FOXO3
FOXO3 | |
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Struttura tridimensionale della proteina FOXO3 (PDB 2K86) | |
Proteina | |
UniProt | O43524 |
Forkhead box O3 è una proteina codificata dal gene FOXO3, nota nell'essere umano con l'acronimo: FOXO3 o FOXO3a [1], con: dFOXO in Drosophila melanogaster e con: Daf-16 nel nematode Caenorhabditis elegans, tale gene nell'essere umano è localizzato sul cromosoma 6 a 108.88 – 109.01 Mb[non chiaro]. Sono state identificate varianti da splicing-alternativo di questa proteina [2].
Fisiologia
[modifica | modifica wikitesto]FOXO3 appartiene alla sottoclasse O della famiglia dei fattori di trascrizione denominati forkhead, tali fattori di trascrizione sono caratterizzati dalla presenza di un dominio molecolare a forma di forcella, il quale consente a tali proteine di contattare il DNA. Come tutti i fattori di trascrizione regola la trascrizione del DNA. Negli esseri umani, sono state identificate tre varianti FOXO: FOXO1, FOXO4 e FOXO6. L'attività di questi fattori di trascrizione viene inibita mediante fosforilazione da parte di altre proteine quali le Akt/PKB attivate nella via di segnalazione PI3K (ad eccezione di FOXO6, che può essere costitutivamente nucleare); Il funzionamento di FOXO3a può essere modulato anche mediante modificazioni post-traduzionali come acetilazione e metilazione [3].
Questa proteina interviene nel processo di apoptosi cellulare, attraverso la sovra-regolazione dei geni necessari per la morte delle cellule, come Bim e PUMA,[4] o nella sotto-regolazione dei geni di anti-apoptotici come FLIP [5]; In entrambi i casi viene promossa la morte delle cellule.
Una variante di FOXO3 in particolare ha dimostrato di essere associata con la longevità negli esseri umani, la maggior parte dei centenari risulta infatti portatore di tale mutazione [6][7]. I geni omologhi: Daf-16 nel nematode Caenorhabditis elegans e dFOXO nel moscerino della frutta Drosophila melanogaster, sono associati con la longevità di questi organismi.
Patologia
[modifica | modifica wikitesto]L'errata regolazione dell'attività di FOXO3a è coinvolta nel processo tumorale, per esempio la leucemia acuta secondaria è associata alla traslocazione di questo gene con il gene MLL; Per il suo effetto di promuovere la morte cellulare FOXO3 è conosciuto anche come un soppressore del tumore [8]. La scarsa espressione di FOXO3a viene considerata un fattore di rischio tumorale.
Note
[modifica | modifica wikitesto]- ^ Anderson MJ, Viars CS, Czekay S, Cavenee WK, Arden KC, Cloning and characterization of three human forkhead genes that comprise an FKHR-like gene subfamily, in Genomics, vol. 47, n. 2, gennaio 1998, pp. 187–99, DOI:10.1006/geno.1997.5122, PMID 9479491.
- ^ Entrez Gene: FOXO3A forkhead box O3A, su ncbi.nlm.nih.gov.
- ^ Brunet A, Bonni A, Zigmond MJ, Lin MZ, Juo P, Hu LS, Anderson MJ, Arden KC, Blenis J, Greenberg ME, Akt promotes cell survival by phosphorylating and inhibiting a Forkhead transcription factor, in Cell, vol. 96, n. 6, marzo 1999, pp. 857–68, DOI:10.1016/S0092-8674(00)80595-4, PMID 10102273.
- ^ Ekoff M, Kaufmann T, Engström M, Motoyama N, Villunger A, Jönsson JI, Strasser A, Nilsson G, The BH3-only protein Puma plays an essential role in cytokine deprivation induced apoptosis of mast cells, in Blood, vol. 110, n. 9, novembre 2007, pp. 3209–17, DOI:10.1182/blood-2007-02-073957, PMC 2200922, PMID 17634411.
