Imatinib: differenze tra le versioni
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*{{cite book|author1=Jie Jack Li|author2=Douglas S. Johnson|author3=Drago R. Sliskovic|coauthors=Bruce D. Roth|title=Contemporary Drug Synthesis|url=http://books.google.com/books?id=fsKKI82uqK8C&pg=PA31|accessdate=|date=27 December 2004|publisher=John Wiley & Sons|isbn=978-0-471-68673-6|pages=31–}} |
*{{cite book|author1=Jie Jack Li|author2=Douglas S. Johnson|author3=Drago R. Sliskovic|coauthors=Bruce D. Roth|title=Contemporary Drug Synthesis|url=http://books.google.com/books?id=fsKKI82uqK8C&pg=PA31|accessdate=|date=27 December 2004|publisher=John Wiley & Sons|isbn=978-0-471-68673-6|pages=31–}} |
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*{{cite book|author=George Lunn|title=HPLC Methods for Recently Approved Pharmaceuticals|url=http://books.google.com/books?id=tWum1pbwKmMC&pg=PA314|accessdate=|date=6 May 2005|publisher=John Wiley & Sons|isbn=978-0-471-71167-4|pages=314–}} |
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*{{cite book|author1=Ingo Kai Mellinghoff|author2=Charles Sawyers|title=Therapeutic Kinase Inhibitors|url=http://books.google.com/books?id=OqJ9lKiv6l4C&pg=PA47|accessdate=|year=2012|publisher=Springer|isbn=978-3-642-28296-6|pages=47–}} |
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*{{cite book|author1=Gianni Bonadonna|author2=Gioacchino Robustelli della Cuna|author3=Pinuccia Valagussa|title=Medicina oncologica|url=http://books.google.com/books?id=aVSCj21ATEgC&pg=PA55|accessdate=|date=15 June 2007|publisher=Elsevier srl|isbn=978-88-214-3202-6|pages=55–}} |
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*{{cite book|author=Sean C. Sweetman|title=Martindale: The Complete Drug Reference|url=http://books.google.com/books?id=CWtqAAAAMAAJ&pg=PA3111|accessdate=|year=2007|publisher=Pharmaceutical Press|isbn=978-0-85369-687-2|pages=3111–}} |
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*{{cite book|author1=Laurence Brunton|author2=Bruce Chabner|author3=Bjorn Knollman|title=Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Twelfth Edition|url=http://books.google.com/books?id=e_yAOpyyaowC|accessdate=|date=24 December 2010|publisher=McGraw Hill Professional|isbn=978-0-07-176939-6|pages=1732–}} |
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*{{cite book|author1=Vincent T. DeVita, Jr.|author2=Theodore S. Lawrence|author3=Steven A. Rosenberg|title=Devita, Hellman & Rosenberg's cancer [electronic resource]: principles and practice of oncology|url=http://books.google.com/books?id=NF90HzUFPjgC&pg=PA1211|accessdate=|year=2008|publisher=Lippincott Williams & Wilkins|isbn=978-0-7817-7207-5|pages=1211–}} |
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*{{cite book|author=David E Golan|title=Principles of pharmacology: the pathophysiologic basis of drug therapy|url=http://books.google.com/books?id=az8uSDkB0mgC&pg=PA710|accessdate=|year=2008|publisher=Lippincott Williams & Wilkins|isbn=978-0-7817-8355-2|pages=710–}} |
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*{{cite book|author1=George R. Spratto, Ph.D.|author2=George Spratto|author3=George R. Spratto|coauthors=Adrienne L. Woods|title=Delmar Nurse's Drug Handbook 2012|url=http://books.google.com/books?id=x-f-kedg9ukC&pg=PA876|accessdate=|date=27 June 2011|publisher=Cengage Learning|isbn=978-1-111-31065-3|pages=876–}} |
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*{{cite book|author=Riccardo Soffietti|title=Neuro-Oncology|url=http://books.google.com/books?id=Wo1f63Jsn4YC&pg=PA937|accessdate=|date=16 April 2012|publisher=Newnes|isbn=978-0-444-53502-3|pages=937–}} |
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Versione delle 20:22, 1 apr 2013
| Imatinib | |
|---|---|
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| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C29H31N7O1 |
| Massa molecolare (u) | 493.603 g/mol |
| Numero CAS | |
| Numero EINECS | 604-855-6 |
| Codice ATC | L01 |
| PubChem | 5291 |
| DrugBank | DBAPRD01028 |
| SMILES | CC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)C2=CC=C(C=C2)CN3CCN(CC3)C)NC4=NC=CC(=N4)C5=CN=CC=C5 |
| Dati farmacologici | |
| Categoria farmacoterapeutica | inibitore delle tirosino-chinasi |
| Modalità di somministrazione | Orale |
| Dati farmacocinetici | |
| Biodisponibilità | 98% |
| Metabolismo | epatico |
| Emivita | 18 ore |
| Indicazioni di sicurezza | |
L'Imatinib mesilato è un farmaco prodotto dalla Novartis, usato per il trattamento di certi tipi di cancro. Imatinib è stato commercializzato dall'industria farmaceutica Novartis con il nome "Gleevec" negli Stati Uniti e Glivec in Europa. Viene chiamato anche CGP57148B oppure STI571 soprattutto nelle vecchie pubblicazioni. Imatinib è usato nel trattamento di leucemia mieloide cronica (LMC), leucemia linfoblastica acuta (LLA) Ph+, di tumori stromali gastrointestinali (GISTs) e di pochi altri tumori maligni in cui uno dei tre enzimi bloccati da imatinib (ABL, KIT, PDGFR) è coinvolto nell'origine del tumore. Infatti imatinib rappresenta il primo esempio in oncologia ed ematologia di un farmaco ideato razionalmente e diretto specificamente contro la proteina anomala (Bcr-Abl ad esempio, prodotta dal cromosoma Philadelphia o Ph) che causa un tumore umano (la LMC in questo caso).
