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Per off-label si intende l'impiego nella pratica clinica di farmaci al di fuori delle condizioni autorizzate o ancora non autorizzati e utilizzati in situazioni che, per patologia, popolazione o posologia vengono prescritte in maniera non conforme all'autorizzazione laddove già esista.

Utilizzo dei farmaci off-label^[1]

Spesso l'utilizzo degli off-label riguarda molecole già note e utilizzate da tempo e per le quali determinate evidenze scientifiche suggerirebbero un uso razionale anche in situazioni cliniche non previste dalla scheda tecnica e nel foglietto illustrativo dei farmaci autorizzati all'immissione in commercio dalle autorità regolatorie. Di conseguenza il farmaco off-label può essere utilizzato in “particolari situazioni cliniche”, per esempio ma non solo, anche modificando alcuni aspetti fondamentali “consolidati” della posologia del farmaco. La prescrizione off-label si realizza quando un farmaco viene somministrato diversamente dall'indicazione terapeutica autorizzata e diversamente dalle vie e dalle modalità di somministrazione autorizzate.

La prescrizione in off-label, al di là del rispetto delle leggi che la regolano, è anche un problema di ordine etico; perché va a condizionare in modo decisivo la pratica clinica, ovvero il comportamento che il medico assume nei confronti della terapia cui sottopone il proprio paziente. Infatti, se da un lato la prescrizione in off-label di un farmaco, in alcune situazioni cliniche selezionate, può rappresentare una preziosa opportunità, talvolta questa è l'unica terapia possibile del paziente.

L'uso diffuso ed indiscriminato del farmaco off-label, per il quale non è stata accertata “efficacia” e/o “sicurezza”, può sottoporre inutilmente il paziente a possibili imprevedibili danni. Danni evitabili nel caso in cui sono disponibili più note e collaudate alternative terapeutiche efficaci e nello stesso tempo autorizzate; per le quali è stata accertata con sicurezza l'efficacia e la tollerabilità.

Aspetti clinici

Le dimensioni del problema

In uno studio americano fatto sulla prescrizione di farmaci di comune impiego in off-label trovano che l'uso di questi farmaci è per il 21% in off-label; mentre di queste prescrizioni ben il 73% non è supportato da forti evidenze scientifiche di efficacia e/o sicurezza.^[2]

Nel 2001, ci sono stati, secondo le stime degli autori dello studio, 150 milioni di prescrizioni in off-label, pari al 21% del totale tra il campione di farmaci considerati.

L'uso off-label è stato più comune tra farmaci cardiaci con il 46% (escludendo gli antidislipidemici e gli antipertensivi) e tra gli anticonvulsivanti è stato del 46%, mentre il Gabapentin con l'83% e amitriptilina cloridrato con l'81% hanno avuto la maggiore percentuale di uso off-label tra i farmaci specifici. Gli autori sostengono che la maggior parte dei farmaci off-label con il 73% (con un intervallo di confidenza del 95%, pari a 61%-84%) hanno poco o addirittura nessun supporto scientifico.

In pediatria l'off-label è particolarmente diffuso soprattutto in oncologia pediatrica^[3].

La prescrizione off-label in oncologia

In oncologia l'uso off-label dei farmaci è stato stimato raggiunga anche il 50% o anche di più^[4]^[5]^[6] del totale delle prescrizioni.

Il principale è il numero di tipi di cancro. In realtà, ciascun farmaco antitumorale può essere utile solo in alcuni tipi di tumore. In pratica, però, molti farmaci antitumorali di ampia diffusione non hanno ottenuto approvazione per tutte le indicazioni per le quali possono essere efficacemente impiegate; ciò accade anche perché spesso quando il brevetto del farmaco è scaduto, nessuna società farmaceutica troverà mai interesse a ricercare nuove indicazioni. Le patologie rare sono molto problematiche; rispetto queste situazioni le aziende farmaceutiche hanno benefici solo se cercano l'approvazione di nuovi farmaci per le malattie rare, i cosiddetti farmaci orfani. In altri termini, gli incentivi economici per le aziende sono garantiti solo se il farmaco è approvato^[7].

Farmaci in-label e in off-label

Farmaco	Indicazioni approvate	Indicazioni off-label
Amantadina	Profilassi dell'influenza; Malattia di Parkinson e sue manifestazioni	Fatica nella sclerosi multipla ^[8]^[9]
Amitriptilina	Depressione varie forme	Dolore neuropatico ^[10]^[11], profilassi emicrania ^[12]^[13]
Carbamazepina	Epilessie varie forme e nevralgia del trigemino	Dolore neuropatico ^[14]
Clonidina	Ipertensione varie forme	Tics ^[15]
Fenobarbital	Anestesia, Epilessia (convulsioni)	Tremore essenziale ^[16]
Sertralina e Paroxetina	Depressione e ansia varie forme	Eiaculazione prematura ^[17]^[18]

Normativa in Italia

Le normative che disciplinano la prescrizione dei farmaci off-label sono:

la legge 648/1996: medicinali erogabili a totale carico del SSN;
la legge 94/1998: normativa sull'uso speciale dei farmaci «Legge Di Bella»;
il Decreto Ministeriale del 18 maggio 2001: malattie rare;
il Decreto Ministeriale dell'8 maggio 2003: accesso anticipato o allargato;
la finanziaria 2007 lettera Z e la finanziaria 2008.

Le prime due norme regolano la prescrizione di medicinali per le patologie che non dispongono di una valida alternativa terapeutica; anche se esistono delle importanti e sostanziali differenze fra le due norme.

Legge 648/1996

La Legge 648/96 rappresenta l'attuazione del Decreto Legislativo 536/96; attraverso questa norma è stato stilato un elenco di medicinali erogabili a totale carico del SSN, allo scopo di rispondere tempestivamente a situazioni patologiche che hanno una carenza terapeutica e per le quali, quindi, non esiste una valida alternativa terapeutica.

Tale elenco è composto da medicinali che alla loro base hanno degli studi clinici di Fase II e contiene, anche, provvedimenti e determinazioni attraverso le quali vengono indicate quali sono le condizioni e le modalità d'uso dei singoli medicamenti. I medicinali contenuti in questo elenco devono avere le seguenti caratteristiche:

Devono essere medicinali innovativi la cui commercializzazione è autorizzata all'estero e non sul territorio nazionale.
Devono essere medicinali sottoposti a sperimentazione clinica.
Devono essere medicinali da impiegare per un'indicazione terapeutica diversa rispetto a quella autorizzata.

È necessaria, inoltre, un'analisi (monitoraggio) epidemiologica sull'impiego di questi medicinali per quelle patologie che non hanno una valida alternativa terapeutica. L'elenco che contiene questi medicinali è periodicamente aggiornato dalla CTS (Commissione Tecnico Scientifica) dell'AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco).

È da precisare che comunque il Ministero non va a valutare la qualità, l'efficacia e la sicurezza dei medicamenti ai fini di una autorizzazione all'immissione in commercio per l'indicazione off-label proposta e quindi procede successivamente a questo, monitorando costantemente le risposte terapeutiche nelle patologie di impiego gravi. Sarà, poi il Ministero stesso, dopo aver esaminato questi dati, a decidere se inserire o meno un farmaco nella lista di quei farmaci utilizzabili tramite indicazione off-label.

La richiesta di inserimento di un farmaco nella lista, può avvenire per iniziativa dalla stessa CTS o tramite la richiesta da parte di Associazioni varie, Società Scientifiche, Aziende Sanitarie, Università e tutte quelle strutture a carattere scientifico. Per richiedere l'inserimento è necessario che questi Enti facciano pervenire alla CTS dell'AIFA una documentazione articolata, nella quale viene dimostrata la gravità della patologia e l'assenza di valide alternative terapeutiche, la descrizione del piano terapeutico proposto, i dati indicativi del costo del trattamento mensile o per ciclo di terapia per paziente, l'autorizzazione del medicinale in Italia o all'estero e tutta la documentazione scientifica con relativi dati clinici.[10,11]

Di natura altresì importante è l'informazione che deve essere fornita dal medico al paziente per poi acquisire il “consenso informato” per iscritto da parte del paziente, dove viene certificato che il suddetto paziente è a conoscenza degli eventuali rischi e benefici del trattamento che gli è stato proposto.

