Tacrina

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Tacrina
Tacrine.svg
Tacrine3d.png
Nome IUPAC
1,2,3,4-tetraidro-9-ammino-acridina
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC13H14N2
Massa molecolare (u)198,264 g/mol
Numero CAS321-64-2
Numero EINECS206-291-2
Codice ATCN06AA18
PubChem1935
DrugBankDB00382
SMILES
n1c3c(c(c2c1cccc2)N)CCCC3
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione
orale, rettale
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità2,4–36% (orale)
Legame proteico55%
MetabolismoEpatico (CYP1A2)
Emivita2–4 ore
EscrezioneRenale
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
Tossico
Frasi R23/24/25-36/37/38-40
Frasi S22-24/25-26-36/37/39[1]

La tacrina è un inibitore reversibile dell'acetilcolinesterasi attivo a livello del sistema nervoso centrale (SNC) e impiegato nel trattamento della malattia di Alzheimer. È stata, nel 1993, il primo inibitore dell'acetilcolinesterasi ad essere approvato dalla Food and Drug Administration FDA per il trattamento della malattia di Alzheimer e fu commercializzata col nome di Cognex.[2] La tacrina è stata sintetizzata per la prima volta da Adrien Albert dell'Università di Sydney. L'impiego della tacrina è stato limitato dalla scarsa biodisponibilità orale, dalla necessità di 4 somministrazione giornaliere e dai gravi effetti collaterali da cui era gravata.

Farmacodinamica[modifica | modifica wikitesto]

Nel sistema nervoso centrale la tacrina si lega reversibilmente, inattivandolo, all'enzima Acetil - CoA esterasi e determina un incremento delle concentrazioni di acetilcolina a livello sinaptico. Questa sua azione può favorire la normale attività del sistema colinergico che, nel morbo di Alzheimer, risulta alterata, poiché avviene la desensibilizzazione o la perdita dei neuroni colinergici a causa della marcata neurodegenerazione.

Farmacocinetica[modifica | modifica wikitesto]

Dopo somministrazione per via orale la tacrina viene rapidamente assorbita dal tratto gastroenterico. La biodisponibilità della molecola si aggira intorno al 17% e la contemporanea assunzione di cibo ne riduce la disponibilità del 30% circa. La concentrazione plasmatica massima (Cmax) si raggiunge a distanza di 1-2 ore (Tmax) dall'assunzione. Lo steady-state viene raggiunto entro 36 ore. Il volume di distribuzione è di circa 349 litri. Il 55% del composto si lega alle proteine plasmatiche. Nell'organismo la tacrina è ampiamente metabolizzata dal sistema del citocromo P450, particolarmente grazie all'isoenzima CYP1A2. Ne consegue che i farmaci che inibiscono o inducono questo isoenzima possono aumentare o diminuire, rispettivamente, le concentrazioni plasmatiche di tacrina. L'emivita di eliminazione varia tra 2 e 4 ore.[3][4][5][6]

Usi clinici[modifica | modifica wikitesto]

La tacrina è stata il prototipo dell'inibitore dell'acetilcolinesterasi per il trattamento della malattia di Alzheimer lieve o moderata.[7] Studi clinici avevano scoperto che poteva avere un lieve effetto benefico sulla cognizione ed altre misurazioni cliniche come le scale ADAS-Cog ed ADCS-ADL, ma il numero di dati della sperimentazione era esiguo e la rilevanza clinica di queste scoperte poco chiara.[8][9]

Effetti collaterali e indesiderati[modifica | modifica wikitesto]

Gli eventi avversi più comunemente riportati durante il trattamento sono stati a carico dell'apparato gastrointestinale (dispepsia, perdita di appetito, nausea, vomito, flatulenza, dolore addominale, diarrea o stipsi) e del sistema nervoso (vertigini, cefalea, agitazione psicomotoria, confusione mentale, tremore, insonnia o sonnolenza, atassia, depressione, ansia, allucinazioni, convulsioni.[10] È stata segnalata anche incontinenza urinaria ed epatotossicità.[11][12][13] Un incremento dei livelli dell'enzima ALT (alanina amminotransferasi si verifica in circa il 50% dei pazienti trattati con tacrina, e nella maggior parte dei casi ciò avviene entro le prime 12 settimane di trattamento. Tuttavia in letteratura medica è riportato il caso di un paziente in cui tale incremento si è registrato a distanza di circa 80 settimane.[14] Anche a causa di questi importanti effetti avversi inibitori dell'acetilcolinesterasi più recenti, quali il donepezil sono oggi preferiti alla tacrina.

Controindicazioni[modifica | modifica wikitesto]

Il farmaco è controindicato nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo, a composti chimicamente correlati oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti contenuti nella formulazione farmaceutica.

Dosi terapeutiche[modifica | modifica wikitesto]

La dose iniziale di tacrina è pari a 40 mg al giorno, suddivisi in 4 assunzioni di 10 mg, per un minimo di 4 settimane. Questo dosaggio deve essere mantenuto e non dovrebbe essere aumentato durante tutta questa fase per il rischio potenziale di un aumento ritardato delle concentrazioni degli enzimi epatici.[14] In caso di risposta clinica insoddisfacente il dosaggio può essere aumentato di ulteriori 40 mg al giorno, sempre suddivisi in 4 assunzioni, fino alla dose massima globale pari a 160 mg/die.

