Mevastatina: differenze tra le versioni

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== Cenni storici ==
== Cenni storici ==
Mevastatina fu la prima statina ad essere scoperta grazie allo scienziato Akira Endo ed ai suoi collaboratori nel [[1976]].<ref name="pmid1010803">{{Cita pubblicazione | cognome = Endo | nome = Akira | coautori = M. Kuroda; Y. Tsujita | titolo = ML-236A, ML-236B, and ML-236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium citrinium. | rivista = J Antibiot (Tokyo) | volume = 29 | numero = 12 | pagine = 1346-8 | mese = Dic | anno = 1976 | doi = 10.7164/antibiotics.29.1346 | id = PMID 1010803 }}</ref><ref name="pmid16386050">{{Cita pubblicazione | cognome = Endo | nome = A. | coauthors = M. Kuroda; K. Tanzawa | titolo = Competitive inhibition of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase by ML-236A and ML-236B fungal metabolites, having hypocholesterolemic activity. | rivista = FEBS Lett | volume = 72 | numero = 2 | pagine = 323-6 | mese = Dec | anno = 1976 | doi = | id = PMID 16386050 }}</ref><br>
Mevastatina fu la prima statina ad essere scoperta grazie allo scienziato Akira Endo ed ai suoi collaboratori nel [[1976]].<ref name="pmid1010803">{{Cita pubblicazione | cognome = Endo | nome = Akira | coautori = M. Kuroda; Y. Tsujita | titolo = ML-236A, ML-236B, and ML-236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium citrinium. | rivista = J Antibiot (Tokyo) | volume = 29 | numero = 12 | pagine = 1346-8 | mese = Dic | anno = 1976 | doi = 10.7164/antibiotics.29.1346 | pmid = 1010803 }}</ref><ref name="pmid16386050">{{Cita pubblicazione | cognome = Endo | nome = A. |coautori= M. Kuroda; K. Tanzawa | titolo = Competitive inhibition of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase by ML-236A and ML-236B fungal metabolites, having hypocholesterolemic activity. | rivista = FEBS Lett | volume = 72 | numero = 2 | pagine = 323-6 | mese=dicembre| anno = 1976 | pmid = 16386050 }}</ref><br>
Mevastatina deve essere considerata il precursore di tutte le statine, ma, sebbene sul finire degli anni '70 in Giappone vennero eseguiti diversi trial clinici su un suo possibile utilizzo, la molecola non fu mai commercializzata.<ref>{{cita pubblicazione |cognome= Akira |nome= Endo |titolo= The origin of the statins |rivista= Atheroscler Suppl. |anno= 2004 |mese= Ott |volume= 5 |numero= 3 |pagine= 125–30|pmid= 15531285|doi=10.1016/j.atherosclerosissup.2004.08.033 }}</ref><ref name="pmid1464741">{{Cita pubblicazione | cognome = Endo | nome = A. | coauthors = | titolo = The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors. | rivista = J Lipid Res | volume = 33 | numero = 11 | pagine = 1569-82 | mese = Nov | anno = 1992 | doi = | id = PMID 1464741 }}</ref> La prima statina disponibile e commercializzata come farmaco fu infatti la [[lovastatina]].
Mevastatina deve essere considerata il precursore di tutte le statine, ma, sebbene sul finire degli anni '70 in Giappone vennero eseguiti diversi trial clinici su un suo possibile utilizzo, la molecola non fu mai commercializzata.<ref>{{cita pubblicazione |cognome= Akira |nome= Endo |titolo= The origin of the statins |rivista= Atheroscler Suppl. |anno= 2004 |mese= Ott |volume= 5 |numero= 3 |pagine= 125–30|pmid= 15531285|doi=10.1016/j.atherosclerosissup.2004.08.033 }}</ref><ref name="pmid1464741">{{Cita pubblicazione | cognome = Endo | nome = A. | titolo = The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors. | rivista = J Lipid Res | volume = 33 | numero = 11 | pagine = 1569-82 | mese=novembre| anno = 1992 | pmid = 1464741 }}</ref> La prima statina disponibile e commercializzata come farmaco fu infatti la [[lovastatina]].