La dispensazione di questi medicinali è a carico del SSN (Sistema Sanitario Nazionale) e può essere effettuata dal Servizio Farmaceutico in strutture prescrittrici o dalle ASL di residenza dei pazienti.

Legge 94/98: Legge Di Bella

La Legge 94/98 rappresenta l'attuazione del Decreto Legislativo 23/98 chiamata anche: “Legge Di Bella”.

In generale questa recita che un medico è autorizzato dal Ministro della Salute a prescrivere i medicinali autorizzati per le diverse indicazioni terapeutiche, vie e modalità di somministrazione.

Questa norma di legge venne emanata d'urgenza sulla spinta della vicenda del “Poli-trattamento del Prof. Di Bella” nel tentativo di razionalizzare e contenere gli effetti destabilizzanti che stava creando la nota vicenda. Nell'Art. 1 nel comma 3 viene ribadito il concetto di legittimità della prescrizione dei medicinali autorizzati per particolari indicazioni, e nell'Art. 3, nel comma 2, viene espressamente definita la legittimità delle prescrizioni dei farmaci al di là delle indicazioni terapeutiche, delle vie e delle modalità di somministrazione consolidate.

Lo stesso Art. 3 Comma 2 stabilisce che in singoli casi il medico può, sotto la propria e diretta responsabilità e previa informazione del paziente e acquisizione del consenso dello stesso, impiegare il medicinale prodotto industrialmente per un'indicazione o via di somministrazione o una modalità di somministrazione o di utilizzazione diversa da quella autorizzata. Tale prescrizione può avvenire solo ed esclusivamente nei casi in cui l'impiego proposto del farmaco sia documentato e conforme a lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale. Quindi la legge delinea chiaramente gli ambiti entro cui può legittimamente collocarsi la cosiddetta «prescrizione off-label» dei medicinali, individuando così le condizioni a cui deve essere subordinata la sua attuazione. Quindi questa norma si premura di delineare i margini di discrezionalità consentiti al medico nella sua valutazione clinica, a condizione che esistano pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale, che confermino come l'impiego proposto è già noto e sperimentato. Ancora la stessa norma definisce che è ammessa la prescrizione dei farmaci non autorizzati a condizione che siano già inclusi in un elenco predisposto dalla CTS (Commissione Tecnico-Scientifica) con finalità compassionevoli, in ragione all'assenza di alternative terapeutiche. Con la Legge Di Bella i farmaci prescritti in off-label, sono a totale carico del cittadino, mentre sono a carico della Azienda Sanitaria solo in caso di ricovero ospedaliero.

Il Decreto Ministeriale del 18 maggio 2001 n°279 disciplina le modalità di esenzione alla partecipazione al costo delle malattie rare per le correlate prestazioni di assistenza del Decreto Legislativo 98 n°124 e altresì individua le specifiche forme di tutela per i soggetti affetti da malattie rare.

Decreto Ministeriale del 18 maggio 2001: malattie rare

Il Decreto Ministeriale del 18 maggio 2001 n°279 disciplina le modalità di esenzione alla partecipazione al costo delle malattie rare per le correlate prestazioni di assistenza del Decreto Legislativo 98 n°124 e altresì individua le specifiche forme di tutela per i soggetti affetti da malattie rare.

Decreto Ministeriale dell'8 maggio 2003: accesso anticipato o allargato

Con il Decreto Legislativo dell'8 maggio 2003 viene ribadito il concetto che un prodotto medicinale sottoposto a sperimentazione clinica sul territorio nazionale o estero privo d'autorizzazione, può essere richiesto alla azienda produttrice per un uso al di fuori della sperimentazione clinica quando non esiste una valida alternativa terapeutica, in modo particolare, per patologie molto gravi, si parla in questo caso di uso allargato o anticipato del medicamento.

L'autorizzazione può essere rilasciata solo se il medicinale è oggetto di studi clinici sperimentali finiti o in corso almeno di una Fase III, o in casi particolari di studi clinici già conclusi in fase II che “curino” pazienti in pericolo di vita. La fornitura del medicinale può essere richiesta all'impresa produttrice da parte del medico per uso nominale del singolo paziente o da più medici operanti in diversi centri o di gruppi collaborativi. Deve essere presentato un protocollo che contenga i dati pertinenti alla relativa efficacia, tollerabilità e all'uso che si intende farne. Il protocollo dovrà essere approvato dal Comitato Etico dell'Azienda Ospedaliera o dell'Ente dove avviene la sperimentazione. Il medicinale verrà fornito gratuitamente dall'impresa autorizzata. I dati relativi all'uso nel richiedere l'autorizzazione all'immissione in commercio.

Finanziaria 2007: lettera Z e Finanziaria 2008

Altre modifiche sono state apportate alla Legge 94/98 con gli Art. 1 della Legge Finanziaria 2007, lettera Z e della Legge Finanziaria 2008, che definiscono come ricorrere in maniera diffusa e sistematica a terapie farmacologiche con farmaci off-label a carico del SSN non è possibile nell'ambito di strutture pubbliche o nel caso di trattamenti sanitari per la cura di patologie per le quali risultano già autorizzati dei farmaci efficaci con quella particolare indicazione.

Nota 12 febbraio 2007

Il Ministero della Salute, altresì ha indicato una nota del 12 febbraio 2007 nella quale viene disciplinato l'utilizzo dei medicinali innovativi che sono stati inseriti in un elenco che viene aggiornato periodicamente e per le quali la commercializzazione è autorizzata in altri stati ma non sul territorio nazionale o anche di medicinali non ancora autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica e dei medicinali da impiegare con un'indicazione diversa da quella autorizzata, da erogare a carico del SSN per soggetti che hanno una particolare patologia e che non dispongono di una valida alternativa terapeutica.

Responsabilità amministrative

Per quanto riguarda la responsabilità amministrativa per danno erariale eventuale, questa è a capo della Regione la quale ritiene di porre a carico dei Direttori Sanitari Regionali e degli IRCCS tale responsabilità, rimanendo impregiudicati i profili di responsabilità del medico prescrittore. Di conseguenza la Regione per monitorare l'utilizzo dei farmaci ritiene utile che ogni Azienda Sanitaria Regionale e gli IRCCS porgano attenzione nel monitorizzare l'uso del farmaco utilizzato, il motivo dell'eventuale prescrizione, la patologia che si intende trattare e quindi anche il costo stesso della terapia.

