Pioglitazone

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Pioglitazone
Pioglitazone Enantiomers Structural Formulae.png
Nome IUPAC
5-[[4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etossi]fenil]metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dione
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC19H20N2O3S
Massa molecolare (u)356,4387 g/mol
Numero CAS111025-46-8
Numero EINECS601-029-7
Codice ATCA10BG03
PubChem4829
DrugBankDB01132
SMILES
CCC1=CN=C(C=C1)CCOC2= CC=C(C=C2)CC3C(=O)NC(=O)S3
Proprietà chimico-fisiche
Solubilità in acqua4,41e-03
Temperatura di fusione183-184
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeuticaantidiabetici orali, tiazolidindioni
Modalità di
somministrazione
orale
Dati farmacocinetici
Legame proteico>99%
Metabolismoepatico
Emivita3-7 ore
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
irritante
attenzione
Frasi H319
Consigli P305+351+338 [1]

Il pioglitazone è un principio attivo che appartiene alla classe dei tiazolidindioni. Ha un'azione insulino-sensibilizzante e viene utilizzato nel diabete mellito di tipo 2, ossia agisce migliorando la sensibilità dei tessuti all'insulina. [2] Può essere usato associato alla metformina, sulfonilurea o insulina.[2] L'uso è raccomandato associato all'esercizio fisico e alla dieta. Non è raccomandato nel diabete mellito di tipo 1. [3] È assunto per bocca.[3]

Gli effetti collaterali comuni includono cefalea, dolori muscolari, infiammazione della gola ed edema. [3] I gravi effetti collaterali possono includere cancro alla vescica, bassi livelli di zucchero nel sangue, insufficienza cardiaca e osteoporosi. [3] Non è raccomandato in gravidanza o allattamento. [2]

Meccanismo di azione[modifica | modifica wikitesto]

Farmacodinamica[modifica | modifica wikitesto]

Il pioglitazone, come tutti i tiazolidindioni, agisce mediante l'attivazione dei recettori PPAR-γ, particolarmente numerosi nel tessuto adiposo, ma presenti anche nelle cellule G del pancreas, nell'endotelio vasale e nei macrofagi. Il recettore PPAR-γ è implicato nella regolazione della trascrizione di alcuni geni in grado di dettare una risposta ipoglicemizzante.

Effetto del pioglitazone è quello di migliorare la sensibilità all'insulina del tessuto adiposo, del muscolo e del fegato, migliorando l'utilizzo del glucosio da parte di questi tessuti.

Il pioglitazone ha dimostrato una significativa protezione da eventi cardiovascolari micro- e macro-vascolari ed una stabilizzazione dell'placca aterosclerotica[4][5][6].

Farmacocinetica[modifica | modifica wikitesto]

Dopo somministrazione orale, il farmaco va incontro a rapido assorbimento, con un picco di concentrazione plasmatica dopo circa 2 ore e una biodisponibilità dell'80%. Sia il farmaco che i suoi metaboliti presentano un legame alle proteine plasmatiche superiore al 99%[7]. Il metabolismo avviene nel fegato ad opera del citocromo P450, in particolare alle isoforme 2C8 e CYP3A4. Ciò potrebbe teoricamente comportare la possibilità di interazioni con altri farmaci, come per esempio i contraccettivi orali, la cui biodisponibilità potrebbe essere modificata dalla contemporanea somministrazione di pioglitazone[8]. Studi condotti su volontari sani hanno evidenziato per il pioglitazone interazioni significative con l'antibiotico rifampicina, la cui biodisponibilità viene ridotta, e con il farmaco ipolipemizzante gemfibrozil in cui questa viene invece aumentata[9]. Anche la concentrazione plasmatica del verapamil e del suo principale metabolita può essere aumentata dalla contemporanea somministrazione di pioglitazone[10].

Il metabolismo del farmaco comporta una reazione di idrossilazione a carico dei ponti metilenici da cui si ottengono sei diversi metaboliti, tre dei quali presentano ancora attività farmacologica. L'eliminazione avviene per la maggior parte con le feci e in misura minore con le urine; l'emivita complessiva di eliminazione (tenendo conto dei metaboliti attivi) è di circa 20 ore[7].

Impiego clinico[modifica | modifica wikitesto]

Il pioglitazone è utilizzato nel trattamento nel diabete mellito tipo 2, sia come unico farmaco (monoterapia), sia in associazione con altri antidiabetici orali come la metformina o le sulfaniluree. In particolare esistono associazioni precostituite di pioglitazone e metfomina, indicate nei pazienti che non raggiungono un adeguato controllo della glicemia con la sola metformina[11].

Posologia[modifica | modifica wikitesto]

Il pioglitazone si somministra per via orale una volta al giorno in dosaggi compresi fra 15 e 45 mg[8]. La dose massima di 45 mg deve essere raggiunta gradualmente, iniziando con 15-30 mg al giorno[7].

