, AMPA subtype ionotropic glutamate receptor in complex with competitive antagonist ZK 200775, su dx.doi.org, 8 dicembre 2009. URL consultato il 14 febbraio 2024.
- ^ I.D. Coombs e S.G. Cull-Candy, Transmembrane AMPA receptor regulatory proteins and AMPA receptor function in the cerebellum, in Neuroscience, vol. 162, n. 3, 2009-09, pp. 656–665, DOI:10.1016/j.neuroscience.2009.01.004. URL consultato il 14 febbraio 2024.