Bibliografia

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Note

^ Carmen Ferrajolo, Aspetti etici e legali e normativa regolatoria sull’uso off-label dei farmaci: la prospettiva europea, su Farmaci in evidenza, Società Italiana di Farmacologia, 1º settembre 2014.
^ (EN) Radley, Finkelstein, Stafford, Off-label Prescribing Among Office-Based Physicians, 2006
^ (EN) S. Conroy, C. Newman e S. Gudka, Unlicensed and off label drug use in acute lymphoblastic leukaemia and other malignancies in children, in Annals of Oncology: Official Journal of the European Society for Medical Oncology, vol. 14, n. 1, 2003-1, pp. 42–47. URL consultato il 26 settembre 2018.
^ (EN) American Society of Clinical Oncology, Reimbursement for cancer treatment: coverage of off-label drug indications, in Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, vol. 24, n. 19, 1º luglio 2006, pp. 3206–3208, DOI:10.1200/JCO.2006.06.8940, PMID 16717290. URL consultato il 26 settembre 2018.
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^ (EN) Susan G. Poole e Michael J. Dooley, Off-label prescribing in oncology, in Supportive Care in Cancer: Official Journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer, vol. 12, n. 5, 2004-5, pp. 302–305, DOI:10.1007/s00520-004-0593-6. URL consultato il 26 settembre 2018.
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^ (EN) N. López Hernández, J. Morera Guitart e V. Medrano Martínez, Prevention of migraine: a pharmacoepidemiological study, in Neurologia, vol. 24, n. 2, Barcellona, 2009-3, pp. 98–101, PMID 19322687. URL consultato il 26 settembre 2018.
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^ (EN) Myriam Srour, Paul Lespérance e Francois Richer, Psychopharmacology of tic disorders, in Journal of the Canadian Academy of Child and Adolescent Psychiatry = Journal De l'Academie Canadienne De Psychiatrie De L'enfant Et De L'adolescent, vol. 17, n. 3, 2008-8, pp. 150–159, PMID 18769586. URL consultato il 26 settembre 2018.
^ (EN) Calvin Melmed, Daniel Moros e Howard Rutman, Treatment of essential tremor with the barbiturate T2000 (1,3-dimethoxymethyl-5,5-diphenyl-barbituric acid), in Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society, vol. 22, n. 5, 15 aprile 2007, pp. 723–727, DOI:10.1002/mds.21321, PMID 17265458. URL consultato il 26 settembre 2018.
^ (EN) Ibrahim A. Abdel-Hamid, Pharmacologic treatment of rapid ejaculation: levels of evidence-based review, in Current Clinical Pharmacology, vol. 1, n. 3, 2006-9, pp. 243–254, PMID 18666749. URL consultato il 26 settembre 2018.
^ (EN) François Giuliano e Wayne J. G. Hellstrom, The pharmacological treatment of premature ejaculation, in BJU international, vol. 102, n. 6, 2008-9, pp. 668–675, DOI:10.1111/j.1464-410X.2008.07719.x, PMID 18485043. URL consultato il 26 settembre 2018.

Collegamenti esterni

Disposizioni in materia di prescrizione e somministrazione di farmaci off-label, su Disegni di Legge, Senato della Repubblica, 12 ottobre 2018.

L’uso off label dei farmaci (PDF), su Bollettino Sifo.

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[1] Carmen Ferrajolo, Aspetti etici e legali e normativa regolatoria sull’uso off-label dei farmaci: la prospettiva europea, su Farmaci in evidenza, Società Italiana di Farmacologia, 1º settembre 2014.

[2] (EN) Radley, Finkelstein, Stafford, Off-label Prescribing Among Office-Based Physicians, 2006

[3] (EN) S. Conroy, C. Newman e S. Gudka, Unlicensed and off label drug use in acute lymphoblastic leukaemia and other malignancies in children, in Annals of Oncology: Official Journal of the European Society for Medical Oncology, vol. 14, n. 1, 2003-1, pp. 42–47. URL consultato il 26 settembre 2018.

[4] (EN) American Society of Clinical Oncology, Reimbursement for cancer treatment: coverage of off-label drug indications, in Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, vol. 24, n. 19, 1º luglio 2006, pp. 3206–3208, DOI:10.1200/JCO.2006.06.8940, PMID 16717290. URL consultato il 26 settembre 2018.

[5] (EN) Dominique Levêque, Off-label use of anticancer drugs, in The Lancet. Oncology, vol. 9, n. 11, 2008-11, pp. 1102–1107, DOI:10.1016/S1470-2045(08)70280-8. URL consultato il 26 settembre 2018.

[6] (EN) Susan G. Poole e Michael J. Dooley, Off-label prescribing in oncology, in Supportive Care in Cancer: Official Journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer, vol. 12, n. 5, 2004-5, pp. 302–305, DOI:10.1007/s00520-004-0593-6. URL consultato il 26 settembre 2018.

[7] (EN) Ann I. Graul, Promoting, improving and accelerating the drug development and approval processes, in Drug News & Perspectives, vol. 22, n. 1, 2009-1, pp. 30–38, DOI:10.1358/dnp.2009.22.1.1303816. URL consultato il 26 settembre 2018.

[8] (EN) E. Pucci, P. Branãs e R. D'Amico, Amantadine for fatigue in multiple sclerosis, in The Cochrane Database of Systematic Reviews, n. 1, 24 gennaio 2007, pp. CD002818, DOI:10.1002/14651858.CD002818.pub2, PMID 17253480. URL consultato il 26 settembre 2018.

[9] (EN) Y. Lapierre e S. Hum, Treating fatigue, in International MS journal, vol. 14, n. 2, 2007-6, pp. 64–71, PMID 17686346. URL consultato il 26 settembre 2018.

[10] (EN) Alec B. O'Connor, Neuropathic pain: quality-of-life impact, costs and cost effectiveness of therapy, in PharmacoEconomics, vol. 27, n. 2, 2009, pp. 95–112, PMID 19254044. URL consultato il 26 settembre 2018.

[11] (EN) Seema Mishra, Sushma Bhatnagar e Deepak Gupta, Management of neuropathic cancer pain following WHO analgesic ladder: a prospective study, in The American Journal of Hospice & Palliative Care, vol. 25, n. 6, 2008 Dec-2009 Jan, pp. 447–451, DOI:10.1177/1049909108322288, PMID 19106278. URL consultato il 26 settembre 2018.

[12] (EN) N. López Hernández, J. Morera Guitart e V. Medrano Martínez, Prevention of migraine: a pharmacoepidemiological study, in Neurologia, vol. 24, n. 2, Barcellona, 2009-3, pp. 98–101, PMID 19322687. URL consultato il 26 settembre 2018.

[13] (EN) Stephen D. Silberstein, Preventive migraine treatment, in Neurologic Clinics, vol. 27, n. 2, 2009-5, pp. 429–443, DOI:10.1016/j.ncl.2008.11.007, PMID 19289224. URL consultato il 26 settembre 2018.

[14] (EN) Michel Hamon, Valérie Kayser e Sylvie Bourgoin, Neuropathic pain. Physiopathological mechanisms and therapeutic perspectives, in Bulletin De l'Academie Nationale De Medecine, vol. 192, n. 5, 2008-5, pp. 921–926; discussion 926–928, PMID 19238782. URL consultato il 26 settembre 2018.

[15] (EN) Myriam Srour, Paul Lespérance e Francois Richer, Psychopharmacology of tic disorders, in Journal of the Canadian Academy of Child and Adolescent Psychiatry = Journal De l'Academie Canadienne De Psychiatrie De L'enfant Et De L'adolescent, vol. 17, n. 3, 2008-8, pp. 150–159, PMID 18769586. URL consultato il 26 settembre 2018.

[16] (EN) Calvin Melmed, Daniel Moros e Howard Rutman, Treatment of essential tremor with the barbiturate T2000 (1,3-dimethoxymethyl-5,5-diphenyl-barbituric acid), in Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society, vol. 22, n. 5, 15 aprile 2007, pp. 723–727, DOI:10.1002/mds.21321, PMID 17265458. URL consultato il 26 settembre 2018.

[17] (EN) Ibrahim A. Abdel-Hamid, Pharmacologic treatment of rapid ejaculation: levels of evidence-based review, in Current Clinical Pharmacology, vol. 1, n. 3, 2006-9, pp. 243–254, PMID 18666749. URL consultato il 26 settembre 2018.

[18] (EN) François Giuliano e Wayne J. G. Hellstrom, The pharmacological treatment of premature ejaculation, in BJU international, vol. 102, n. 6, 2008-9, pp. 668–675, DOI:10.1111/j.1464-410X.2008.07719.x, PMID 18485043. URL consultato il 26 settembre 2018.

