Utente:Ciccio24bum/Sandbox

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Primo utilizzo medico[modifica | modifica wikitesto]

Fleming ha eseguito la prima sperimentazione clinica con penicillina su Craddock. Craddock aveva sviluppato una grave infezione dell' antro nasale Sinusite e aveva subito un intervento chirurgico. Fleming utilizzò l'apertura chirurgica del passaggio nasale e iniziò ad iniettare penicillina il 9 gennaio 1929, ma senza alcun effetto. Probabilmente era dovuto al fatto che l'infezione era da bacillo influenzale (Haemophilus influenzae), il batterio che aveva trovato insostenibile per la penicillina.[1] Fleming ha dato alcuni dei suoi campioni di penicillina originali al suo collega-chirurgo Arthur Dickson Wright per il test clinico nel 1928.[2][3] Anche se Wright avrebbe detto che "sembrava funzionare in modo soddisfacente,"[4] non ci sono registrazioni del suo uso specifico.

Cecil George Paine, un patologo della Royal Infirmary di Sheffield, è stato il primo a utilizzare con successo la penicillina per le cure mediche.[5] Era un ex allievo di Fleming e quando seppe della scoperta, chiese il campione di penicillina da Fleming.[6] Inizialmente tentò di trattare la sicosi (eruzioni nei follicoli della barba) con la penicillina, ma senza successo, probabilmente perché il farmaco non penetrava abbastanza in profondità. Passando all'ophthalmia neonatorum, un'infezione gonococcica nei neonati, ha ottenuto la prima cura il 25 novembre 1930, quattro pazienti (un adulto , e altri bambini ) con infezioni oculari.[7][8]

Il team di Florey a Oxford ha dimostrato che l'estratto di Penicillium ha ucciso diversi batteri (Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, e Clostridium septique) in coltura e ha curato efficacemente l'infezione da Streptococcus nei topi.[9] Hanno riportato nel numero del 24 agosto 1940 di The Lancet la "Penicillina come agente chemioterapico" arrivando ad una conclusione:

I risultati sono chiari e mostrano che la penicillina è attiva in vivo contro almeno tre degli organismi inibiti in vitro. Sembrerebbe ragionevole sperare che tutti gli organismi ad alta diluizione in vitro siano trattati in vivo. La penicillina non sembra essere correlata ad alcuna sostanza chemioterapica attualmente in uso ed è particolarmente notevole per la sua attività contro gli organismi anaerobici associati alla gangrena gassosa.[10]

Nel 1941, la squadra di Oxford curò un poliziotto, Albert Alexander con una grave infezione al volto; le sue condizioni migliorarono, ma poi le scorte di penicillina finirono e lui morì. Successivamente, molti altri pazienti sono stati trattati con successo.[11] Nel dicembre 1942, i sopravvissuti all'incendio di Cocoanut Grove a Boston furono i primi pazienti ustionati ad essere trattati con penicillina.[12]

Il test clinico più importante fu nell'agosto 1942 quando Fleming guarì Harry Lambert da un'infezione mortale del sistema nervoso (meningite streptococcica). streptococcal meningitis . Lambert era un collaboratore di Robert, il fratello di Fleming, che aveva richiesto Fleming per le cure mediche.[13] Fleming ha chiesto a Florey il campione purificato di penicillina, che Fleming ha immediatamente utilizzato per iniettare nel canale spinale di Lambert. Lambert mostrò segni di miglioramento il giorno successivo,[14] e si riprese completamente entro una settimana .[15][16] Fleming ha riportato il suo studio clinico su The Lancet nel 1943.[17] Fu su queste prove mediche che il Gabinetto di Guerra britannico istituì il Comitato della Penicillina il 5 aprile 1943. Il comitato era composto da Cecil Weir, Direttore Generale delle Attrezzature, come Presidente, Fleming, Florey, Sir Percival Hartley, Allison e rappresentanti di aziende farmaceutiche come membri. Ciò ha portato alla produzione di massa di penicillina entro l'anno successivo.[18][19]

Produzione di Massa[modifica | modifica wikitesto]