Questo esempio dimostra come la conoscenza delle lesioni genetiche che danno origine ai diversi tumori sia un indispensabile prerequisito per lo sviluppo di terapie efficaci.
Imatinib fa parte di una nuova classe di agenti chemioterapici, i quali agiscono inibendo enzimi ad attività tirosin-chinasica, invece che inibendo la rapida divisione delle cellule. La progettazione di farmaci con questo meccanismo d'azione potrebbe rappresentare un vero passo avanti nella conoscenza essenziale del cancro e potrebbe modificare significativamente le modalità con cui attualmente esso viene curato. Uno dei tre laboratori che per primi studiarono imatinib è italiano (quello di Carlo Gambacorti-Passerini).
Biologia molecolare
Imatinib è un derivato della 2-fenilamminopiridina e agisce inibendo un gran numero di enzimi ad attività tirosin-chinasica. La molecola si lega al dominio tirosin-chinasico dell'enzima provocando una diminuzione dell'attività chinasica. Nel corpo sono presenti molti enzimi ad attività tirosin-chinasica, di questa categoria fa parte anche il recettore per l'insulina. Imatinib è specifico per il dominio tirosin-chinasico di abl (il protoncogene di Abelson), c-kit e PDGF-R (il recettore per il fattore di crescita piastrinico). Nella leucemia mieloide cronica, il cromosoma Philadelphia esprime una proteina di fusione di abl con bcr, che viene chiamata abl-bcr. La proteina di fusione è una tirosin-chinasi sempre attiva. Imatinib riduce l'attività di questa proteina.
Da un punto di vista molecolare, si è molto discusso se Imatinib fosse un analogo dell'ATP oppure no. Imatinib entra nella tasca della proteina in 2 modi; o attraverso un meccanismo "chiave-serratura", che si basa sulla complementarietà della tasca della proteina rispetto al farmaco, o attraverso la formazione di ponti idrogeno tra atomi del farmaco e residui della proteina che circondano la tasca; questi ponti idrogeno sono importanti per stabilizzare il farmaco nella tasca. Infatti, la perdita di un ponte idrogeno fa perdere un logaritmo dell'effetto del farmaco.
Quando è stato possibile ottenere la struttura di bcr-abl complessata con Imatinib, si è visto che il farmaco lega la conformazione inattiva di bcr-abl, cioè lega una conformazione dell'enzima chiusa, cioè incapace di legare l'ATP. Legandosi alla conformazione inattiva, sottrae questa conformazione dall'equilibrio tra conformazione attiva e inattiva, per cui la proteina si sposta gradualmente verso la conformazione inattiva e non lega più l'ATP.
Quindi bcr-Abl non lega più l'ATP non tanto perché c’è il farmaco nella tasca di legame della proteina con l'ATP, ma perché il farmaco sposta l'equilibrio verso la conformazione inattiva, che è data dallo spostamento di un'ansa, definita activation loop, che dalla posizione aperta nella conformazione attiva, passa ad un aspetto più chiuso della conformazione inattiva, che ha una struttura tale da non essere in grado di legare l'ATP.
Quindi Imatinib non è un vero competitore dell'ATP, ma è un inibitore che agisce in modo allosterico, ovvero lega una conformazione dell'enzima nella quale l'enzima non è in grado di funzionare.