Interazioni[modifica | modifica wikitesto]

  • Fluvoxamina: questo antidepressivo è un noto inibitore del citocromo P450, isoenzima CYP1A2, Pertanto la contemporanea somministrazione di fluvoxamina e tacrina comporta un incremento delle concentrazioni plasmatiche dell'anticolinesterasico.[15][16]
  • Cimetidina: la terapia di associazione tra tacrina e cimetidina comporta un incremento delle concentrazioni plasmatiche della prima. La cimetidina è infatti un inibitore non specifico del sistema enzimatico citocromo P450.[17]
  • Terapia sostitutiva ormonale con estradiolo e levonorgestrel: il trattamento concomitante con tacrina incrementa in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di quest'ultima.[18]

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine hydrochloride hydrate ≥99% | Sigma-Aldrich
  2. ^ Crismon ML, Tacrine: first drug approved for Alzheimer's disease, in Ann Pharmacother, vol. 28, nº 6, giugno 1994, pp. 744–51, PMID 7919566.
  3. ^ Forsyth DR, Wilcock GK, Morgan RA, Truman CA, Ford JM, Roberts CJ, Pharmacokinetics of tacrine hydrochloride in Alzheimer's disease, in Clin. Pharmacol. Ther., vol. 46, nº 6, dicembre 1989, pp. 634–41, PMID 2598567.
  4. ^ Hartvig P, Askmark H, Aquilonius SM, Wiklund L, Lindström B, Clinical pharmacokinetics of intravenous and oral 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine, tacrine, in Eur. J. Clin. Pharmacol., vol. 38, nº 3, 1990, pp. 259–63, PMID 2340845.
  5. ^ Cutler NR, Sedman AJ, Prior P, Underwood BA, Selen A, Balogh L, Kinkel AW, Gracon SI, Gamzu ER, Steady-state pharmacokinetics of tacrine in patients with Alzheimer's disease, in Psychopharmacol Bull, vol. 26, nº 2, 1990, pp. 231–4, PMID 2236461.
  6. ^ Lou G, Montgomery PR, Sitar DS, Bioavailability and pharmacokinetic disposition of tacrine in elderly patients with Alzheimer's disease, in J Psychiatry Neurosci, vol. 21, nº 5, novembre 1996, pp. 334–9, PMC 1188798, PMID 8973053. URL consultato il 24 dicembre 2014.
  7. ^ Qizilbash N, Whitehead A, Higgins J, Wilcock G, Schneider L, Farlow M, Cholinesterase inhibition for Alzheimer disease: a meta-analysis of the tacrine trials. Dementia Trialists' Collaboration, in JAMA, vol. 280, nº 20, novembre 1998, pp. 1777–82, PMID 9842955. URL consultato il 24 dicembre 2014.
  8. ^ Qizilbash N, Whitehead A; Higgins J; Wilcock G; Schneider L; Farlow M, Cholinesterase inhibition for Alzheimer disease: a meta-analysis of the tacrine trials. Dementia Trialists' Collaboration, in JAMA, vol. 280, nº 20, novembre 1998, pp. 1777–82, PMID 9842955. URL consultato il 23 dicembre 2014.
  9. ^ Rang HP, Dale MM; Ritter JM; Moore PK, Pharmacology, 5ª, Edimburgo, Churchill Livingstone, 2003, ISBN 978-0-443-07145-4..
  10. ^ Lebert F, Hasenbroekx C; Pasquier F; Petit H, Convulsive effects of tacrine, in Lancet, vol. 347, nº 9011, maggio 1996, pp. 1339–40, PMID 8622541.
  11. ^ Martindale: the complete drug reference, 34°, Londra, Pharmaceutical Press, 2004, ISBN 0-85369-550-4.
  12. ^ García-Díaz JD, Fraguas C; Garcimartín C, [Convulsive crisis as a possible adverse reaction to the treatment with tacrine in Alzheimer's disease], in Med Clin (Barc), vol. 111, nº 7, settembre 1998, p. 279, PMID 9789247. URL consultato il 23 dicembre 2014.
  13. ^ Ford JM, Truman CA, Wilcock GK, Roberts CJ, Serum concentrations of tacrine hydrochloride predict its adverse effects in Alzheimer's disease, in Clin. Pharmacol. Ther., vol. 53, nº 6, giugno 1993, pp. 691–5, PMID 8513661.
  14. ^ a b Terrell PS, Bredenkamp VL, JE Lammers, Late-onset alanine aminotransferase increase with tacrine, in Ann Pharmacother, vol. 30, nº 3, marzo 1996, p. 301, PMID 8833574.
  15. ^ Becquemont L, Ragueneau I, Le Bot MA, Riche C, Funck-Brentano C, Jaillon P, Influence of the CYP1A2 inhibitor fluvoxamine on tacrine pharmacokinetics in humans, in Clin. Pharmacol. Ther., vol. 61, nº 6, giugno 1997, pp. 619–27, DOI:10.1016/S0009-9236(97)90095-3, PMID 9209244.
  16. ^ Larsen JT, Hansen LL, Spigset O, Brøsen K, Fluvoxamine is a potent inhibitor of tacrine metabolism in vivo, in Eur. J. Clin. Pharmacol., vol. 55, nº 5, luglio 1999, pp. 375–82, PMID 10456487.
  17. ^ Forgue ST, Reece PA, Sedman AJ, deVries TM, Inhibition of tacrine oral clearance by cimetidine, in Clin. Pharmacol. Ther., vol. 59, nº 4, aprile 1996, pp. 444–9, DOI:10.1016/S0009-9236(96)90114-9, PMID 8612390.
  18. ^ Laine K, Palovaara S, Tapanainen P, Manninen P, Plasma tacrine concentrations are significantly increased by concomitant hormone replacement therapy, in Clin. Pharmacol. Ther., vol. 66, nº 6, dicembre 1999, pp. 602–8, DOI:10.1053/cp.1999.v66.103404001, PMID 10613616.