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 {{C|Stile non enciclopedico|medicina|giugno 2011}}
+Per '''off-label''' si intende l'impiego nella pratica clinica di farmaci al di fuori delle condizioni autorizzate o ancora non autorizzati e utilizzati in situazioni che, per patologia, popolazione o posologia vengono prescritte in maniera non conforme all'autorizzazione laddove già esista.
-{{L|medicina|giugno 2011}}
+== Utilizzo dei farmaci off-label<ref>{{Cita web|url=https://edicola.sifweb.org/edicola/farmaci/numero/151/articolo/3385|titolo=Aspetti etici e legali e normativa regolatoria sull’uso off-label dei farmaci: la prospettiva europea|autore=Carmen Ferrajolo|sito=Farmaci in evidenza|editore=Società Italiana di Farmacologia|data=1 settembre 2014}}</ref>==
-Per '''''off-label''''',  rispetto a quanto previsto dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto [[Riassunto delle caratteristiche del prodotto|RCP]]  autorizzato dall'[[Agenzia italiana del farmaco]] (AIFA), si intende l'impiego nella pratica clinica di farmaci al di fuori delle condizioni autorizzate o ancora non autorizzati e utilizzati in situazioni che, per patologia, popolazione o posologia vengono prescritte in maniera non conforme all'autorizzazione laddove già esista.
+Spesso l'utilizzo degli off-label riguarda molecole già note e utilizzate da tempo e per le quali determinate evidenze scientifiche suggerirebbero un uso razionale anche in situazioni cliniche non previste dalla scheda tecnica e nel foglietto illustrativo dei farmaci autorizzati all'immissione in commercio dalle autorità regolatorie. Di conseguenza il farmaco off-label può essere utilizzato in “particolari situazioni cliniche”, per esempio ma non solo, anche modificando alcuni aspetti fondamentali “consolidati” della posologia del farmaco.
+La prescrizione off-label si realizza quando un farmaco viene somministrato diversamente dall'indicazione terapeutica autorizzata e diversamente dalle vie e dalle modalità di somministrazione autorizzate.
-Spesso l'utilizzo degli ''off-label'' riguarda molecole già note e utilizzate da tempo e per le quali determinate evidenze scientifiche suggerirebbero un uso razionale anche in situazioni cliniche non previste dalla scheda tecnica e nel foglietto illustrativo dei farmaci autorizzati all'immissione in commercio dalle Autorità regolatorie (AIFA e/o [[Agenzia europea per i medicinali|EMA]]). Di conseguenza il farmaco off-label può essere utilizzato in “particolari situazioni cliniche”, per esempio ma non solo, anche modificando alcuni aspetti fondamentali “consolidati” della posologia del farmaco.
-La prescrizione off-label si realizza quando un farmaco viene somministrato:
-* Diversamente dall'indicazione terapeutica autorizzata.
-* Diversamente dalle vie e dalle modalità di somministrazione autorizzata
-* Secondo dosi diverse rispetto a quanto previsto dallo schema posologico dell'RCP.
-* Superando le controindicazioni contemplate nel RCP.
-* Diversamente dall'elenco predisposto dalla Commissione Tecnico Scientifica di AIFA (vedi Lista 648/96).
 La prescrizione in off-label, al di là del rispetto delle leggi che la regolano, è anche un problema di ordine etico; perché va a condizionare in modo decisivo la pratica clinica, ovvero il comportamento che il medico assume nei confronti della terapia cui sottopone il proprio paziente. Infatti, se da un lato la prescrizione in off-label di un farmaco, in alcune situazioni cliniche selezionate, può rappresentare una preziosa opportunità, talvolta questa è l'unica terapia possibile del paziente.
 L'uso diffuso ed indiscriminato del farmaco off-label, per il quale non è stata accertata “efficacia” e/o “sicurezza”, può sottoporre inutilmente il paziente a possibili imprevedibili danni. Danni evitabili nel caso in cui sono disponibili più note e collaudate alternative terapeutiche efficaci e nello stesso tempo autorizzate; per le quali è stata accertata con sicurezza l'efficacia e la tollerabilità.
-Spetta sempre e comunque al medico curante la scelta dell'utilizzo di un farmaco in off-label che, secondo “scienza e coscienza”, basandosi sui risultati pubblicati nella letteratura scientifica, sotto la sua diretta responsabilità, dopo aver informato adeguatamente il paziente e averne ottenuto il consenso, potrà far iniziare la terapia con un farmaco per un'indicazione terapeutica differente o una via di assunzione o una modalità di somministrazione alternativa a quelle approvate nell'RCP o Foglietto Illustrativo.
 == Aspetti clinici ==
-=== Le dimensioni del problema (panoramica) ===
+=== Le dimensioni del problema ===
-In uno studio americano fatto sulla prescrizione di farmaci di comune impiego in off-label, (Radley et al.)<ref name="Radley">{{en}} Radley DC, Finkelstein SN, Stafford RS. Off-label prescribing among office-based physicians.m Arch Intern Med. 2006 May 8;166(9):1021-6. PMID 16682577</ref> trovano che l'uso di questi farmaci è per il 21% in off-label; mentre di queste prescrizioni ben il 73% non è supportato da forti evidenze scientifiche di efficacia e/o sicurezza.
+In uno studio americano fatto sulla prescrizione di farmaci di comune impiego in off-label trovano che l'uso di questi farmaci è per il 21% in off-label; mentre di queste prescrizioni ben il 73% non è supportato da forti evidenze scientifiche di efficacia e/o sicurezza.<ref>{{En}}Radley, Finkelstein, Stafford, {{Cita|Off-label Prescribing Among Office-Based Physicians|3=Radley}}, 2006</ref>
 Nel 2001, ci sono stati, secondo le stime degli autori dello studio, 150 milioni di prescrizioni in off-label, pari al 21% del totale tra il campione di farmaci considerati.
-L'uso off-label è stato più comune tra farmaci cardiaci  con il 46%, (escludendo  gli antidislipidemici e gli antipertensivi) e tra gli anticonvulsivanti è stato del 46%, mentre il Gabapentin con l'83% e amitriptilina cloridrato con l'81% hanno avuto la maggiore percentuale di uso off-label tra i farmaci specifici. Gli autori sostengono che la maggior parte dei farmaci off-label con il 73% (con un intervallo di confidenza del 95%, pari a 61%-84%) hanno poco o addirittura nessun supporto scientifico.
+L'uso off-label è stato più comune tra farmaci cardiaci con il 46% (escludendo gli antidislipidemici e gli [[Farmaci antipertensivi|antipertensivi]]) e tra gli [[Anticonvulsivante|anticonvulsivanti]] è stato del 46%, mentre il [[Gabapentin]] con l'83% e amitriptilina cloridrato con l'81% hanno avuto la maggiore percentuale di uso off-label tra i farmaci specifici. Gli autori sostengono che la maggior parte dei farmaci off-label con il 73% (con un intervallo di confidenza del 95%, pari a 61%-84%) hanno poco o addirittura nessun supporto scientifico.
+In pediatria l'off-label è particolarmente diffuso soprattutto in oncologia pediatrica<ref>{{Cita pubblicazione|autore=|nome=S.|cognome=Conroy|data=2003-1|titolo=Unlicensed and off label drug use in acute lymphoblastic leukaemia and other malignancies in children|rivista=Annals of Oncology: Official Journal of the European Society for Medical Oncology|volume=14|numero=1|pp=42–47|lingua=en|accesso=2018-09-26|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12488291|nome2=C.|cognome2=Newman|nome3=S.|cognome3=Gudka}}</ref>.
-'''In oncologia''' l'uso off-label dei farmaci  è stato stimato raggiunga anche il 50%, o anche di più <ref name="American">{{en}} American Society of Clinical Oncology. Reimbursement for cancer treatment: coverage of off-label drug indications. J Clin Oncol 2006; 24: 3206–3208. PMID 16717290</ref><ref name="Levêque">{{en}} Levêque D. Off-label use of anticancer drugs. Lancet Oncol. 2008 Nov;9(11):1102-7. Review. PMID 19012859</ref><ref name="Poole">{{en}} Poole SG, Dooley MJ. Off-label prescribing in oncology. Support Care Cancer 2004; 12: 302–305. PMID 14986075</ref> del totale delle prescrizioni.
-'''In pediatria''', l'off-label è particolarmente diffuso, soprattutto in oncologia pediatrica <ref name="Conroy">{{en}} Conroy S, Newman C, Gudka S. Unlicensed and off label drug use in acute lymphoblastic leukaemia and other malignancies in children. Ann Oncol 2003;
-: 42–47. PMID 12488291</ref>.
-Va detto però che spesso, gli usi di sostanze stupefacenti, anche se off-label, sono pienamente congrue e con evidenze scientifiche e pertanto possono rientrare nello stato della arte medica. Nella pratica quotidiana gli usi off-label, nonostante le dimensioni del fenomeno, sono spesso 'tollerati' pur con certe restrizioni, soprattutto in alcuni settori della medicina ciò accade in modo particolare in pediatria e in oncologia, ma anche in psichiatria e
-=== La prescrizione off-label in pediatria ===
-{{...}}È possibile prescrivere farmaci fuori indicazione in pediatria, purché nella letteratura scientifica accreditata vi siano evidenze a supporto della indicazione non autorizzata. L'AIFA ha pubblicato sul suo sito l'elenco dei farmaci per la pediatria e le [http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/normativa-di-riferimento-sperimentazione-clinica indicazioni offlabel] per cui possono essere prescritti a carico del Servizio sanitario nazionale senza nessuna spesa per il cittadino.<ref>{{cita web|url=http://prontuarioitaliano.altervista.org/farmaciofflabel.html|titolo=Prontuario dei farmaci italiani|editore=prontuarioitaliano.altervista.org|accesso=20 novembre 2013}}</ref>