Mevastatina, dopo i primi dati incoraggianti sui ratti, venne sperimentata sui cani, riducendo il colesterolo nella misura del 30% al dosaggio di 20 mg/kg e del 44-45% a dosaggi di 100-400 mg/kg al giorno.<ref name="pmid223590">{{Cita pubblicazione | cognome = Tsujita | nome = Y. | coauthors = M. Kuroda; K. Tanzawa; N. Kitano; A. Endo | titolo = Hypolipidemic effects in dogs of ML-236B, a competitive inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase. | rivista = Atherosclerosis | volume = 32 | numero = 3 | pagine = 307-13 | mese = Mar | anno = 1979 | doi = | id = PMID 223590 }}</ref> Nei primi mesi del 1977 il farmaco venne anche sperimentato sulle scimmie per 11 giorni. Anche in questo caso la riduzione del colesterolo plasmatico fu del 21% alla dose di 20 mg/kg e del 36% alla dose di 50 mg/kg.<ref name="pmid110993">{{Cita pubblicazione | cognome = Kuroda | nome = M. | coautori = Y. Tsujita; K. Tanzawa; A. Endo | titolo = Hypolipidemic effects in monkeys of ML-236B, a competitive inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase. | rivista = Lipids | volume = 14 | numero = 6 | pagine = 585-9 | mese = Jun | anno = 1979 | doi = | id = PMID 110993 }}</ref><br>
Mevastatina, dopo i primi dati incoraggianti sui ratti, venne sperimentata sui cani, riducendo il colesterolo nella misura del 30% al dosaggio di 20 mg/kg e del 44-45% a dosaggi di 100-400 mg/kg al giorno.<ref name="pmid223590">{{Cita pubblicazione | cognome = Tsujita | nome = Y. |coautori= M. Kuroda; K. Tanzawa; N. Kitano; A. Endo | titolo = Hypolipidemic effects in dogs of ML-236B, a competitive inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase. | rivista = Atherosclerosis | volume = 32 | numero = 3 | pagine = 307-13 | mese=marzo| anno = 1979 | pmid = 223590 }}</ref> Nei primi mesi del 1977 il farmaco venne anche sperimentato sulle scimmie per 11 giorni. Anche in questo caso la riduzione del colesterolo plasmatico fu del 21% alla dose di 20 mg/kg e del 36% alla dose di 50 mg/kg.<ref name="pmid110993">{{Cita pubblicazione | cognome = Kuroda | nome = M. | coautori = Y. Tsujita; K. Tanzawa; A. Endo | titolo = Hypolipidemic effects in monkeys of ML-236B, a competitive inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase. | rivista = Lipids | volume = 14 | numero = 6 | pagine = 585-9 | mese=giugno| anno = 1979 | pmid = 110993 }}</ref><br>
Il farmaco fu anche sperimentato su alcuni esseri umani. Il primo fu una giovane ragazza giapponese, una diciassettenne che presentava livelli di colesterolo totale superiori a 1000 mg/dl e che manifestava episodi di angina pectoris. I dottori Akira Yamamoto e Akira Endo iniziarono a trattare la ragazza con mevastatina 500 mg al giorno. In due settimane livelli di colesterolo si ridussero del 20% circa ma si registrarono anche incrementi della fosfatasi alcalina, delle transaminasi e debolezza muscolare nella parte prossimale delle estremità.<ref name="pmid7362699"/> La sperimentazione continuò su volontari sani<ref name="Shigematsu1979">{{Cita pubblicazione | cognome =Shigematsu |nome= H. |coautori= Y. Hata, M. Yamamoto, T. Oikawa, Y. Yamauchi, N. Nakaya, and Y. Goto |titolo= Treatment of hypercholesterolemia with an HMG-CoA reductase inhibitor (CS-500). I. Phase I study in normal subjects | rivista= Geriat.Med.