Sapendo che la produzione su larga scala per uso medico era inutile in un laboratorio confinato, il team di Oxford cercò di convincere il governo britannico e le aziende private devastate dalla guerra per la produzione di massa, ma invano[20] Florey e Heatley si recarono negli Stati Uniti nel giugno 1941 per persuadere il governo e le aziende farmaceutiche statunitensi.[21] Sapendo che tenere il campione di muffa in fiale poteva essere facilmente perso, hanno invece spalmato le loro tasche del cappotto con la muffa.[9] Sono arrivati a Washington D.C. all'inizio di luglio per discutere con Ross Granville Harrison , presidente National Research Council (NRC), e Charles Thom e Percy Wells del Dipartimento dell'Agricoltura degli Stati Uniti. Sono stati diretti per avvicinarsi al laboratorio di ricerca regionale del Nord dell'USDA (NRRL, ora il centro nazionale per la ricerca agricola) dove sono state fatte fermentazioni su larga scala.[22] Raggiunsero Peoria, Illinois, il 14 luglio per incontrare Andrew Jackson Moyer e Robert D. Coghill at the NRRL. Gli americani lavorarono rapidamente sulla muffa e furono in grado di fare cultura entro la fine di luglio. Ma si sono resi conto che la muffa di Fleming non era abbastanza efficiente da produrre grandi quantità di penicillina.

Il micologo dell' NRR Kenneth Bryan Raper ha ottenuto l'aiuto del Comando dei Trasporti dell'Esercito degli Stati Uniti per cercare muffe simili in diverse parti del mondo e gli stampi migliori sono stati quelli di Chungkin (Cina), Bombay (Mumbai, India) e Città del Capo (Sud Africa). Ma il campione migliore era quello del melone (un tipo di melone) venduto al mercato della frutta di Peoria nel 1943. La muffa è stata identificata come P. chrysogenum e designato come NRRL 1951 o ceppo di melone.[22] C'è una storia popolare secondo cui Mary K. Hunt (o Mary Hunt Stevens[23]), un membro del personale di Raper, ha raccolto la muffa;[24] per il quale era stata pubblicizzata come "Mouldy Mary".[25][26] Ma Raper ha osservato questa storia come un "folclore" e che il frutto è stato consegnato in laboratorio da una donna del mercato della frutta di Peoria.

Tra il 1941 e il 1943, Moyer, Coghill e Kenneth Raper svilupparono metodi per la produzione industrializzata di penicillina e isolarono ceppi più resistenti del fungo Penicillium.[27] La ricerca simultanea di Jasper H. Kane e di altri scienziati della Pfizer a Brooklyn ha sviluppato il metodo pratico di fermentazione in vasca profonda per la produzione di grandi quantità di penicillina di grado farmaceutico.[28]

Annuncio di penicillina per i militari della seconda guerra mondiale, c . 1944

Quando iniziò la produzione, i contenitori da un litro avevano una resa inferiore all'1%, ma migliorarono fino ad un rendimento dell'80-90% in contenitori da 10.000 galloni. Questo aumento di efficienza avvenne tra il 1939 e il 1945 come risultato di una continua innovazione di processo. Orvill May, il direttore del Agricultural Research Service il Servizio di Ricerca Agricola, aveva Robert Coghill, che era il capo della divisione fermentazione, utilizzare la sua esperienza con la fermentazione per aumentare l'efficienza di estrazione della penicillina dalla muffa. Poco dopo l'inizio, Moyer ha sostituito il saccarosio con il lattosio nei mezzi di crescita, il che ha comportato un aumento della resa. Un aumento ancora maggiore si è verificato quando Moyer ha aggiunto il liquore di mais.[21]

Un problema principale con il processo che gli scienziati hanno affrontato è stata l'inefficienza di far crescere la muffa sulla superficie dei loro bagni nutrienti, piuttosto che farla immergere. Anche se un processo sommerso di crescita della muffa sarebbe più efficiente, la varietà utilizzata non era adatta alle condizioni che avrebbe richiesto. Questo portò la NRRL alla ricerca di una varietà che era già stata adattata al lavoro, e una fu trovata in un melone ammuffito acquistato da un mercato agricolo di Peoria.[29] Per migliorare tale sforzo, i ricercatori l'hanno sottoposto ai raggi X per facilitare le mutazioni nel suo genoma e sono riusciti ad aumentare ulteriormente le capacità di produzione.[30]