- ^ Skurk C, Maatz H, Kim HS, Yang J, Abid MR, Aird WC, Walsh K, The Akt-regulated forkhead transcription factor FOXO3a controls endothelial cell viability through modulation of the caspase-8 inhibitor FLIP, in The Journal of biological chemistry, vol. 279, n. 2, gennaio 2004, pp. 1513–25, DOI:10.1074/jbc.M304736200, PMID 14551207.
- ^ Willcox BJ, Donlon TA, He Q, Chen R, Grove JS, Yano K, Masaki KH, Willcox DC, Rodriguez B, Curb JD, FOXO3A genotype is strongly associated with human longevity, in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 105, n. 37, settembre 2008, pp. 13987–92, DOI:10.1073/pnas.0801030105, PMC 2544566, PMID 18765803.
- ^ Flachsbart F, Caliebe A, Kleindorp R, Blanché H, von Eller-Eberstein H, Nikolaus S, Schreiber S, Nebel A, Association of FOXO3A variation with human longevity confirmed in German centenarians, in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 106, n. 8, febbraio 2009, pp. 2700–5, DOI:10.1073/pnas.0809594106, PMC 2650329, PMID 19196970.
- ^ Myatt SS, Lam EW, The emerging roles of forkhead box (Fox) proteins in cancer, in Nat. Rev. Cancer, vol. 7, n. 11, novembre 2007, pp. 847–59, DOI:10.1038/nrc2223, PMID 17943136.
Bibliografia
[modifica | modifica wikitesto]- Stahl M, et al., The forkhead transcription factor FoxO regulates transcription of p27Kip1 and Bim in response to IL-2., in J. Immunol, vol. 168, n. 10, 2002, pp. 5024–5031, PMID 11994454.
- Kino T, Chrousos GP, Human immunodeficiency virus type-1 accessory protein Vpr: a causative agent of the AIDS-related insulin resistance/lipodystrophy syndrome?, in Ann. N. Y. Acad. Sci., vol. 1024, 2004, pp. 153–67, DOI:10.1196/annals.1321.013, PMID 15265780.
- Hillion J, Le Coniat M, Jonveaux P, et al., AF6q21, a novel partner of the MLL gene in t(6;11)(q21;q23), defines a forkhead transcriptional factor subfamily., in Blood, vol. 90, n. 9, 1997, pp. 3714–9, PMID 9345057.
- Anderson MJ, Viars CS, Czekay S, et al., Cloning and characterization of three human forkhead genes that comprise an FKHR-like gene subfamily., in Genomics, vol. 47, n. 2, 1998, pp. 187–99, DOI:10.1006/geno.1997.5122, PMID 9479491.
- DaSilva L, Kirken RA, Taub DD, et al., Molecular cloning of FKHRL1P2, a member of the developmentally regulated fork head domain transcription factor family., in Gene, vol. 221, n. 1, 1998, pp. 135–42, DOI:10.1016/S0378-1119(98)00441-7, PMID 9852958.
- Brunet A, Bonni A, Zigmond MJ, et al., Akt promotes cell survival by phosphorylating and inhibiting a Forkhead transcription factor., in Cell, vol. 96, n. 6, 1999, pp. 857–68, DOI:10.1016/S0092-8674(00)80595-4, PMID 10102273.
- Medema RH, Kops GJ, Bos JL, Burgering BM, AFX-like Forkhead transcription factors mediate cell-cycle regulation by Ras and PKB through p27kip1., in Nature, vol. 404, n. 6779, 2000, pp. 782–7, DOI:10.1038/35008115, PMID 10783894.
- Brunet A, Park J, Tran H, et al., Protein kinase SGK mediates survival signals by phosphorylating the forkhead transcription factor FKHRL1 (FOXO3a)., in Mol. Cell. Biol., vol. 21, n. 3, 2001, pp. 952–65, DOI:10.1128/MCB.21.3.952-965.2001, PMC 86685, PMID 11154281.