Controversia legale
La Novartis è entrata in competizione legale con aziende indiane di generici per ottenere il diritto di sfruttamento in esclusiva del farmaco. Il 1 aprile 2013, dopo sette anni di controversia legale, la Corte Suprema indiana di Nuova Delhi, con sentenza definitiva rifiuta la richiesta di brevetto per lo sfruttamento in esclusiva del farmaco Glivec ritenendo che questo é la modifica di un farmaco già esistente (imatimib) con proprietà non diverse.[1] I giudici, con una sentenza "storica", hanno stabilito che l'industria farmaceutica di generici indiana Cipla ha il diritto di produrre il farmaco per salvaguardare il diritto alla salute della popolazione.[2]
La sentenza secondo fonti indiane porta ad una maggiore chiarezza sul parametro con cui i medicinali devono essere misurati, prima che vengano rilasciati brevetti. Il brevetto della forma cristallina-beta dell'imatinib mesilato, commercializzato con il marchio Glivec, era stata respinta dall'Ufficio Brevetti indiano nel 2006. Questo rifiuto nasceva dal fatto che, secondo le norme indiane, il prodotto mancava novità e inventiva brevettuale, e non è riuscito a mostrare una maggiore efficacia sulla sostanza conosciuta. Al centro del caso Glivec è l'interpretazione della sezione 3 (d) della legge indiana sui brevetti che non riconosce l'innovazione incrementale, una pratica conosciuta dalle case farmaceutiche come "evergreening" (sempre verde). La legge in questione, permette la protezione brevettuale solo su un farmaco completamente nuovo o migliore. Secondo questa noma, una casa farmaceutica non sarebbe in grado di modificare un farmaco già esistente o scientificamente noto e rivendicare una nuova rivendicazione esclusiva brevettabile su una eventuale molecola modificata del farmaco già noto.[3] La Novartis ha contestato questa posizione ritenendo che la diversa salificazione del principio attivo (imatinib) modifica in modo significativo, migliorandole, le caratteristiche farmacocinetiche dello stesso rendendolo per questo originale. Inoltre sostiene la Novartis che l'imatinib non salificato è troppo instabile e pericoloso e che non ha mai avuto sperimnetazioni sull'uomo, mentre solo la versione modificata con il sale mesilato è stata sperimentata sull'uomo ed è quella che in tutto il mondo è approvata per l'uso terapeutico.[4][5]
Il farmaco "griffato" della Novartis costa 1.700€ al mese, mentre la versione generica indiana è disponibile in India a circa 175$ al mese.[6]
Analisti a seguito della sentenza osservano che la norma indiana del 2005 è successiva alla domanda di brevetto originale presentata dalla Novartis. Inoltre, la Novartis dona regolarmente in opportuni programmi all'India il farmaco che è comunque troppo costoso anche nella versione generica. La sentenza assume, insieme ad altre simili, un forte valore "politico" in quanto un esito favorevole alla Novartis, secondo Medici senza Frontiere ed altri, avrebbe fatto venir meno il ruolo dell'india di produttore di farmaci a basso costo per i paesi poveri del terzo mondo.[4][7]
Note
- ^ India: Novartis perde in Tribunale battaglia per brevetto su anticancro, su agi.it.
- ^ India, Novartis perde la causa La medicina anti-cancro sarà low cost - Repubblica.it, su repubblica.it.
- ^ http://www.thehindubusinessline.com/companies/judgment-day-gavel-set-to-fall-on-novartis-glivec-case/article4567308.ece, su thehindubusinessline.com. URL consultato il 1-04-2013.
- ^ a b (EN) Novartis warns India over drug patent - FT.com, su ft.com.
- ^ http://in.reuters.com/article/2013/04/01/india-drugs-patent-novartis-glivec-idINDEE93000920130401, su in.reuters.com. URL consultato il 1-04-2013.
- ^ (EN) Novartis cancer drug patent bid rejected by Indian court in landmark ruling | World news | guardian.co.uk, su guardian.co.uk.
- ^ http://in.reuters.com/article/2013/04/01/india-drugs-patent-novartis-glivec-idINDEE93000920130401, su in.reuters.com. URL consultato il 1-04-2013.
Biliografia
- Bruce D. Roth, Contemporary Drug Synthesis, John Wiley & Sons, 27 December 2004, pp. 31–, ISBN 978-0-471-68673-6.
- George Lunn, HPLC Methods for Recently Approved Pharmaceuticals, John Wiley & Sons, 6 May 2005, pp. 314–, ISBN 978-0-471-71167-4.
- Therapeutic Kinase Inhibitors, Springer, 2012, pp. 47–, ISBN 978-3-642-28296-6.
- Medicina oncologica, Elsevier srl, 15 June 2007, pp. 55–, ISBN 978-88-214-3202-6.
- Sean C. Sweetman, Martindale: The Complete Drug Reference, Pharmaceutical Press, 2007, pp. 3111–, ISBN 978-0-85369-687-2.
- Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Twelfth Edition, McGraw Hill Professional, 24 December 2010, pp. 1732–, ISBN 978-0-07-176939-6.
- Devita, Hellman & Rosenberg's cancer [electronic resource]: principles and practice of oncology, Lippincott Williams & Wilkins, 2008, pp. 1211–, ISBN 978-0-7817-7207-5.
- David E Golan, Principles of pharmacology: the pathophysiologic basis of drug therapy, Lippincott Williams & Wilkins, 2008, pp. 710–, ISBN 978-0-7817-8355-2.
- Adrienne L. Woods, Delmar Nurse's Drug Handbook 2012, Cengage Learning, 27 June 2011, pp. 876–, ISBN 978-1-111-31065-3.
- Riccardo Soffietti, Neuro-Oncology, Newnes, 16 April 2012, pp. 937–, ISBN 978-0-444-53502-3.
