Polipeptide trasportatore di anioni organici

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Un polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) è una proteina di trasporto transmembrana, sostanzialmente un trasportatore, che media il trasporto principalmente di anioni organici attraverso la membrana cellulare. Se ne deduce che i trasportatori OATP sono presenti nel doppio strato lipidico della membrana cellulare, ed agiscono come "custodi" della cella, sovraintendendo al trasporto di numerose molecole. Gli OATP appartengono alla famiglia dei trasportatori di soluti (SLC), più precisamente alla sottofamiglia dei trasportatori di soluti anionici organici (SLCO).[1]

Funzione[modifica | modifica sorgente]

Il polipeptide trasportatore di anioni organici negli epatociti trasporta gli acidi biliari, la bilirubina e numerosi ormoni (ad esempio gli ormoni tiroidei o steroidei) attraverso la membrana basolaterale (rivolto verso i sinusoidi), per la loro escrezione nella bile.[2]
Gli OATP non sono espressi solo nel fegato, ma anche in molti altri tessuti sulle membrane basolaterale e apicale, e trasportano anioni, così come composti neutri e persino cationi. Essi inoltre trasportano una gamma estremamente diversificata di composti farmacologici, che comprendono sostanze anti-cancro, antibiotici, farmaci ipolipemizzanti, farmaci anti-diabetici, così come tossine e veleni. Gli OATP trasportano anche il colorante bromosulfonftaleina, potendo così essere utilizzati per un test epatico, appunto il test della bromosulfonftaleina.

Proteine[modifica | modifica sorgente]

La tabella seguente mostra le 11 proteine OATP note nell'essere umano. I trasportaori OATP umani sono indicati con lettere maiuscole, mentre gli Oatp animali sono designati con lettere minuscole. Il termine "SLCO" sta ad indicare il nome del gene (SLCO, solute carrier organic anion). La nomenclatura precedente utilizzava lettere e numeri (ad esempio OATP-A, OATP-8) ma non viene più considerata corretta. I trasportatori OATP umani meglio caratterizzati sono OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3 e OATP2B1.
Molto poco si sa circa la funzione e le caratteristiche di OATP5A1 e OATP6A1.

Abbreviazione Nome proteine Sede
SLCO1A2 Trasportatore di soluti organici anionici 1A2 Ubiquitario[3]
SLCO1B1 Trasportatore di soluti organici anionici 1B1 Fegato[4]
SLCO1B3 Trasportatore di soluti organici anionici 1B3 Fegato[5]
SLCO1C1 Trasportatore di soluti organici anionici 1C1 Cervello, testicolo[6]
SLCO2A1 Trasportatore di soluti organici anionici 2A1 Ubiquitario[7]
SLCO2B1 Trasportatore di soluti organici anionici 2B1 Ubiquitario[8]
SLCO3A1 Trasportatore di soluti organici anionici 3A1 Testicolo, cervello, cuore, polmone, milza[9]
SLCO4A1 Trasportatore di soluti organici anionici 4A1 Cuore, placenta, polmone, fegato[10]
SLCO4C1 Trasportatore di soluti organici anionici 4C1 Rene
SLCO5A1 Trasportatore di soluti organici anionici 5A1 Mammella, cervello fetale, prostata
SLCO6A1 Trasportatore di soluti organici anionici 6A1 Testicoli, milza, cervello, placenta

Farmacologia[modifica | modifica sorgente]

Gli OATP giocano un ruolo fondamentale nel trasporto di farmaci attraverso la membrana cellulare, in particolare nel fegato e rene. Nel fegato, gli OATP sono espressi sulla membrana basolaterale degli epatociti, e trasportano i composti all'interno dell'epatocita per la biotrasformazione. Un certo numero di interazioni farmacologiche sono state associate con gli OATP, e determinao modifiche della farmacocinetica e della farmacodinamica.[11]
L'interazione più frequente è dovuta ad un farmaco "A" che va ad inibire il trasporto di un altro farmaco "B" negli epatociti. Questo secondo farmaco (il farmaco "B") viene perciò captato meno efficacemente e viene mantenuto nell'organismo più a lungo.
I trasportatori OATP più spesso associati con queste interazioni sono OATP1B1, OATP1B3 e OATP2B1, tutti disponibili sulla membrana basolaterale degli epatociti.
Le interazioni clinicamente più rilevanti sono state associate con le statine (gli inibitori dell'enzima HMG-CoA reduttasi, con effetto ipocolesterolemizzante).[12] Questo tipo di interazione ha portato alla rimozione di cerivastatina dal mercato nel 2002. Il fenomeno del polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) è stato spesso associato con i trasportatori OATP, particolarmente con OATP1B1. Il probenecid èin grado di inibire numerosi polipeptidi trasportatori di anioni organici.[13]
È probabile che i trasportatori OATP insieme ad altri trasportatori di anioni organici, ai trasportatori di cationi organici ed alle proteine ABC (dall'inglese ATP-binding cassette), svolgano un ruolo centrale nell'assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione di molteplici composti farmacologici.