(Japan) |volume= 17 | numero= | pagine= 1564-1570 | mese= |anno= 1979| doi = | id = }}</ref> e su soggetti con iperlipemia.<ref name="Hata1980">{{Cita pubblicazione | cognome= Hata |nome= Y. |coautori= H. Shigematsu, T. Oikawa, M. Yamamoto, Y. Yamauchi, and Y. Goto |titolo= Treatment of hypercholesterolemia with an HMG-CoA reductase inhibitor (CS-500). II. Determination of unit weight effect and daily doses by an integration method and observation of safety in initial stage |rivista= Geriatr. Med. (Japan) |volume= 18 | numero= |pagine= 104-112 |mese= |anno= 1980| doi = | id = }}</ref> In letteratura furono poi pubblicati altri studi sull'utilizzo del farmaco da solo ed associato a colestiramina.<ref name="pmid7254297">{{Cita pubblicazione | cognome = Mabuchi | nome = H. | coautori = T. Haba; R. Tatami; S. Miyamoto; Y. Sakai; T. Wakasugi; A. Watanabe; J. Koizumi; R. Takeda | titolo = Effect of an inhibitor of 3-hydroxy-3-methyglutaryl coenzyme A reductase on serum lipoproteins and ubiquinone-10-levels in patients with familial hypercholesterolemia. | rivista = N Engl J Med | volume = 305 | numero = 9 | pagine = 478-82 | mese = Aug | anno = 1981 | doi = 10.1056/NEJM198108273050902 | id = PMID 7254297 }}</ref><ref name="pmid6500769">{{Cita pubblicazione | cognome = Yamamoto | nome = A. | coautori = T. Yamamura; S. Yokoyama; H. Sudo; Y. Matsuzawa | titolo = Combined drug therapy--cholestyramine and compactin--for familial hypercholesterolemia. | rivista = Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol | volume = 22 | numero = 9 | pagine = 493-7 | mese = Sep | anno = 1984 | doi = | id = PMID 6500769 }}</ref>
Il farmaco fu anche sperimentato su alcuni esseri umani. Il primo fu una giovane ragazza giapponese, una diciassettenne che presentava livelli di colesterolo totale superiori a 1000 mg/dl e che manifestava episodi di angina pectoris. I dottori Akira Yamamoto e Akira Endo iniziarono a trattare la ragazza con mevastatina 500 mg al giorno. In due settimane livelli di colesterolo si ridussero del 20% circa ma si registrarono anche incrementi della fosfatasi alcalina, delle transaminasi e debolezza muscolare nella parte prossimale delle estremità.<ref name="pmid7362699"/> La sperimentazione continuò su volontari sani<ref name="Shigematsu1979">{{Cita pubblicazione | cognome =Shigematsu |nome= H. |coautori= Y. Hata, M. Yamamoto, T. Oikawa, Y. Yamauchi, N. Nakaya, and Y. Goto |titolo= Treatment of hypercholesterolemia with an HMG-CoA reductase inhibitor (CS-500). I. Phase I study in normal subjects | rivista= Geriat.Med.(Japan) |volume= 17 | pagine= 1564-1570 |anno= 1979}}</ref> e su soggetti con iperlipemia.<ref name="Hata1980">{{Cita pubblicazione | cognome= Hata |nome= Y. |coautori= H. Shigematsu, T. Oikawa, M. Yamamoto, Y. Yamauchi, and Y. Goto |titolo= Treatment of hypercholesterolemia with an HMG-CoA reductase inhibitor (CS-500). II. Determination of unit weight effect and daily doses by an integration method and observation of safety in initial stage |rivista= Geriatr. Med. (Japan) |volume= 18 |pagine= 104-112 |anno= 1980}}</ref> In letteratura furono poi pubblicati altri studi sull'utilizzo del farmaco da solo ed associato a colestiramina.