Sindrome di Hermansky-Pudlak

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Sindrome di Hermansky-Pudlak
Specialitàendocrinologia
Classificazione e risorse esterne (EN)
OMIM203300
MeSHD022861
eMedicine1069291
Eponimi
F Her̆manský
Pavel Pudlák
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La sindrome di Hermansky-Pudlak (HPS) è una rara malattia autosomica recessiva[1] che conduce ad albinismo oculocutaneo, problemi di sanguinamento ed emorragie dovuti ad alterazioni della funzionalità piastrinica (deficienza del pool di riserva - storage pool deficiency, ovvero un deficit nel contenuto dei granuli piastrinici),[2] stoccaggio di un composto lipoproteico anomalo (accumulo lisosomiale di lipofuscina ceroide), colite granulomatosa e fibrosi polmonare. Si possono anche riscontrare malfunzionamenti cardiaci e renali.

Si ritiene che la malattia possa interessare circa 1 persona su 500.000 oppure 1 su 1.000.000 in tutto il mondo, con una presenza significativamente maggiore nei soggetti portoricani, dove viene raggiunta una prevalenza di 1:1800.[3] Molti degli studi e ricerche cliniche sulla malattia, per questo motivo, sono state condotte a Porto Rico. Curiosamente nelle altre isole Caraibiche non si riscontra un'alta frequenza.

La malattia è causata dalla mutazione di diversi geni, come HPS1, HPS3, HPS4, HPS5, HPS6 e HPS7. Ad oggi sono state riconosciute otto forme classiche del disturbo, distinte in base alla mutazione genetica da cui deriva il disturbo. Recentemente è stato descritto anche un nono tipo.[4] Quest'ultimo tipo sembra sia dovuto a una mutazione nel gene Pallidin (PLDN).

Eziologia[modifica | modifica wikitesto]

La sindrome di Hermansky-Pudlak può essere causata da mutazioni in diversi geni: HPS1, HPS3, HPS4, HPS5, HPS6 e HPS7. Il tipo di HPS 2, che nel suo fenotipo comprende uno stato di immunodeficienza, è causato da mutazioni nel gene AP3B1.[5]
Il tipo di HPS 7, può invece risultare da una mutazione nel gene che codifica per la proteina disbindina (Dystrobrevin-binding Protein-1: DTNBP1).

Si ritiene che la sindrome di Hermansky-Pudlak venga ereditata come carattere genetico autosomico recessivo. Il gene difettoso, chiamato HSP, responsabile di questo disturbo si trova sul braccio lungo del cromosoma 10 (10q2). Alcune ricerche suggeriscono che un'anomalia della funzione lisosomiale possa essere responsabile dello sviluppo della malattia. HPS1, AP3B1, HPS3, HPS4, HPS5, HPS6, DTNBP1 e BLOC1S3 sono associati con la sindrome di Hermansky-Pudlak.

Come è noto nei disturbi autosomici recessivi, la condizione non appare a meno che una persona non erediti due copie del gene difettoso responsabile della malattia, una copia proveniente da ciascun genitore. Se una persona riceve un gene normale e un gene difettoso in grado di far sviluppare il disturbo, questo individuo risulterà portatore della malattia, ma normalmente non ne mostrerà i sintomi. All'interno di una coppia, nella quale entrambi gli individui sono portatori di una malattia recessiva, il rischio di trasmettere la malattia ai figli è pari al 25%. Nel 50% dei casi, invece, i figli possono essere portatori sani della malattia, ovvero possono trasmettere la malattia recessiva alla progenie ma non mostreranno i sintomi del disturbo. Nel 25% dei casi, infine, i figli possono ricevere entrambi i geni normali, uno da ciascun genitore, e pertanto risultare geneticamente normali per quel particolare tratto ereditario. Queste percentuali di rischio si ripetono per ogni gravidanza.