 === La prescrizione off-label in oncologia ===
+In oncologia l'uso off-label dei farmaci è stato stimato raggiunga anche il 50% o anche di più<ref>{{Cita pubblicazione|autore=|cognome=American Society of Clinical Oncology|data=2006-07-01|titolo=Reimbursement for cancer treatment: coverage of off-label drug indications|rivista=Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology|volume=24|numero=19|pp=3206–3208|lingua=en|accesso=2018-09-26|doi=10.1200/JCO.2006.06.8940|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16717290|PMID=16717290}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=|nome=Dominique|cognome=Levêque|data=2008-11|titolo=Off-label use of anticancer drugs|rivista=The Lancet. Oncology|volume=9|numero=11|pp=1102–1107|lingua=en|accesso=2018-09-26|doi=10.1016/S1470-2045(08)70280-8|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19012859}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=|nome=Susan G.|cognome=Poole|data=2004-5|titolo=Off-label prescribing in oncology|rivista=Supportive Care in Cancer: Official Journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer|volume=12|numero=5|pp=302–305|lingua=en|accesso=2018-09-26|doi=10.1007/s00520-004-0593-6|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14986075|nome2=Michael J.|cognome2=Dooley}}</ref> del totale delle prescrizioni.
-L'off-label è un problema più accentuato in oncologia che in altre aree mediche per alcuni motivi. Il principale è il numero di tipi di cancro. In realtà, ciascun farmaco antitumorale può essere utile solo in alcuni tipi di tumore. In pratica, però, molti farmaci antitumorali di ampia diffusione non hanno ottenuto approvazione per tutte le indicazioni per le quali possono essere efficacemente impiegate; ciò accade anche perché spesso quando il brevetto del farmaco è scaduto, nessuna società farmaceutica troverà mai interesse a ricercare nuove indicazioni.
+Il principale è il numero di tipi di cancro. In realtà, ciascun farmaco antitumorale può essere utile solo in alcuni tipi di tumore. In pratica, però, molti farmaci antitumorali di ampia diffusione non hanno ottenuto approvazione per tutte le indicazioni per le quali possono essere efficacemente impiegate; ciò accade anche perché spesso quando il brevetto del farmaco è scaduto, nessuna società farmaceutica troverà mai interesse a ricercare nuove indicazioni.
-Le patologie rare sono molto problematiche; rispetto queste situazioni le aziende farmaceutiche hanno benefici solo se cercano l'approvazione di nuovi farmaci per le malattie rare,  i cosiddetti 'farmaci orfani'. In altri termini, gli incentivi economici per le aziende sono garantiti solo se il farmaco è approvato <ref name="Graul">{{en}} Graul AI. Promoting, improving and accelerating the drug development and approval processes. Drug News Perspect 2007; 20: 45–55. PMID 19209297</ref>. Per tale motivo diversi antitumorali sono oggi in attesa di ottenere l'approvazione come farmaci orfani. In altri termini la procedura è questa: prima si cerca di ottenere la registrazione come farmaco orfano in una indicazione rara, in modo da ottenere in tempi brevi la registrazione e guadagnare sui tempi di scadenza brevettuale. S
+Le patologie rare sono molto problematiche; rispetto queste situazioni le aziende farmaceutiche hanno benefici solo se cercano l'approvazione di nuovi farmaci per le malattie rare, i cosiddetti [[farmaci orfani]]. In altri termini, gli incentivi economici per le aziende sono garantiti solo se il farmaco è approvato<ref>{{Cita pubblicazione|autore=|nome=Ann I.|cognome=Graul|data=2009-1|titolo=Promoting, improving and accelerating the drug development and approval processes|rivista=Drug News & Perspectives|volume=22|numero=1|pp=30–38|lingua=en|accesso=2018-09-26|doi=10.1358/dnp.2009.22.1.1303816|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19209297}}</ref>.
-Successivamente si allargano le indicazioni in off-label con un supporto di ricerche mirate; in modo tale da ottenere spazi di mercato più ampi e tempi di sfruttamento in esclusiva più lunghi.
-Ovviamente ciò e più semplice e "accettato" se l'off-label viene proposto in situazioni cliniche dove le alternative terapeutiche sono poche e/o insufficienti o assenti addirittura.
 == Farmaci in-label e in off-label ==
-{| border="1" class="sortable"
+{| class="wikitable sortable" border="1"
-!Farmaco!!Indicazioni approvate!!Indicazioni off- label
+!Farmaco!!Indicazioni approvate!!Indicazioni off-label
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+|[[Amantadina]]|| Profilassi dell'influenza; Malattia di Parkinson e sue manifestazioni || Fatica nella sclerosi multipla <ref>{{Cita pubblicazione|autore=|nome=E.|cognome=Pucci|data=2007-01-24|titolo=Amantadine for fatigue in multiple sclerosis|rivista=The Cochrane Database of Systematic Reviews|volume=|numero=1|pp=CD002818|lingua=en|accesso=2018-09-26|doi=10.1002/14651858.CD002818.pub2|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17253480|PMID=17253480|nome2=P.|cognome2=Branãs|nome3=R.|cognome3=D'Amico}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=|nome=Y.|cognome=Lapierre|data=2007-6|titolo=Treating fatigue|rivista=International MS journal|volume=14|numero=2|pp=64–71|lingua=en|accesso=2018-09-26|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17686346|PMID=17686346|nome2=S.|cognome2=Hum}}</ref>
-| [[Fentanyl transmucosale]]-Lollipop || Breakthrough pain || Dolore cronico benigno
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+|[[Amitriptilina]]|| Depressione varie forme || Dolore neuropatico <ref>{{Cita pubblicazione|autore=|nome=Alec B.|cognome=O'Connor|data=2009|titolo=Neuropathic pain: quality-of-life impact, costs and cost effectiveness of therapy|rivista=PharmacoEconomics|volume=27|numero=2|pp=95–112|lingua=en|accesso=2018-09-26|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19254044|PMID=19254044}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=|nome=Seema|cognome=Mishra|data=2008 Dec-2009 Jan|titolo=Management of neuropathic cancer pain following WHO analgesic ladder: a prospective study|rivista=The American Journal of Hospice & Palliative Care|volume=25|numero=6|pp=447–451|lingua=en|accesso=2018-09-26|doi=10.1177/1049909108322288|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19106278|PMID=19106278|nome2=Sushma|cognome2=Bhatnagar|nome3=Deepak|cognome3=Gupta}}</ref>, profilassi emicrania <ref>{{Cita pubblicazione|autore=|nome=N.|cognome=López Hernández|data=2009-3|titolo=Prevention of migraine: a pharmacoepidemiological study|rivista=Neurologia|città=Barcellona|volume=24|numero=2|pp=98–101|lingua=en|accesso=2018-09-26|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19322687|PMID=19322687|nome2=J.|cognome2=Morera Guitart|nome3=V.|cognome3=Medrano Martínez}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=|nome=Stephen D.|cognome=Silberstein|data=2009-5|titolo=Preventive migraine treatment|rivista=Neurologic Clinics|volume=27|numero=2|pp=429–443|lingua=en|accesso=2018-09-26|doi=10.1016/j.ncl.2008.11.007|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19289224|PMID=19289224}}</ref>
-| [[Amantadina]] || Profilassi dell'influenza; Malattia di Parkinson e sue manifestazioni || Fatica nella sclerosi multipla <ref name="Lapierre">{{en}} Lapierre Y, Hum S. Treating fatigue. Int MS J. 2007 Jun;14(2):64-71. Review. PMID 17686346</ref><ref name="Pucci">{{en}}  Pucci E, et al. Amantadine for fatigue in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jan 24;(1):CD002818. Review. PMID 17253480</ref>.
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+|[[Carbamazepina]]|| Epilessie varie forme e nevralgia del trigemino || Dolore neuropatico <ref>{{Cita pubblicazione|autore=|nome=Michel|cognome=Hamon|data=2008-5|titolo=Neuropathic pain. Physiopathological mechanisms and therapeutic perspectives|rivista=Bulletin De l'Academie Nationale De Medecine|volume=192|numero=5|pp=921–926; discussion 926–928|lingua=en|accesso=2018-09-26|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19238782|PMID=19238782|nome2=Valérie|cognome2=Kayser|nome3=Sylvie|cognome3=Bourgoin}}</ref>
-| [[Amitriptilina]] || Depressione varie forme || Dolore neuropatico <ref name="O'Connor ">{{en}} O'Connor AB. Neuropathic Pain: Quality-of-Life Impact, Costs and Cost Effectiveness of Therapy. Pharmacoeconomics. 2009;27(2):95-112. doi: 10.2165/00019053-200927020-00002. PMID 19254044
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+|[[Clonidina]]|| Ipertensione varie forme || Tics <ref>{{Cita pubblicazione|autore=|nome=Myriam|cognome=Srour|data=2008-8|titolo=Psychopharmacology of tic disorders|rivista=Journal of the Canadian Academy of Child and Adolescent Psychiatry = Journal De l'Academie Canadienne De Psychiatrie De L'enfant Et De L'adolescent|volume=17|numero=3|pp=150–159|lingua=en|accesso=2018-09-26|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18769586|PMID=18769586|nome2=Paul|cognome2=Lespérance|nome3=Francois|cognome3=Richer}}</ref>