<ref name="pmid7254297">{{Cita pubblicazione | cognome = Mabuchi | nome = H. | coautori = T. Haba; R. Tatami; S. Miyamoto; Y. Sakai; T. Wakasugi; A. Watanabe; J. Koizumi; R. Takeda | titolo = Effect of an inhibitor of 3-hydroxy-3-methyglutaryl coenzyme A reductase on serum lipoproteins and ubiquinone-10-levels in patients with familial hypercholesterolemia. | rivista = N Engl J Med | volume = 305 | numero = 9 | pagine = 478-82 | mese=agosto| anno = 1981 | doi = 10.1056/NEJM198108273050902 | pmid = 7254297 }}</ref><ref name="pmid6500769">{{Cita pubblicazione | cognome = Yamamoto | nome = A. | coautori = T. Yamamura; S. Yokoyama; H. Sudo; Y. Matsuzawa | titolo = Combined drug therapy--cholestyramine and compactin--for familial hypercholesterolemia. | rivista = Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol | volume = 22 | numero = 9 | pagine = 493-7 | mese=settembre| anno = 1984 | pmid = 6500769 }}</ref>
L'interruzione della sperimentazione di mevastatina sugli esseri umani fu ordinata dalla società farmaceutica [[Sankyo Pharma]], a seguito di alcuni dati, provenienti da sperimentazioni sui cani, che dimostravano come il farmaco, a dosaggi elevati (100 o 200 mg/kg), causasse tumori intestinali.<br>
L'interruzione della sperimentazione di mevastatina sugli esseri umani fu ordinata dalla società farmaceutica [[Sankyo Pharma]], a seguito di alcuni dati, provenienti da sperimentazioni sui cani, che dimostravano come il farmaco, a dosaggi elevati (100 o 200 mg/kg), causasse tumori intestinali.<br>
Sankyo Pharma non rinunciò comunque a sperimentare sulle statine, e la prima molecola che commercializzò fu la [[pravastatina]], un metabolita della mevastatina.<ref name="StoryStatins">{{Cita libro |autore= Jie Jack Li |coautori= |titolo=Triumph of the Heart : The Story of Statins: The Story of Statins |editore=Oxford University Press |città=New York | anno=2009| pagine=224 |url=http://www.jci.org/articles/view/41708/pdf }}</ref>
Sankyo Pharma non rinunciò comunque a sperimentare sulle statine, e la prima molecola che commercializzò fu la [[pravastatina]], un metabolita della mevastatina.<ref name="StoryStatins">{{Cita libro |autore= Jie Jack Li |titolo=Triumph of the Heart : The Story of Statins: The Story of Statins |editore=Oxford University Press |città=New York | anno=2009| pagine=224 |url=http://www.jci.org/articles/view/41708/pdf }}</ref>
Si deve infine ricordare che un gruppo di studiosi inglesi, sempre nel 1976, isolò la medesima molecola dal fungo ''Penicillium brevicompactum'', e le diede il nome di compactina. In questo studio gli scienziati britannici menzionavano le proprietà antifunginee della molecola senza fare alcun riferimento alla capacità di inibizione dell'enzima HMG-CoA reduttasi.<ref name="pmid945291">{{Cita pubblicazione | cognome = Brown | nome = AG. | coautori = TC. Smale; TJ. King; R. Hasenkamp; RH. Thompson | titolo = Crystal and molecular structure of compactin, a new antifungal metabolite from Penicillium brevicompactum. | rivista = J Chem Soc Perkin 1 | volume = | numero = 11 | pagine = 1165-70 | mese = | anno = 1976 | doi = | id = PMID 945291 }}</ref>
Si deve infine ricordare che un gruppo di studiosi inglesi, sempre nel 1976, isolò la medesima molecola dal fungo ''Penicillium brevicompactum'', e le diede il nome di compactina. In questo studio gli scienziati britannici menzionavano le proprietà antifunginee della molecola senza fare alcun riferimento alla capacità di inibizione dell'enzima HMG-CoA reduttasi.<ref name="pmid945291">{{Cita pubblicazione | cognome = Brown | nome = AG. | coautori = TC. Smale; TJ. King; R. Hasenkamp; RH. Thompson | titolo = Crystal and molecular structure of compactin, a new antifungal metabolite from Penicillium brevicompactum. | rivista = J Chem Soc Perkin 1 | numero = 11 | pagine = 1165-70 | anno = 1976 | pmid = 945291 }}</ref>