Segni e sintomi[modifica | modifica wikitesto]

I principali disturbi associati alla sindrome di Hermansky-Pudlak sono di 5 tipi e danno luogo a questa sintomatologia:

  • Albinismo e disturbi oculari: gli individui presentano diverse e variabili quantità di pigmento della pelle (melanina), nei capelli e nell'iride. A causa della presenza della condizione di albinismo i soggetti affetti da HPS presentano diversi problemi agli occhi, tra cui una spiccata sensibilità alla luce (fotofobia), tendenza allo strabismo (deviazione di uno o entrambi gli occhi rispetto al punto di fissazione), e nistagmo (presenza di movimenti oscillatori ritmici e involontari degli occhi). La sindrome di Hermansky-Pudlak si associa anche a deficit visivo.
  • Disturbi della coagulazione del sangue: i soggetti con la sindrome HPS hanno una disfunzione piastrinica. Dal momento che le piastrine sono necessarie per la coagulazione del sangue, questi individui sanguinano facilmente e presentano lividi cutanei ed ematomi. La gravità dei disturbi emorragici può essere molto variabile, arrivando anche ad emorragie minacciose per la vita.[6][7]
  • Malattie da accumulo di sostanze intracellulari: la sindrome provoca la formazione di una sostanza simile alla cera (lipofuscina ceroide) che tende ad accumularsi nei tessuti del corpo e a causare danni. L'accumulo avviene in particolare nei polmoni, reni e sistema nervoso centrale (SNC).
  • Associazione con la colite granulomatosa. In alcuni soggetti affetti da HPS la malattia intestinale (caratterizzata da dolore addominale e diarrea ematica) può comparire fin dall'infanzia, anche se in genere tende a non manifestarsi prima dell'adolescenza.[8][9][10][11]
  • Fibrosi polmonare: il coinvolgimento polmonare comporta una grave malattia restrittiva ma le complicanze respiratorie possono non manifestarsi fino al raggiungimento dell'età adulta.

Diagnosi[modifica | modifica wikitesto]

La diagnosi del disturbo si basa sui rilievi clinici dell'ipopigmentazione cutanea e dei capelli, sui caratteristici riscontri oculari, e sulla dimostrazione dell'assenza dei corpi densi all'osservazione con microscopio elettronico delle piastrine del paziente. Test genetici molecolari del gene HPS1 sono clinicamente disponibili per persone provenienti dalla regione nord-occidentali di Puerto Rico. Test molecolari del gene HPS3 sono invece clinicamente disponibili per gli individui provenienti dalla regione centrale di Porto Rico o per gli Aschenaziti (ebrei originariamente provenienti dall'Europa centro-orientale).
L'analisi della sequenza genetica per eventuali mutazioni inerenti al gene HPS1 e HPS4 è disponibile su base clinica. Nel sospetto di altri tipi di mutazione del gene HPS si deve tenere presente che l'analisi della sequenza genetica è disponibile solo su base di ricerca.[12]

Prognosi[modifica | modifica wikitesto]

Il decorso della sindrome di Hermansky-Pudlak in rari casi può essere lieve,[13] tuttavia, la prognosi generale è ancora considerata scarsa e sfavorevole. La malattia può causare disfunzioni di diversi organi, e in particolare dei polmoni, dell'intestino, dei reni e del cuore. La complicanza maggiore di molte forme di disturbo è la fibrosi polmonare, che tipicamente si presenta in pazienti che hanno raggiunto l'età di circa 40-50 anni.[14] In molte forme di HPS questa complicazione risulta fatale e rappresenta la più comune causa di morte per questa malattia.[15] I pazienti con HPS che sviluppano la fibrosi polmonare in genere presentano la forma di tipo 1 o 4.