Controindicazioni[modifica | modifica wikitesto]

Il pioglitazone è controindicato in caso di malattie epatiche gravi o in fase attiva che possano determinare insufficienza epatica[8]. Non deve inoltre essere somministrato in gravidanza e allattamento a causa di possibili effetti tossici sul feto, riscontrati negli animali[7].

Effetti collaterali e possibili rischi a lungo termine[modifica | modifica wikitesto]

Tra i possibili effetti avversi del pioglitazone vi è la ritenzione idrica, che potrebbe comportare un peggioramento dei sintomi e un aumento del rischio di edema polmonare in pazienti affetti da insufficienza cardiaca[7]. Può causare anemia. Un lieve aumento di peso è comune a causa dell'aumento del tessuto adiposo sottocutaneo. Negli studi, i pazienti trattati con pioglitazone avevano una percentuale maggiore di infezione delle vie respiratorie superiori, sinusite, mal di testa, mialgia e problemi ai denti.

Rischio fratture[modifica | modifica wikitesto]

In seguito all'uso del farmaco è stata inoltre rilevata una maggiore incidenza di fratture nelle donne[12].Un comunicato stampa della GlaxoSmithKline nel febbraio 2007 ha osservato che vi è una maggiore incidenza di fratture delle braccia, delle mani e dei piedi nelle donne diabetiche trattate con rosiglitazone rispetto a quelle trattatate con metformina o glibenclamide. Le informazioni si basavano sui dati del trial ADOPT. A seguito del rilascio di questa nota, la Takeda Pharmaceutical Company, lo sviluppatore del pioglitazone (venduto come Actos in molti mercati) ha ammesso che ha implicazioni simili per le pazienti di sesso femminile.[13]

Eventi cardiovascolari[modifica | modifica wikitesto]

Una metanalisi rilasciata successivamente ha mostrato che pioglitazone ha ridotto il rischio di eventi cardiaci ischemici piuttosto che aumentare il rischio, ma ha aumentato i casi di insufficienza cardiaca.[14]

Tumori[modifica | modifica wikitesto]

È stato evidenziato nei pazienti trattati con pioglitazone un lieve aumento del rischio di carcinoma della vescica, in particolare dopo uso prolungato (superiore a due anni) del farmaco[15]. Tale conclusione, riconosciuta anche dall'Agenzia europea per i medicinali[16] nel 2011, scaturisce da diversi studi osservazionali ed è stata confermata da una metanalisi della letteratura specialistica pubblicata nel 2013[17] . Altri studi, fra i quali un'ampia analisi di tipo retrospettivo pubblicata nel 2015 e nel 2017[18], smentiscono questa associazione. Lo stesso studio retrospettivo citato evidenzierebbe invece una correlazione tra carcinoma della prostata o del pancreas e pregresso uso di pioglitazone, senza tuttavia individuare le cause di tale associazione e senza escludere la possibilità che questa sia casuale o influenzata da fattori confondenti[19]. Lo stesso studio retrospettivo (1997-2007, con follow up sino al 2012, Kaiser Permanente University), effettuato su 236 mila pazienti diabetici al di sopra dei 40 anni, confrontando il gruppo degli utilizzatori del farmaco con quello dei non utilizzatori, ha mostrato infatti un aumento del 13% del rischio di tumore alla vescica e del 43% del rischio di tumore al pancreas, quest'ultimo concentrato soprattutto (+100%) nei primi 12 mesi di assunzione del farmaco stesso.[20][21]