-| [[Carbamazepina]] || Epilessie varie forme e nevralgia del trigemino || Dolore neuropatico <ref name="Hamon">{{en}} Hamon M, et al. [Neuropathic pain. Physiopathological mechanisms and therapeutic perspectives] Bull Acad Natl Med. 2008 May;192(5):921-6; discussion 926-8. French. PMID 19238782</ref>
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+|[[Fenobarbital]]|| Anestesia, Epilessia (convulsioni) || Tremore essenziale <ref>{{Cita pubblicazione|autore=|nome=Calvin|cognome=Melmed|data=2007-04-15|titolo=Treatment of essential tremor with the barbiturate T2000 (1,3-dimethoxymethyl-5,5-diphenyl-barbituric acid)|rivista=Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society|volume=22|numero=5|pp=723–727|lingua=en|accesso=2018-09-26|doi=10.1002/mds.21321|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17265458|PMID=17265458|nome2=Daniel|cognome2=Moros|nome3=Howard|cognome3=Rutman}}</ref>
-| [[Clonidina]] || Ipertensione varie forme || Tics <ref name="Srour">{{en}} Srour M, et al. Psychopharmacology of tic disorders. J Can Acad Child Adolesc Psychiatry. 2008 Aug;17(3):150-9. PMID 18769586</ref>
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+|[[Sertralina]] e [[Paroxetina]]|| Depressione  e ansia varie forme || Eiaculazione prematura <ref>{{Cita pubblicazione|autore=|nome=Ibrahim A.|cognome=Abdel-Hamid|data=2006-9|titolo=Pharmacologic treatment of rapid ejaculation: levels of evidence-based review|rivista=Current Clinical Pharmacology|volume=1|numero=3|pp=243–254|lingua=en|accesso=2018-09-26|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18666749|PMID=18666749}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=|nome=François|cognome=Giuliano|data=2008-9|titolo=The pharmacological treatment of premature ejaculation|rivista=BJU international|volume=102|numero=6|pp=668–675|lingua=en|accesso=2018-09-26|doi=10.1111/j.1464-410X.2008.07719.x|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18485043|PMID=18485043|nome2=Wayne J. G.|cognome2=Hellstrom}}</ref>
-| [[Fenobarbital]] || Anestesia, Epilessia (convulsioni) || Tremore essenziale <ref name="Melmed">{{en}}  Melmed C, et al.Treatment of essential tremor with the barbiturate T2000 (1,3-dimethoxymethyl-5,5-diphenyl-barbituric acid). Mov Disord. 2007 Apr 15;22(5):723-7. PMID 17265458</ref>
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-| [[Gabapentin]] || Epilessia || Ansia e dist. psichiatrici vari, emicrania,  dolore neuropatico
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-| [[Sertralina]] e [[Paroxetina]] || Depressione  e ansia varie forme || Eiaculazione prematura <ref name="Abdel-Hamid">{{en}} Abdel-Hamid IA. Pharmacologic treatment of rapid ejaculation: levels of evidence-based review. Curr Clin Pharmacol. 2006 Sep;1(3):243-54. Review. PMID 18666749</ref><ref>{{en}} Giuliano F, Hellstrom WJ. The pharmacological treatment of premature ejaculation. BJU Int. 2008 Sep;102(6):668-75. Epub 2008 May 15. Review. PMID 18485043</ref>
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-| [[Tamoxifene]] || Carcinoma mammario (femminile) || Carcinoma mammario (maschile); fibromatosi aggressiva
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-| [[Tossina botulinica]] || Distonie varie forme || Disfunzioni vescico-uretrali di origine neurologica
 |}
-== Codice deontologico ==
+== Normativa in Italia ==
+{{L|medicina|giugno 2011}}
-Secondo il Codice Deontologico dei Medici Chirurghi e degli Odontoiatri, al Titolo II, Capo IV, art. 13, recita:
-{{citazione|La prescrizione di un accertamento diagnostico e/o di una terapia impegna la responsabilità professionale ed etica del medico e non può che far seguito ad una diagnosi circostanziata o, quantomeno, ad un fondato sospetto diagnostico.}}
-{{citazione|Su tale presupposto al medico è riconosciuta autonomia nella programmazione, nella scelta e nell'applicazione di ogni presidio diagnostico e terapeutico, anche in regime di ricovero, fatta salva la libertà del paziente di rifiutarli e di assumersi la responsabilità del rifiuto stesso.}}
-{{citazione|La prescrizione e i trattamenti stessi devono essere ispirati a aggiornate e sperimentate acquisizioni scientifiche anche al fine dell'uso appropriato delle risorse, sempre perseguendo il beneficio del paziente.}}
-{{citazione|La prescrizione dei farmaci per indicazioni non previste dalla scheda tecnica o non ancora autorizzate al commercio, è consentita purché la loro efficacia e tollerabilità sia scientificamente documentata. In tali casi, acquisito il consenso scritto del paziente debitamente informato, il medico si assume la responsabilità della cura ed è tenuto ad monitorarne gli effetti.}}
-{{citazione|È, altresì,obbligo del medico, segnalare tempestivamente alle Autorità competenti le eventuali reazioni avverse comparse durante un trattamento terapeutico.}}
-== Condizioni per la legittimità prescrittiva in off-label ==
-Nessuno può essere obbligato ad un determinato trattamento sanitario ed è proprio con l'''''Articolo 13 della Costituzione''' che si ''garantisce l'inviolabilità della libertà personale anche in relazione alla salvaguardia della propria salute e della propria integrità fisica''. Sotto questo profilo, va anche ricordato che il necessario consenso può assumere la fisionomia di un'autorizzazione di diritto pubblico dotata di efficacia discriminante rispetto a un atto medico che, in assenza di un'esplicita adesione del destinatario, potrebbe configurarsi come un comportamento lesivo dell'integrità fisica.
-Accanto alla complessiva valutazione clinica, infatti, è necessario che si proceda ad un'appropriata informazione del paziente ed all'ottenimento del suo consenso. Il medico deve farsi latore di una «verità semplificata» e commisurata al livello di comprensione che il paziente può avere maturato nello specifico momento storico, ambientale o psicologico, avendo cura di descrivere ogni aspetto significativo della cura prospettata, con particolare riguardo al ''rapporto rischio- beneficio''.
-L'informazione deve riguardare le caratteristiche della cura ipotizzata, l'eventualità di una scelta che confermi invece un trattamento più tradizionale e consolidato, ovvero gli effetti collaterali e gli eventi avversi direttamente connessi all'impiego dei medicinali off-label e non altrimenti riscontrabili nella terapia giù ufficializzata a livello regolatorio, mentre un '''consenso implicito''' ''può considerarsi ammissibile e sottinteso alla relazione tra medico e paziente qualora la prestazione sanitaria abbia contenuti ordinari''. Al contrario il consenso richiesto dovrà avere le caratteristiche del '''consenso esplicito''', ''quando la terapia prescelta attinga ad utilizzi del farmaco non autorizzati dal Ministero della Salute'': in tal caso, pur non essendovi alcun precetto normativo che imponga la forma scritta, la sottoscrizione del consenso da parte del paziente avrà certamente una chiara rilevanza ai fini probatori.
-Il consenso informato, quand'anche scritto, non può considerarsi, di per sé, uno strumento idoneo a conseguire realmente l'obiettivo di garantire il paziente dal rischio di affrontare la cura senza la necessaria consapevolezza e libertà di scelta.
-I formulari utilizzati devono rappresentare semplicemente un supporto esplicativo e non sostituiscano in alcun modo il rapporto interpersonale personale medico paziente.
-Il presupposto per un utilizzo corretto in off-label è che la scelta terapeutica del curante, fatti salvi i presupposti prima detti, sia sostenuta da prove sperimentali e/o documenti scientifici che possono supportare la "razionalità" delle scelta effettuata soprattutto se riferita ai possibili vantaggi/svantaggi di cure già note e consolidate per l'indicazione in oggetto.
-L'elemento discriminante a favore di un utilizzo Off-Label di un farmaco è la mancanza di alternative terapeutiche valide a 360°.
-Infine non va mai dimenticato che la prescrizione Off-Label impone al sanitario una particolare cura ed attenzione nei confronti di una sorveglianza degli effetti collaterali o di un eventuale inefficacia, rispetto alle aspettative attese.
-Lo schema di fianco riassume i punti sopra detti.
-== Normativa in Italia ==
 Le normative che disciplinano la prescrizione dei farmaci off-label sono:
-* La [[#Legge 648.2F1996|legge 648/1996]]: medicinali erogabili a totale carico del SSN.
+* la [[#Legge 648.2F1996|legge 648/1996]]: medicinali erogabili a totale carico del SSN;
-* La [[#Legge 94.2F98: Legge Di Bella|legge 94/1998]]: normativa sull'uso speciale dei farmaci «Legge Di Bella».
+* la [[#Legge 94.2F98: Legge Di Bella|legge 94/1998]]: normativa sull'uso speciale dei farmaci «Legge Di Bella»;
-* Il [[#Decreto Ministeriale del 18 maggio 2001: malattie rare|Decreto Ministeriale del 18 maggio 2001: malattie rare]].
+* il [[#Decreto Ministeriale del 18 maggio 2001: malattie rare|Decreto Ministeriale del 18 maggio 2001: malattie rare]];
-* Il [[#Decreto Ministeriale dell.278 maggio 2003: accesso anticipato o allargato|Decreto Ministeriale dell'8 maggio 2003: accesso anticipato o allargato]].
+* il [[#Decreto Ministeriale dell.278 maggio 2003: accesso anticipato o allargato|Decreto Ministeriale dell'8 maggio 2003: accesso anticipato o allargato]];