==Farmacodinamica==
==Farmacodinamica==
Mevastatina fa parte della famiglia delle [[statina|statine]] (o vastatine), e come queste ha un'azione di inibizione selettiva e competitiva dell'[[enzima]] [[HMG-CoA reduttasi]] (3-idrossi-3-metiglutaril coenzima A reduttasi).<ref name="pmid4036702">{{Cita pubblicazione | cognome = Endo | nome = A. | coauthors = | titolo = HMG-CoA reductase inhibitors. | rivista = Adv Exp Med Biol | volume = 183 | numero = | pagine = 295-310 | mese = | anno = 1985 | doi = | id = PMID 4036702 }}</ref>
Mevastatina fa parte della famiglia delle [[statina|statine]] (o vastatine), e come queste ha un'azione di inibizione selettiva e competitiva dell'[[enzima]] [[HMG-CoA reduttasi]] (3-idrossi-3-metiglutaril coenzima A reduttasi).<ref name="pmid4036702">{{Cita pubblicazione | cognome = Endo | nome = A. | titolo = HMG-CoA reductase inhibitors. | rivista = Adv Exp Med Biol | volume = 183 | pagine = 295-310 | anno = 1985 | pmid = 4036702 }}</ref>
Questo enzima è deputato alla conversione di 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A in [[mevalonato]]. Questa conversione è una reazione precoce e limitante la [[biosintesi]] del [[colesterolo]] di cui mevalonato è un precursore fondamentale.<ref name="pmid15034683">{{Cita pubblicazione | cognome = Chakravarti | nome = R. | coauthors = V. Sahai | titolo = Compactin-a review. | rivista = Appl Microbiol Biotechnol | volume = 64 | numero = 5 | pagine = 618-24 | mese = Giu | anno = 2004 | doi = 10.1007/s00253-003-1553-7 | id = PMID 15034683 }}</ref><ref name="pmid7362699">{{Cita pubblicazione | cognome = Yamamoto | nome = A. | coauthors = H. Sudo; A. Endo | titolo = Therapeutic effects of ML-236B in primary hypercholesterolemia. | rivista = Atherosclerosis | volume = 35 | numero = 3 | pagine = 259-66 | mese = Mar | anno = 1980 | doi = | id = PMID 7362699 }}</ref>
Questo enzima è deputato alla conversione di 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A in [[mevalonato]]. Questa conversione è una reazione precoce e limitante la [[biosintesi]] del [[colesterolo]] di cui mevalonato è un precursore fondamentale.<ref name="pmid15034683">{{Cita pubblicazione | cognome = Chakravarti | nome = R. |coautori= V. Sahai | titolo = Compactin-a review. | rivista = Appl Microbiol Biotechnol | volume = 64 | numero = 5 | pagine = 618-24 | mese = Giu | anno = 2004 | doi = 10.1007/s00253-003-1553-7 | pmid = 15034683 }}</ref><ref name="pmid7362699">{{Cita pubblicazione | cognome = Yamamoto | nome = A. |coautori= H. Sudo; A. Endo | titolo = Therapeutic effects of ML-236B in primary hypercholesterolemia. | rivista = Atherosclerosis | volume = 35 | numero = 3 | pagine = 259-66 | mese=marzo| anno = 1980 | pmid = 7362699 }}</ref>