Ora che gli scienziati avevano una muffa che cresceva bene sommersa e produceva una quantità accettabile di penicillina, la sfida successiva era fornire l'aria necessaria alla muffa per farla crescere. Questo è stato risolto utilizzando un aeratore, ma l'aerazione ha causato una forte schiumosità a causa del mais ripido. Il problema della schiumosità è stato risolto con l'introduzione di un agente antischiuma noto come gliceril monoricinoleato.[30]

Analisi chimica[modifica | modifica wikitesto]

La struttura chimica della penicillina fu proposta per la prima volta da Edward Abraham nel 1942.[31] Dorothy Hodgkin ha determinato la corretta struttura chimica della penicillina utilizzando la cristallografia a raggi X a Oxford nel 1945.[32][33][34][35] Nel 1945, il Comitato statunitense per la ricerca medica e il British Medical Research Council pubblicarono congiuntamente su Science un'analisi chimica condotta in diverse università, aziende farmaceutiche e dipartimenti di ricerca governativi. Il rapporto ha annunciato l'esistenza di diverse forme di composti di penicillina che condividevano tutti lo stesso componente strutturale chiamato β-lattame.[36] Alle penicilline sono stati dati vari nomi come l'utilizzo di numeri romani nel Regno Unito (come la penicillina I, II, III) per le loro scoperte e lettere (come F, G, K e X) che si riferiscono alle loro origini o fonti, come di seguito :

Nomenclatura del Regno Unito Nomenclatura statunitense Nome chimico
Penicillina I Penicillina F 2-pentenilpenicillina
Penicillina II Penicillina G Benzilpenicillina
Penicillina III Penicillina X p -idrossibenzilpenicillina
Penicillina IV Penicillina K n- Eptilpenicillina

I nomi chimici erano basati sulle Catene laterali dei composti. Per evitare i nomi controversi, Chain introdusse nel 1948 i nomi chimici come nomenclatura standard, notando come: "Per rendere la nomenclatura il più possibile univoca, si è deciso di sostituire il sistema dei numeri o delle lettere con prefissi indicanti la natura chimica della catena laterale R."[37]

A Kundl, Tirolo, Austria, nel 1952, Hans Margreiter ed Ernst Brandl di Biochemie (ora Sandoz ) svilupparono la prima penicillina stabile agli acidi per somministrazione orale, la penicillina V. [38] Il chimico americano John C. Sheehan del Massachusetts Institute of Technology (MIT) ha completato la prima sintesi chimica della penicillina nel 1957.[39][40][41] Sheehan aveva iniziato i suoi studi sulla sintesi della penicillina nel 1948 e durante queste indagini sviluppò nuovi metodi per la sintesi dei peptidi, così come nuovi gruppi protettivi, gruppi che mascherano la reattività di alcuni gruppi funzionali.[42] Sebbene la sintesi iniziale sviluppata da Sheehan non fosse appropriata per la produzione di massa di penicilline, uno dei composti intermedi nella sintesi di Sheehan era l'acido 6-aminopenicillanico (6-APA), il nucleo della penicillina.[43][44]

Uno sviluppo importante fu la scoperta della 6-APA stessa. Nel 1957, i ricercatori dei Beecham Research Laboratories (ora Beechem Group) nel Surrey isolarono 6-APA dai mezzi di coltura di P. chrysogenum. 6-APA è stato trovato per costituire il nucleo 'nucleo' della penicillina (in effetti, tutti gli antibiotici β-lattami) ed è stato facilmente modificato chimicamente attaccando catene laterali attraverso reazioni chimiche .[45][46] La scoperta è stata pubblicata nel Nature nel 1959).[47] Questo ha aperto la strada a nuovi e migliori farmaci come tutte le penicilline semi-sintetiche sono prodotte da manipolazione chimica di 6-APA.[48]

La meticillina antibiotica β-lattamica di seconda generazione , progettata per contrastare le penicilline resistenti di prima generazione, è stata introdotta nel Regno Unito nel 1959. Forme resistenti alla meticillina di Staphylococcus aureus probabilmente esistevano già all'epoca.[35][49]

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