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ B. Hagenbuch, PJ. Meier, Organic anion transporting polypeptides of the OATP/ SLC21 family: phylogenetic classification as OATP/ SLCO superfamily, new nomenclature and molecular/functional properties. in Pflugers Arch, vol. 447, nº 5, febbraio 2004, pp. 653-65, DOI:10.1007/s00424-003-1168-y, PMID 14579113.
  2. ^ Walter F., PhD. Boron, Medical Physiology: A Cellular And Molecular Approaoch, Elsevier/Saunders, 2003, pp. 980-990, ISBN 1-4160-2328-3.
  3. ^ W. Lee, H. Glaeser; LH. Smith; RL. Roberts; GW. Moeckel; G. Gervasini; BF. Leake; RB. Kim, Polymorphisms in human organic anion-transporting polypeptide 1A2 (OATP1A2): implications for altered drug disposition and central nervous system drug entry. in J Biol Chem, vol. 280, nº 10, marzo 2005, pp. 9610-7, DOI:10.1074/jbc.M411092200, PMID 15632119.
  4. ^ M. Niemi, MK. Pasanen; PJ. Neuvonen, Organic anion transporting polypeptide 1B1: a genetically polymorphic transporter of major importance for hepatic drug uptake. in Pharmacol Rev, vol. 63, nº 1, marzo 2011, pp. 157-81, DOI:10.1124/pr.110.002857, PMID 21245207.
  5. ^ UI. Schwarz, HE. Meyer zu Schwabedissen; RG. Tirona; A. Suzuki; BF. Leake; Y. Mokrab; K. Mizuguchi; RH. Ho; RB. Kim, Identification of novel functional organic anion-transporting polypeptide 1B3 polymorphisms and assessment of substrate specificity. in Pharmacogenet Genomics, vol. 21, nº 3, marzo 2011, pp. 103-14, DOI:10.1097/FPC.0b013e328342f5b1, PMID 21278621.
  6. ^ DE. Westholm, DD. Stenehjem; JN. Rumbley; LR. Drewes; GW. Anderson, Competitive inhibition of organic anion transporting polypeptide 1c1-mediated thyroxine transport by the fenamate class of nonsteroidal antiinflammatory drugs. in Endocrinology, vol. 150, nº 2, febbraio 2009, pp. 1025-32, DOI:10.1210/en.2008-0188, PMID 18845642.
  7. ^ K. Mandery, K. Bujok; I. Schmidt; T. Wex; G. Treiber; P. Malfertheiner; TT. Rau; KU. Amann; K. Brune; MF. Fromm; H. Glaeser, Influence of cyclooxygenase inhibitors on the function of the prostaglandin transporter organic anion-transporting polypeptide 2A1 expressed in human gastroduodenal mucosa. in J Pharmacol Exp Ther, vol. 332, nº 2, febbraio 2010, pp. 345-51, DOI:10.1124/jpet.109.154518, PMID 19843975.
  8. ^ E. Hänggi, AF. Grundschober; S. Leuthold; PJ. Meier; MV. St-Pierre, Functional analysis of the extracellular cysteine residues in the human organic anion transporting polypeptide, OATP2B1. in Mol Pharmacol, vol. 70, nº 3, settembre 2006, pp. 806-17, DOI:10.1124/mol.105.019547, PMID 16754786.
  9. ^ RD. Huber, B. Gao; MA. Sidler Pfändler; W. Zhang-Fu; S. Leuthold; B. Hagenbuch; G. Folkers; PJ. Meier; B. Stieger, Characterization of two splice variants of human organic anion transporting polypeptide 3A1 isolated from human brain. in Am J Physiol Cell Physiol, vol. 292, nº 2, febbraio 2007, pp. C795-806, DOI:10.1152/ajpcell.00597.2005, PMID 16971491.
  10. ^ I. Tamai, J. Nezu; H. Uchino; Y. Sai; A. Oku; M. Shimane; A. Tsuji, Molecular identification and characterization of novel members of the human organic anion transporter (OATP) family. in Biochem Biophys Res Commun, vol. 273, nº 1, giugno 2000, pp. 251-60, DOI:10.1006/bbrc.2000.2922, PMID 10873595.
  11. ^ A. Kalliokoski, M. Niemi, Impact of OATP transporters on pharmacokinetics. in Br J Pharmacol, vol. 158, nº 3, ottobre 2009, pp. 693-705, DOI:10.1111/j.1476-5381.2009.00430.x, PMID 19785645.
  12. ^ M. Grube, K. Köck; S. Oswald; K. Draber; K. Meissner; L. Eckel; M. Böhm; SB. Felix; S. Vogelgesang; G. Jedlitschky; W. Siegmund, Organic anion transporting polypeptide 2B1 is a high-affinity transporter for atorvastatin and is expressed in the human heart. in Clin Pharmacol Ther, vol. 80, nº 6, dicembre 2006, pp. 607-20, DOI:10.1016/j.clpt.2006.09.010, PMID 17178262.
  13. ^ KL. Price, YY. Sautin; DA. Long; L. Zhang; H. Miyazaki; W. Mu; H. Endou; RJ. Johnson, Human vascular smooth muscle cells express a urate transporter. in J Am Soc Nephrol, vol. 17, nº 7, Lug 2006, pp. 1791-5, DOI:10.1681/ASN.2006030264, PMID 16775029.