Geldanamicina
| Geldanamicina | |
|---|---|
 | |
| Nome IUPAC | |
| (4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-idrossi-8,14,19-trimetossi-4,10,12,16-tetrametil-3,20,22-triossi-2-azabiciclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentan-9-il carbamato | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C29H40N2O9 |
| Massa molecolare (u) | 560.64 g/mol |
| Numero CAS | |
| PubChem | 5288382 |
| DrugBank | DB02424 |
| SMILES | COC1=C2CC(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)C=CC=C(C)C(=O)NC(=CC1=O)C2=O |
| Proprietà chimico-fisiche | |
| Solubilità in acqua | 6,34x10-3 g/l |
| Dati farmacologici | |
| Categoria farmacoterapeutica | Antivirale, inibitore enzimatico, antibiotico |
| Indicazioni di sicurezza | |
La geldanamicina è un antibiotico benzochinonico in grado di interagire con la proteina chaperon Hsp90 (Heat Shock Protein 90) inibendone la sua funzione.
Meccanismo di azione[modifica | modifica wikitesto]
Le proteine clienti di HSP90 svolgono un ruolo importante nella crescita, sopravvivenza e ciclo cellulare, oltre che in processi come apoptosi, angiogenesi e oncogenesi. Il dominio N-terminale di HSP90 contiene il sito di legame per l'ATP, ed è in questa regione che avviene l'interazione tra l'enzima e l'inibitore, che compete con l'ATP per il sito attivo.[2] La geldanamicina induce la degradazione di proteine mutate o overespresse in tumori come v-Src, Bcr-Abl e p53 e ERBB2 [3] in misura preferenziale rispetto alle loro controparti cellulari normali. Questo effetto è il risultato dell'inibizione di HSP90, che normalmente interviene per mantenere il corretto ripiegamento di proteine mutate [4] . Nonostante il suo potente potenziale antitumorale questo composto presenta una discreta epatotossicità, che ha portato allo sviluppo di composti analoghi.
Biosintesi[modifica | modifica wikitesto]
La geldanamicina è stata originariamente scoperta in Streptomyces hygroscopicus[5] È un polichetide macrociclico sintetizzato da una polichetide sintasi (PKS) di tipo I codificata dai geni gela, gelb e gelC. La PKS viene caricata con acido 3-ammino-5-idrossibenzoico (AHBA) che viene processato attraverso cicli di estensione della catena tramite l'addizione di malonil-CoA, metilmalonil-CoA, e metossimalonil-CoA per sintetizzare la molecola precursore progeldanamicina.[6] Il precursore è sottoposto a diversi passaggi di clivaggio enzimatico e non-enzimatico per produrre la geldanamicina attiva, che comprendono idrossilazione, O-metilazione, carbamoilazione, e l'ossidazione.[7]
Note[modifica | modifica wikitesto]
- ^ C.E. Stebbins, A.A. Russo, C. Schneider, N. Rosen, F.U. Hartl, N.P. Pavletich, Crystal structure of an Hsp90-geldanamycin complex: targeting of a protein chaperone by an antitumor agent, in Cell, vol. 89, n. 2, 1997, pp. 239-250, PMID 9108479.
- ^ M.P. Goetz, D.O. Toft, M.M. Ames, C. Erlichman, The Hsp90 chaperone complex as a novel target for cancer therapy, in Ann. Oncol., vol. 14, n. 8, 2003, pp. 1169–1176, DOI:10.1093/annonc/mdg316, PMID 12881371.
- ^ K Cortese, MT Howes, R Lundmark, PT Bagnato, A Petrelli, H McMahon, RG Parton, C Tacchetti e M Bono, The HSP90 inhibitor geldanamycin perturbs endosomal structure and drives recycling ErbB2 and transferrin to modified MVBs/lysosomal compartments, in Mol Biol Cell, vol. 24, n. 2, 2013, pp. 129-44, DOI:10.1091/mbc.E12-04-0282, PMID 23154999.
- ^ P Castagnola, G Bellese, F Birocchi, MC Gagliani, C Tacchetti e K Cortese, Identification of an HSP90 modulated multi-step process for ERBB2 degradation in breast cancer cells, in Oncotarget, vol. 20, n. 7, 2016, pp. 85411-85429, DOI:10.18632/oncotarget.13392, PMID 27863425.
- ^ W. He, L. Wu, Q. Gao, Y. Du, Y. Wang, Identification of AHBA biosynthetic genes related to geldanamycin biosynthesis in Streptomyces hygroscopicus 17997, in Curr Microbiol., vol. 52, n. 3, 2006, pp. 197-203, PMID 16502293.
- ^ W. Kim, D. Lee, S.S. Hong, Z. Na, J.C. Shin, S.H. Roh, C. Wu, O. Choi, K. Lee, Y. Shen, S. Paik, J.J. Lee, Y. Hong, Rational Biosynthetic Engineering for Optimization of Geldanamycin Analogues, in ChemBioChem, vol. 10, n. 7, 2009, pp. 1243-1251, PMID 19308924.
- ^ D. Lee K. Lee, X.F. Cai, N.T. Dat, S.K. Boovanahalli, M. Lee, J.C. Shin, W. Kim, J.K. Jeong, J.S. Lee, C. Lee, J. Lee, Y. Hong, J.J. Lee, Biosynthesis of the Heat-Shock Protein 90 Inhibitor Geldanamycin: New Insight into the Formation of the Benzoquinone Moiety, in ChemBioChem, vol. 7, n. 2, 2006, pp. 246-248, PMID 16381049.