== Usi clinici ==
== Usi clinici ==
Come già detto il farmaco non venne mai commercializzato ma nelle prime sperimentazioni sull'essere umano ne fu valutato il possibile impiego nelle diverse forme di [[ipercolesterolemia]].<ref name="pmid6828091">{{Cita pubblicazione | cognome = Mabuchi | nome = H. | coautori = T. Sakai; Y. Sakai; A. Yoshimura; A. Watanabe; T. Wakasugi; J. Koizumi; R. Takeda | titolo = Reduction of serum cholesterol in heterozygous patients with familial hypercholesterolemia. Additive effects of compactin and cholestyramine. | rivista = N Engl J Med | volume = 308 | numero = 11 | pagine = 609-13 | mese = Mar | anno = 1983 | doi = 10.1056/NEJM198303173081101 | id = PMID 6828091 }}</ref><ref name="pmid7254297">{{Cita pubblicazione | cognome = Mabuchi | nome = H. | coautori = T. Haba; R. Tatami; S. Miyamoto; Y. Sakai; T. Wakasugi; A. Watanabe; J. Koizumi; R. Takeda | titolo = Effect of an inhibitor of 3-hydroxy-3-methyglutaryl coenzyme A reductase on serum lipoproteins and ubiquinone-10-levels in patients with familial hypercholesterolemia. | rivista = N Engl J Med | volume = 305 | numero = 9 | pagine = 478-82 | mese = Aug | anno = 1981 | doi = 10.1056/NEJM198108273050902 | id = PMID 7254297 }}</ref><ref name="pmid3981532">{{Cita pubblicazione | cognome = Endo | nome = A. | coauthors = | titolo = Compactin (ML-236B) and related compounds as potential cholesterol-lowering agents that inhibit HMG-CoA reductase. | rivista = J Med Chem | volume = 28 | numero = 4 | pagine = 401-5 | mese = Apr | anno = 1985 | doi = | id = PMID 3981532 }}</ref>
Come già detto il farmaco non venne mai commercializzato ma nelle prime sperimentazioni sull'essere umano ne fu valutato il possibile impiego nelle diverse forme di [[ipercolesterolemia]].<ref name="pmid6828091">{{Cita pubblicazione | cognome = Mabuchi | nome = H. | coautori = T. Sakai; Y. Sakai; A. Yoshimura; A. Watanabe; T. Wakasugi; J. Koizumi; R. Takeda | titolo = Reduction of serum cholesterol in heterozygous patients with familial hypercholesterolemia. Additive effects of compactin and cholestyramine. | rivista = N Engl J Med | volume = 308 | numero = 11 | pagine = 609-13 | mese=marzo| anno = 1983 | doi = 10.1056/NEJM198303173081101 | pmid = 6828091 }}</ref><ref name="pmid7254297">{{Cita pubblicazione | cognome = Mabuchi | nome = H. | coautori = T. Haba; R. Tatami; S. Miyamoto; Y. Sakai; T. Wakasugi; A. Watanabe; J. Koizumi; R. Takeda | titolo = Effect of an inhibitor of 3-hydroxy-3-methyglutaryl coenzyme A reductase on serum lipoproteins and ubiquinone-10-levels in patients with familial hypercholesterolemia. | rivista = N Engl J Med | volume = 305 | numero = 9 | pagine = 478-82 | mese=agosto| anno = 1981 | doi = 10.1056/NEJM198108273050902 | pmid = 7254297 }}</ref><ref name="pmid3981532">{{Cita pubblicazione | cognome = Endo | nome = A. | titolo = Compactin (ML-236B) and related compounds as potential cholesterol-lowering agents that inhibit HMG-CoA reductase. | rivista = J Med Chem | volume = 28 | numero = 4 | pagine = 401-5 | mese=aprile| anno = 1985 | pmid = 3981532 }}</ref>