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 26.03.2013, riferita al cloridrato
  2. ^ a b c British National Formulary, 10 novembre 2015, DOI:10.18578/bnf.147942626. URL consultato il 19 dicembre 2019.
  3. ^ a b c d (EN) Pioglitazone Hydrochloride Monograph for Professionals, su Drugs.com. URL consultato il 19 dicembre 2019.
  4. ^ Charbonnel B, Dormandy J, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Skene A, The prospective pioglitazone clinical trial in macrovascular events (PROactive): can pioglitazone reduce cardiovascular events in diabetes? Study design and baseline characteristics of 5238 patients, in Diabetes Care, vol. 27, n. 7, luglio 2004, pp. 1647–53, DOI:10.2337/diacare.27.7.1647, PMID 15220241.
  5. ^ Mannucci E, Monami M, Lamanna C, Gensini GF, Marchionni N, Pioglitazone and cardiovascular risk. A comprehensive meta-analysis of randomized clinical trials, in Diabetes Obes Metab, vol. 0, maggio 2008, p. 080526191604039, DOI:10.1111/j.1463-1326.2008.00892.x, PMID 18505403.
  6. ^ Nissen SE, Nicholls SJ, Wolski K, et al., Comparison of pioglitazone vs glimepiride on progression of coronary atherosclerosis in patients with type 2 diabetes: the PERISCOPE randomized controlled trial, in JAMA, vol. 299, n. 13, aprile 2008, pp. 1561–73, DOI:10.1001/jama.299.13.1561, PMID 18378631.
  7. ^ a b c d e Scheda tecnica del farmaco Actos, Torrinomedica.it, su torrinomedica.it. URL consultato il 5 febbraio 2016.
  8. ^ a b c Bertram G. Katzung, 41, in Farmacologia generale e clinica, Padova, Piccin, 2006, pp. 771-772, ISBN 88-299-1804-0.
  9. ^ (EN) Scheen AJ, Pharmacokinetic interactions with thiazolidinediones (abstract), in Clin Pharmacokinet, vol. 1, n. 46, 2007, pp. 1-12, PMID 17201456.
  10. ^ (EN) Choi JS, Burm JP, Effect of pioglitazone on the pharmacokinetics of verapamil and its major metabolite, norverapamil, in rats (abstract), in Arch Pharm Res, vol. 9, n. 31, settembre 2008, pp. 1200-4, DOI:10.1007/s12272-001-1289-z, PMID 18806964.
  11. ^ Scheda tecnica del farmaco Competact (PDF), su ec.europa.eu. URL consultato il 5 febbraio 2016.
  12. ^ Zhu ZN, Jiang YF, Ding T., Risk of fracture with thiazolidinediones: an updated meta-analysis of randomized clinical trials, in Bone, n. 68, novembre 2014, pp. 115-23, DOI:10.1016/j.bone.2014.08.010, PMID 25173606.
  13. ^ Catherine M. Viscoli, Silvio E. Inzucchi e Lawrence H. Young, Pioglitazone and Risk for Bone Fracture: Safety Data From a Randomized Clinical Trial, in The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, vol. 102, n. 3, 9 dicembre 2016, pp. 914–922, DOI:10.1210/jc.2016-3237. URL consultato il 19 dicembre 2019.
  14. ^ (EN) A. Michael Lincoff, Kathy Wolski e Stephen J. Nicholls, Pioglitazone and Risk of Cardiovascular Events in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: A Meta-analysis of Randomized Trials, in JAMA, vol. 298, n. 10, 12 settembre 2007, pp. 1180–1188, DOI:10.1001/jama.298.10.1180. URL consultato il 19 dicembre 2019.
  15. ^ Lewis JD, Ferrara A, Peng T, Hedderson M, Bilker WB, Quesenberry CP Jr, Vaughn DJ, Nessel L, Selby J, Strom BL, Risk of bladder cancer among diabetic patients treated with pioglitazone: interim report of a longitudinal cohort study, in Diabetes Care, vol. 4, n. 34, Aprile 2011, pp. 916-22, DOI:10.2337/dc10-1068, PMID 21447663.
  16. ^ Dichiarazione dell'EMA su pioglitazone e rischio di carcinoma della vescica, su ema.europa.eu. URL consultato il 12 febbraio 2016.
  17. ^ Ferwana M, Firwana B, Hasan R, Al-Mallah MH, Kim S, Montori VM, Murad MH., Pioglitazone and risk of bladder cancer: a meta-analysis of controlled studies, in Diabet Med, vol. 9, n. 30, Settembre 2013, pp. 1026-32, DOI:10.1111/dme.12144, PMID 23350856.
  18. ^ Elena Filipova, Katya Uzunova e Krassimir Kalinov, Pioglitazone and the Risk of Bladder Cancer: A Meta-Analysis, in Diabetes Therapy, vol. 8, n. 4, 2017-8, pp. 705–726, DOI:10.1007/s13300-017-0273-4. URL consultato il 19 dicembre 2019.
  19. ^ Lewis JD, Habel LA, Quesenberry CP, Strom BL, Peng T, Hedderson MM, Ehrlich SF, Mamtani R, Bilker W, Vaughn DJ, Nessel L, Van Den Eeden SK, Ferrara A., Pioglitazone Use and Risk of Bladder Cancer and Other Common Cancers in Persons With Diabetes, in JAMA, vol. 3, n. 314, 21 luglio 2015, pp. 265-77, DOI:10.1001/jama.2015.7996., PMID 26197187.
  20. ^ James D. Lewis, Laurel A. Habel e Charles P. Quesenberry, Pioglitazone Use and Risk of Bladder Cancer and Other Common Cancers in Persons With Diabetes, in JAMA, vol. 314, n. 3, 21 luglio 2015, pp. 265–277, DOI:10.1001/jama.2015.7996. URL consultato il 19 dicembre 2019.
  21. ^ (EN) Center for Drug Evaluation and Research, FDA Drug Safety Communication: Updated FDA review concludes that use of type 2 diabetes medicine pioglitazone may be linked to an increased risk of bladder cancer, in FDA, 9 febbraio 2019. URL consultato il 19 dicembre 2019.

Bibliografia[modifica | modifica wikitesto]

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