Considerazioni per il paziente[modifica | modifica wikitesto]

Nei pazienti che necessitano di interventi chirurgici è necessaria una consulenza pneumologica preoperatoria. Il team di anestesia deve essere consapevole che i pazienti possono sviluppare complicanze polmonari postoperatorie proprio per il fatto di essere affetti dalla sindrome.
Prima dell'esecuzione di interventi chirurgici oculari in elezione, è consigliabile ricorrere ad un consulto ematologico. Infatti i pazienti affetti dalla sindrome HPS hanno una spiccata tendenza al sanguinamento, sia intraoperatorio sia perioperatorio. Pertanto tutte le possibili emorragie post-operatorie dovrebbero essere adeguatamente prevenute e curate. In alcuni soggetti l'aggregazione piastrinica migliora semplicemente con la somministrazione di desmopressina, che pertanto può essere somministrata nel periodo preoperatorio. Tuttavia, in altri pazienti, nel periodo perioperatorio è necessario ricorrere alla plasmaferesi.
I soggetti di sesso femminile con sindrome HPS dovrebbero poter essere valutati da uno specialista ginecologo. In questi soggetti, infatti, lo sviluppo di menorragia o metrorragia è estremamente frequente, potendo interessare fino al 60% delle pazienti. Sembra inoltre che quasi la metà di queste (il 46%) debba essere sottoposta a procedure chirurgiche ginecologiche al fine di un adeguato trattamento di un abbondante e anomalo sanguinamento mestruale.[16]