== Effetti collaterali ed indesiderati==
== Effetti collaterali ed indesiderati==

Versione delle 06:41, 24 mar 2014

Le informazioni riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. I contenuti hanno solo fine illustrativo e non sostituiscono il parere medico: leggi le avvertenze.
Mevastatina
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC23H34O5
Massa molecolare (u)408.534 g/mol
Numero CAS73573-88-3
Numero EINECS700-442-0
PubChem64715
DrugBankDBDB06693
SMILES
CCC(C)C(=O)OC1CCC=C2C1C(C(C=C2)C)CCC3CC(CC(=O)O3)O
Indicazioni di sicurezza
Frasi H---
Consigli P--- [1]
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Mevastatina, conosciuta anche con il nome di Compactina e nella fase sperimentale con la sigla ML-236B, è un composto appartenente alla famiglia delle statine, oggetto di studio negli anni '70 per trattare l'ipercolesterolemia e le condizioni cliniche ad essa associate.

Cenni storici

Mevastatina fu la prima statina ad essere scoperta grazie allo scienziato Akira Endo ed ai suoi collaboratori nel 1976.[2][3]
Mevastatina deve essere considerata il precursore di tutte le statine, ma, sebbene sul finire degli anni '70 in Giappone vennero eseguiti diversi trial clinici su un suo possibile utilizzo, la molecola non fu mai commercializzata.[4][5] La prima statina disponibile e commercializzata come farmaco fu infatti la lovastatina. Mevastatina, dopo i primi dati incoraggianti sui ratti, venne sperimentata sui cani, riducendo il colesterolo nella misura del 30% al dosaggio di 20 mg/kg e del 44-45% a dosaggi di 100-400 mg/kg al giorno.[6] Nei primi mesi del 1977 il farmaco venne anche sperimentato sulle scimmie per 11 giorni. Anche in questo caso la riduzione del colesterolo plasmatico fu del 21% alla dose di 20 mg/kg e del 36% alla dose di 50 mg/kg.[7]
Il farmaco fu anche sperimentato su alcuni esseri umani. Il primo fu una giovane ragazza giapponese, una diciassettenne che presentava livelli di colesterolo totale superiori a 1000 mg/dl e che manifestava episodi di angina pectoris. I dottori Akira Yamamoto e Akira Endo iniziarono a trattare la ragazza con mevastatina 500 mg al giorno. In due settimane livelli di colesterolo si ridussero del 20% circa ma si registrarono anche incrementi della fosfatasi alcalina, delle transaminasi e debolezza muscolare nella parte prossimale delle estremità.[8] La sperimentazione continuò su volontari sani[9] e su soggetti con iperlipemia.[10] In letteratura furono poi pubblicati altri studi sull'utilizzo del farmaco da solo ed associato a colestiramina.[11][12] L'interruzione della sperimentazione di mevastatina sugli esseri umani fu ordinata dalla società farmaceutica Sankyo Pharma, a seguito di alcuni dati, provenienti da sperimentazioni sui cani, che dimostravano come il farmaco, a dosaggi elevati (100 o 200 mg/kg), causasse tumori intestinali.
Sankyo Pharma non rinunciò comunque a sperimentare sulle statine, e la prima molecola che commercializzò fu la pravastatina, un metabolita della mevastatina.[13] Si deve infine ricordare che un gruppo di studiosi inglesi, sempre nel 1976, isolò la medesima molecola dal fungo Penicillium brevicompactum, e le diede il nome di compactina. In questo studio gli scienziati britannici menzionavano le proprietà antifunginee della molecola senza fare alcun riferimento alla capacità di inibizione dell'enzima HMG-CoA reduttasi.[14]

Farmacodinamica

Mevastatina fa parte della famiglia delle statine (o vastatine), e come queste ha un'azione di inibizione selettiva e competitiva dell'enzima HMG-CoA reduttasi (3-idrossi-3-metiglutaril coenzima A reduttasi).[15] Questo enzima è deputato alla conversione di 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A in mevalonato. Questa conversione è una reazione precoce e limitante la biosintesi del colesterolo di cui mevalonato è un precursore fondamentale.[16][8]

Usi clinici

Come già detto il farmaco non venne mai commercializzato ma nelle prime sperimentazioni sull'essere umano ne fu valutato il possibile impiego nelle diverse forme di ipercolesterolemia.[17][11][18]

Effetti collaterali ed indesiderati

Nella fase sperimentale sull'essere umano vennero messi in evidenza alcuni degli effetti avversi tipici delle statine ed in particolare cefalea, vertigini, nausea, debolezza muscolare.

Note

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 09.07.2012
  2. ^ Akira Endo, M. Kuroda; Y. Tsujita, ML-236A, ML-236B, and ML-236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium citrinium., in J Antibiot (Tokyo), vol. 29, n. 12, Dic 1976, pp. 1346-8, DOI:10.7164/antibiotics.29.1346, PMID 1010803.
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