-* La [[#Finanziaria 2007: lettera Z e Finanziaria 2008|finanziaria 2007 lettera Z e la finanziaria 2008]].
+* la [[#Finanziaria 2007: lettera Z e Finanziaria 2008|finanziaria 2007 lettera Z e la finanziaria 2008]].
 Le prime due norme regolano la prescrizione di medicinali per le patologie che non dispongono di una valida alternativa terapeutica; anche se esistono delle importanti e sostanziali differenze fra le due norme.
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 === Legge 648/1996 ===
-'''La Legge 648/96''' rappresenta l'attuazione del ''Decreto Legislativo 536/96''; attraverso questa norma è stato stilato un elenco di medicinali erogabili a totale carico del SSN, allo scopo di rispondere tempestivamente a situazioni patologiche che hanno una carenza terapeutica e per le quali, quindi, non esiste una valida alternativa terapeutica.
+La Legge 648/96 rappresenta l'attuazione del Decreto Legislativo 536/96; attraverso questa norma è stato stilato un elenco di medicinali erogabili a totale carico del SSN, allo scopo di rispondere tempestivamente a situazioni patologiche che hanno una carenza terapeutica e per le quali, quindi, non esiste una valida alternativa terapeutica.
 Tale elenco è composto da medicinali che alla loro base hanno degli studi clinici di Fase II e contiene, anche, provvedimenti e determinazioni attraverso le quali vengono indicate quali sono le condizioni e le modalità d'uso dei singoli medicamenti. I medicinali contenuti in questo elenco devono avere le seguenti caratteristiche:
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 === Legge 94/98: Legge Di Bella ===
-La '''Legge 94/98''' rappresenta l'attuazione del ''Decreto Legislativo 23/98'' chiamata anche: '''“Legge Di Bella”'''.
+La Legge 94/98 rappresenta l'attuazione del Decreto Legislativo 23/98 chiamata anche: '''“'''Legge Di Bella'''”'''.
 In generale questa recita che un medico è autorizzato dal Ministro della Salute a prescrivere i medicinali autorizzati per le diverse indicazioni terapeutiche, vie e modalità di somministrazione.
-Questa norma di legge venne emanata d'urgenza sulla spinta della vicenda del “Poli-trattamento del Prof. Di Bella” nel tentativo di razionalizzare e contenere gli effetti destabilizzanti che stava creando la nota vicenda. Nell''''Art. 1 nel comma 3''' viene ribadito il concetto di legittimità della prescrizione dei medicinali autorizzati per particolari indicazioni, e nell''''Art. 3, nel comma 2''', viene espressamente definita la legittimità delle prescrizioni dei farmaci al di là delle indicazioni terapeutiche, delle vie e delle modalità di somministrazione consolidate.
+Questa norma di legge venne emanata d'urgenza sulla spinta della vicenda del “Poli-trattamento del Prof. Di Bella” nel tentativo di razionalizzare e contenere gli effetti destabilizzanti che stava creando la nota vicenda. Nell'Art. 1 nel comma 3 viene ribadito il concetto di legittimità della prescrizione dei medicinali autorizzati per particolari indicazioni, e nell'Art. 3, nel comma 2, viene espressamente definita la legittimità delle prescrizioni dei farmaci al di là delle indicazioni terapeutiche, delle vie e delle modalità di somministrazione consolidate.
+Lo stesso Art. 3 Comma 2 stabilisce che in singoli casi il medico può, sotto la propria e diretta responsabilità e previa informazione del paziente e acquisizione del consenso dello stesso, impiegare il medicinale prodotto industrialmente per un'indicazione o via di somministrazione o una modalità di somministrazione o di utilizzazione diversa da quella autorizzata.
-Lo stesso Art. 3 Comma 2 stabilisce che:
-''“in singoli casi il medico può, sotto la propria e diretta responsabilità e previa informazione del paziente e acquisizione del consenso dello stesso, impiegare il medicinale prodotto industrialmente per un'indicazione o via di somministrazione o una modalità di somministrazione o di utilizzazione diversa da quella autorizzata”''.
 Tale prescrizione può avvenire solo ed esclusivamente nei casi in cui l'impiego proposto del farmaco sia documentato e conforme a lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale. Quindi la legge delinea chiaramente gli ambiti entro cui può legittimamente collocarsi la cosiddetta «prescrizione off-label» dei medicinali, individuando così le condizioni a cui deve essere subordinata la sua attuazione.
 Quindi questa norma si premura di delineare i margini di discrezionalità consentiti al medico nella sua valutazione clinica, a condizione che esistano pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale, che confermino come l'impiego proposto è già noto e sperimentato. Ancora la stessa norma definisce che è ammessa la prescrizione dei farmaci non autorizzati a condizione che siano già inclusi in un elenco predisposto dalla CTS (Commissione Tecnico-Scientifica) con finalità compassionevoli, in ragione all'assenza di alternative terapeutiche.
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 === Decreto Ministeriale del 18 maggio 2001: malattie rare ===
-Il '''Decreto Ministeriale del 18 maggio 2001 n°279''' disciplina le modalità di esenzione alla partecipazione al costo delle malattie rare per le correlate prestazioni di assistenza del Decreto Legislativo 98 n°124 e altresì individua le specifiche forme di tutela per i soggetti affetti da malattie rare.
+Il Decreto Ministeriale del 18 maggio 2001 n°279 disciplina le modalità di esenzione alla partecipazione al costo delle malattie rare per le correlate prestazioni di assistenza del Decreto Legislativo 98 n°124 e altresì individua le specifiche forme di tutela per i soggetti affetti da malattie rare.
 === Decreto Ministeriale dell'8 maggio 2003: accesso anticipato o allargato ===
-Con il '''Decreto Legislativo dell'8 maggio 2003'' viene ribadito il concetto che un prodotto medicinale sottoposto a sperimentazione clinica sul territorio nazionale o estero privo d'autorizzazione, può essere richiesto alla azienda produttrice per un uso al di fuori della sperimentazione clinica quando non esiste una valida alternativa terapeutica, in modo particolare, per patologie molto gravi, si parla in questo caso di uso allargato o anticipato del medicamento.
+Con il Decreto Legislativo dell'8 maggio 2003 viene ribadito il concetto che un prodotto medicinale sottoposto a sperimentazione clinica sul territorio nazionale o estero privo d'autorizzazione, può essere richiesto alla azienda produttrice per un uso al di fuori della sperimentazione clinica quando non esiste una valida alternativa terapeutica, in modo particolare, per patologie molto gravi, si parla in questo caso di uso allargato o anticipato del medicamento.
 L'autorizzazione può essere rilasciata solo se il medicinale è oggetto di studi clinici sperimentali finiti o in corso almeno di una Fase III, o in casi particolari di studi clinici già conclusi in fase II che “curino” pazienti in pericolo di vita.
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 Per quanto riguarda la ''responsabilità amministrativa per danno erariale eventuale'', questa è a capo della Regione la quale ritiene di porre a carico dei Direttori Sanitari Regionali e degli IRCCS tale responsabilità, rimanendo impregiudicati i profili di responsabilità del medico prescrittore. Di conseguenza la Regione per monitorare l'utilizzo dei farmaci ritiene utile che ogni Azienda Sanitaria Regionale e gli IRCCS porgano attenzione nel monitorizzare l'uso del farmaco utilizzato, il motivo dell'eventuale prescrizione, la patologia che si intende trattare e quindi anche il costo stesso della terapia.
+== Bibliografia ==
+*{{Cita pubblicazione|autore=|nome=David C.|cognome=Radley|data=2006-05-08|titolo=Off-label Prescribing Among Office-Based Physicians|rivista=Archives of Internal Medicine|volume=166|numero=9|pp=1021|lingua=en|accesso=2018-09-26|doi=10.1001/archinte.166.9.1021|url=https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/410250|PMID=16682577|nome2=Stan N.|cognome2=Finkelstein|nome3=Randall S.|cognome3=Stafford|cid=Radley}}
 == Note ==
 <references/>
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 == Collegamenti esterni ==
+*{{Cita web|url=http://www.senato.it/japp/bgt/showdoc/16/DDLPRES/0/683027/index.html?part=ddlpres_ddlpres1|titolo=Disposizioni in materia di prescrizione e somministrazione
-* {{cita web|http://www.agenziafarmaco.it|AIFA}}
+di farmaci off-label|sito=Disegni di Legge|editore=[[Senato della Repubblica]]|data=12 ottobre 2018}}
-* {{cita web|http://www.asl7.to.it/intranet/Farmacie/Farmacia-o/Prescrizio/index.htm|ASL7.TO}}
-* {{cita web|http://www.pharmamarketing.it/cont/010mag/010cov/0710/0900/meno-offlabel-per-ri...|Aspetti di Farmacoeconomia}}
-* {{cita web|url=http://www.scienzaeprofessione.it/public/nuke/modules.php?name=News&file=articl...|titolo=Off-label chemioterarpici}}
+*{{Cita web|url=http://bollettinosifo.it/r.php?v=1612&a=17572&l=26020&f=allegati/01612_2014_03/fulltext/08_Ex%20lege%20(116-120).pdf|titolo=L’uso off label dei farmaci|sito=Bollettino Sifo}}
-* {{cita web|http://www.vitarubata.com/Leggi%20e%20Provvedimenti/La%20newsletter%20dell'...|NewsLetter Ordine dei Medici di PD}}
 {{Portale|medicina}}