- Schuur ER, Loktev AV, Sharma M, et al., Ligand-dependent interaction of estrogen receptor-alpha with members of the forkhead transcription factor family., in J. Biol. Chem., vol. 276, n. 36, 2001, pp. 33554–60, DOI:10.1074/jbc.M105555200, PMID 11435445.
- Kops GJ, Medema RH, Glassford J, et al., Control of cell cycle exit and entry by protein kinase B-regulated forkhead transcription factors., in Mol. Cell. Biol., vol. 22, n. 7, 2002, pp. 2025–36, DOI:10.1128/MCB.22.7.2025-2036.2002, PMC 133681, PMID 11884591.
- Mahmud DL, G-Amlak M, Deb DK, et al., Phosphorylation of forkhead transcription factors by erythropoietin and stem cell factor prevents acetylation and their interaction with coactivator p300 in erythroid progenitor cells., in Oncogene, vol. 21, n. 10, 2002, pp. 1556–62, DOI:10.1038/sj.onc.1205230, PMID 11896584.
- Nadal A, Marrero PF, Haro D, Down-regulation of the mitochondrial 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthase gene by insulin: the role of the forkhead transcription factor FKHRL1., in Biochem. J., vol. 366, Pt 1, 2002, pp. 289–97, DOI:10.1042/BJ20020598, PMC 1222772, PMID 12027802.
- Wistow G, Bernstein SL, Wyatt MK, et al., Expressed sequence tag analysis of human RPE/choroid for the NEIBank Project: over 6000 non-redundant transcripts, novel genes and splice variants., in Mol. Vis., vol. 8, 2002, pp. 205–20, PMID 12107410.
- Modur V, Nagarajan R, Evers BM, Milbrandt J, FOXO proteins regulate tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand expression. Implications for PTEN mutation in prostate cancer., in J. Biol. Chem., vol. 277, n. 49, 2003, pp. 47928–37, DOI:10.1074/jbc.M207509200, PMID 12351634.
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et al., Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences., in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 99, n. 26, 2003, pp. 16899–903, DOI:10.1073/pnas.242603899, PMC 139241, PMID 12477932.
- Charvet C, Alberti I, Luciano F, et al., Proteolytic regulation of Forkhead transcription factor FOXO3a by caspase-3-like proteases., in Oncogene, vol. 22, n. 29, 2003, pp. 4557–68, DOI:10.1038/sj.onc.1206778, PMID 12881712.
- Crossley LJ, Neutrophil activation by fMLP regulates FOXO (forkhead) transcription factors by multiple pathways, one of which includes the binding of FOXO to the survival factor Mcl-1., in J. Leukoc. Biol., vol. 74, n. 4, 2003, pp. 583–92, DOI:10.1189/jlb.0103020, PMID 12960271.
- Sunters A, Fernández de Mattos S, Stahl M, et al., FoxO3a transcriptional regulation of Bim controls apoptosis in paclitaxel-treated breast cancer cell lines., in J. Biol. Chem., vol. 278, n. 50, 2004, pp. 49795–805, DOI:10.1074/jbc.M309523200, PMID 14527951.
- Skurk C, Maatz H, Kim HS, et al., The Akt-regulated forkhead transcription factor FOXO3a controls endothelial cell viability through modulation of the caspase-8 inhibitor FLIP., in J. Biol. Chem., vol. 279, n. 2, 2004, pp. 1513–25, DOI:10.1074/jbc.M304736200, PMID 14551207.
- Dansen TB, Kops GJ, Denis S, et al., Regulation of sterol carrier protein gene expression by the forkhead transcription factor FOXO3a., in J. Lipid Res., vol. 45, n. 1, 2004, pp. 81–8, DOI:10.1194/jlr.M300111-JLR200, PMID 14563822.
- Mungall AJ, Palmer SA, Sims SK, et al., The DNA sequence and analysis of human chromosome 6., in Nature, vol. 425, n. 6960, 2003, pp. 805–11, DOI:10.1038/nature02055, PMID 14574404.