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Oh J, Ho L, Ala-Mello S, Amato D, Armstrong L, Bellucci S, Carakushansky G, Ellis JP, Fong CT, Green JS, Heon E, Legius E, Levin AV, Nieuwenhuis HK, Pinckers A, Tamura N, Whiteford ML, Yamasaki H, Spritz RA, Mutation analysis of patients with Hermansky-Pudlak syndrome: a frameshift hot spot in the HPS gene and apparent locus heterogeneity, in Am. J. Hum. Genet., vol. 62, n. 3, marzo 1998, pp. 593–8, DOI:10.1086/301757, PMC 1376951, PMID 9497254. URL consultato il 9 dicembre 2014.
  2. ^ Terada H, Storage pool disease (Hermansky-Pudlak syndrome etc.), in Ryoikibetsu Shokogun Shirizu, n. 4, 1994, pp. 651–4, PMID 8007265.
  3. ^ Santiago Borrero PJ, Rodríguez-Pérez Y, Renta JY, Izquierdo NJ, Del Fierro L, Muñoz D, Molina NL, Ramírez S, Pagán-Mercado G, Ortíz I, Rivera-Caragol E, Spritz RA, Cadilla CL, Genetic testing for oculocutaneous albinism type 1 and 2 and Hermansky-Pudlak syndrome type 1 and 3 mutations in Puerto Rico, in J. Invest. Dermatol., vol. 126, n. 1, gennaio 2006, pp. 85–90, DOI:10.1038/sj.jid.5700034, PMC 3560388, PMID 16417222. URL consultato il 9 dicembre 2014.
  4. ^ Cullinane AR, Curry JA, Carmona-Rivera C, Summers CG, Ciccone C, Cardillo ND, Dorward H, Hess RA, White JG, Adams D, Huizing M, Gahl WA, A BLOC-1 mutation screen reveals that PLDN is mutated in Hermansky-Pudlak Syndrome type 9, in Am. J. Hum. Genet., vol. 88, n. 6, giugno 2011, pp. 778–87, DOI:10.1016/j.ajhg.2011.05.009, PMC 3113249, PMID 21665000. URL consultato il 9 dicembre 2014.
  5. ^ Li W, Zhang Q, Oiso N, Novak EK, Gautam R, O'Brien EP, Tinsley CL, Blake DJ, Spritz RA, Copeland NG, Jenkins NA, Amato D, Roe BA, Starcevic M, Dell'Angelica EC, Elliott RW, Mishra V, Kingsmore SF, Paylor RE, Swank RT, Hermansky-Pudlak syndrome type 7 (HPS-7) results from mutant dysbindin, a member of the biogenesis of lysosome-related organelles complex 1 (BLOC-1), in Nat. Genet., vol. 35, n. 1, settembre 2003, pp. 84–9, DOI:10.1038/ng1229, PMC 2860733, PMID 12923531. URL consultato il 9 dicembre 2014.
  6. ^ Berz F, Weiss M, Belohradsky BH, Albinism, thrombopathy, ceroid storage disease--Hermansky-Pudlak syndrome. Overview and description with immunodeficiency, in Klin Padiatr, vol. 208, n. 2, 1996, pp. 83–7, DOI:10.1055/s-2008-1044000, PMID 8901188.
  7. ^ Seward SL, Gahl WA, Hermansky-Pudlak syndrome: health care throughout life, in Pediatrics, vol. 132, n. 1, luglio 2013, pp. 153–60, DOI:10.1542/peds.2012-4003, PMID 23753089.
  8. ^ Schinella RA, Greco MA, Cobert BL, Denmark LW, Cox RP, Hermansky-Pudlak syndrome with granulomatous colitis, in Ann. Intern. Med., vol. 92, n. 1, gennaio 1980, pp. 20–3, PMID 7350869. URL consultato il 9 dicembre 2014.
  9. ^ de Leusse A, Dupuy E, Huizing M, Danel C, Meyer G, Jian R, Marteau P, Ileal Crohn's disease in a woman with Hermansky-Pudlak syndrome, in Gastroenterol. Clin. Biol., vol. 30, n. 4, aprile 2006, pp. 621–4, PMID 16733390. URL consultato il 9 dicembre 2014.
  10. ^ Echenique I, García Gonzrález JM, Echenique IA, Izquierdo NJ, Mella JR, Barasorda E, Mella MT e Figueroa-Boilo S, Hermansky Pudlak syndrome: an unusual form of procto-colitis, in Bol Asoc Med P R, vol. 100, n. 1, 2008, pp. 76–9, PMID 18763399.
  11. ^ Kouklakis G, Efremidou EI, Papageorgiou MS, Pavlidou E, Manolas KJ, Liratzopoulos N, Complicated Crohn's-like colitis, associated with Hermansky-Pudlak syndrome, treated with Infliximab: a case report and brief review of the literature, in J Med Case Rep, vol. 1, 2007, pp. 176, DOI:10.1186/1752-1947-1-176, PMC 2222675, PMID 18067668. URL consultato il 9 dicembre 2014.
  12. ^ Jones ML, Murden SL, Bem D, Mundell SJ, Gissen P, Daly ME, Watson SP, Mumford AD, Rapid genetic diagnosis of heritable platelet function disorders with next-generation sequencing: proof-of-principle with Hermansky-Pudlak syndrome, in J. Thromb. Haemost., vol. 10, n. 2, febbraio 2012, pp. 306–9, DOI:10.1111/j.1538-7836.2011.04569.x, PMID 22118648.
  13. ^ Schallreuter KU, Frenk E, Wolfe LS, Witkop CJ, Wood JM, Hermansky-Pudlak syndrome in a Swiss population, in Dermatology (Basel), vol. 187, n. 4, 1993, pp. 248–56, PMID 8274781.
  14. ^ DePinho RA, Kaplan KL, The Hermansky-Pudlak syndrome. Report of three cases and review of pathophysiology and management considerations, in Medicine (Baltimore), vol. 64, n. 3, maggio 1985, pp. 192–202, PMID 3921802.
  15. ^ Davies BH, Tuddenham EG, Familial pulmonary fibrosis associated with oculocutaneous albinism and platelet function defect. A new syndrome, in Q. J. Med., vol. 45, n. 178, aprile 1976, pp. 219–32, PMID 940919. URL consultato il 9 dicembre 2014.
  16. ^ Witkop CJ, Nuñez Babcock M, Rao GH, Gaudier F, Summers CG, Shanahan F, Harmon KR, Townsend D, Sedano HO, King RA, Albinism and Hermansky-Pudlak syndrome in Puerto Rico, in Bol Asoc Med P R, vol. 82, n. 8, agosto 1990, pp. 333–9, PMID 2261023.
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