Off-label: differenze tra le versioni

Versione delle 19:05, 26 set 2018

Indice

Utilizzo dei farmaci off-label^[1]

Aspetti clinici

Le dimensioni del problema

La prescrizione off-label in oncologia

Farmaci in-label e in off-label

Normativa in Italia

Legge 648/1996

Legge 94/98: Legge Di Bella

Decreto Ministeriale del 18 maggio 2001: malattie rare

Decreto Ministeriale dell'8 maggio 2003: accesso anticipato o allargato

Finanziaria 2007: lettera Z e Finanziaria 2008

Nota 12 febbraio 2007

Responsabilità amministrative

Bibliografia

Note

Collegamenti esterni

Menu di navigazione

Off-label: differenze tra le versioni

Versione delle 19:05, 26 set 2018

Utilizzo dei farmaci off-label[1]

Aspetti clinici

Le dimensioni del problema

La prescrizione off-label in oncologia

Farmaci in-label e in off-label

Normativa in Italia

Legge 648/1996

Legge 94/98: Legge Di Bella

Decreto Ministeriale del 18 maggio 2001: malattie rare

Decreto Ministeriale dell'8 maggio 2003: accesso anticipato o allargato

Finanziaria 2007: lettera Z e Finanziaria 2008

Nota 12 febbraio 2007

Responsabilità amministrative

Bibliografia

Note

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Ricerca

Utilizzo dei farmaci off-label^[1]