Polarizzazione dei macrofagi

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La polarizzazione dei macrofagi è un processo mediante il quale i macrofagi assumono differenti programmi funzionali in risposta a segnali provenienti dal loro microambiente. Questa caratteristica è connessa con i multipli ruoli che svolgono nell'organismo: sono potenti cellule effettrici del sistema immune innato, ma sono anche importanti nella rimozione dei detriti cellulari, nello sviluppo embrionale e nella riparazione tissutale.[1]

Da una semplificata classificazione, il fenotipo dei macrofagi è stato diviso in 2 gruppi: M1 (macrofagi classicamente attivati) e M2 (macrofagi alternativamente attivati). Questa ampia classificazione è basata su studi in vitro, nei quali i macrofagi coltivati sono trattati con molecole che stimolano il loro fenotipo a passare ad uno stato particolare.[2] In aggiunta a stimoli chimici, è stato mostrato che la rigidità del substrato sottostante su cui cresce un macrofago può dirigere lo stato di polarizzazione, ruoli funzionali e la modalità di migraione.[3] Un continuum di polarizzazione M1-M2 potrebbe verificasi anche in assenza di citochine polarizzanti e con differenze nella rigidità del substrato.[4] I macrofagi M1 sono stati descritti come tipi pro-infiammatori, importanti nel rivolgere le difese dell'ospite contro i patogeni, come la fagocitosi e la secrezione di citochine pro-infiammatorie e di molecole microbicide. I macrofagi M2 sono stati descritti per avere una funzione piuttosto opposta: risolvere la fase risolutiva dell'infiammazione e la riparazione dei danni tussutali. In seguito, studi più ampi in vitro ed ex vivo hanno mostrato che i fenotipi dei macrofagi sono molto più diversi, sovrapponendosi gli uni agli altri in termini di espressione genica e funzioni, rivelando che questi tanti stati ibridi formano un continuum di stati di attivazione che dipendono dal microambiente.[5][6][7][8] In aggiunta, in vivo, vi è una grande diversità nel profilo dell'espressione genica tra le differenti popolazioni di macrofagi tissutali.[9] Lo spettro di avvivazione dei macrofagi è quindi considerato più ampio.[10][11] La diversità dei fenotipi dei macrofagi continua ancora ad essere caratterizzata completamente in vivo.

Macrofagi M1[modifica | modifica wikitesto]

I macrofagi classicamente attivati (M1) furono denominati da G. B. Mackaness nel 1960.[12] L'attivazione degli M1 in vitro è provocata dal trattamento con i ligandi TLR come il lipopolisaccaride batterico (LPS), tipico dei batteri Gram negativi e l'acido lipoteico (LTA), tipico dei batteri Gram positivi, il fattore stiomolante colonie dei granulociti e macrofagi (GM-CSF) o combinazioni di LPS e interferon-gamma (IFN-γ).[2][13][14] Analogamente in vivo, i macrofagi classicamente attivati compaiono in risposta alla produzione di IFN-γ da parte dei linfociti Th1 o delle cellule natural killer (NK), e del fattore di necrosi tumorale (TNF), prodotto dalle cellule presentanti l'antigene (APCs).[14]

I macrofagi M1 attivati esprimono fattori trascrizionali come il fattore di regolazione dell'interferone (IRF5), fattore nucleare kappa B (NF-kB), proteina attivatrice (AP-1) e STAT1. Questo porta ad aumentare la capacità microbicida e ad alti livelli di secrezione di citochine pro-infiammatorie: ad esempio IFN-ᵞ, IL-1, IL-6, IL-12, IL-23 e TNFα. Inoltre, per aumentare la loro capacità di uccidere patogeni, producono maggiori quantità di chemochine chiamate specie reattive dell'ossigeno (ROS) e radicali liberi dell'azoto (causati dalla sovraregolazione dell'ossido nitrico sintasi iNOS).[15][16] Grazie alla loro abilità di combattere i patogeni, i macrofagi M1 sono presenti durante malattie infettive acute. Diversi studi hanno mostrato che le infezioni batteriche inducono la polarizzazione dei macrofagi verso il fenotipo M1, con conseguente fagocitosi e uccisione intracellulare di batteri in vitro e in vivo. Per esempio, Listeria monocytogenes, un batterio Gram positivo che causa listeriosi è dimostrato indurre la polarizzazione M1,[17][18] così come Salmonella typhi (l'agente eziologico della febbre tifoide) e Salmonella typhimurium (che cauca la gastoenterite), che hanno dimostrato indurre la polarizzazione dei macrofagi M1 dell'uomo e del topo.[18] I macrofagi sono polarizzati mediante il profilo M1 durante la prima fase dell'infezione causata da Mycobacterium tubercolosis,[19] così come altre specie microbatteriche come Mycobacterium ulcerans (che causa l'ulcera del Buruli) e Mycobacteriu avium.

Un controllo improprio e precoce della risposta infiammatoria mediata dai macrofagi M1 può portare alla distruzione della normale omeostasi di tessuti e ostacolare la riparazione vascolare. Una incontrollata produzione di citochine pro-infiammatorie durante l'infiammazione può portare alla formazione di una cascata di citochine, così da contribuire alla patogenesi di gravi sepsi.[20] Per contrastare la risposta infiammatoria, i macrofagi vanno in apoptosi o polarizzano in un fenotipo M2 per proteggere l'ospite da una lesione eccessiva.[16]

Macrofagi M2[modifica | modifica wikitesto]

I macrofagi alternativamente attivati (M2) furono scoperti agli inizi degli anni 90 e chiamati così secondo la risposta anti-infiammatoria cellulo-mediata Th2 precedentemente scoperta.[16] I macrofagi M2 risolvono l'infiammazione, aiutando la guarigione dei tessuti, tollerano gli antigeni self e alcuni neoantigeni (per esempio cellule apoptotiche, cellule simbionte, gameti e cellule dell'embrione nell'utero). I macrofagi M2 perciò governano funzioni all'interfaccia dell'immunità, sviluppo dei tessuti e turnover, metabolismo e signaling endocrino. È stato dimostrato in vitro che il trattamento dei macrofagi con IL-4 e IL-13 porta all'inibizione dei segnali pro-infiammatori e alla sovraregolazione del recettore del mannosio CD206.[16] Ulteriori studi hanno mostrato che la polarizzazione degli M2 potrebbe essere indotta attraverso diversi segnali di attivazione portando infatti a differenti fenotipi M2 con ruoli diversi. È stato per primo suggerito che i macrofagi M2 possono essere divisi in due gruppi: magrofagi regolatori e macrofagi di guarigione delle ferite. I primi sono stati descritti per avere proprietà anti-infiammatorie, le quali sono importanti nelle fasi risulutive dell'infiammazione, producendo la citochina immunosoppressiva IL-10. La differenziazione verso il fenotipo dei macrofagi regolatori potrebbe essere innescato da complessi immuni, prostaglandine, cellule apoptotiche e IL-10. D'altra parte, è stato dimostrato che i macrofagi di guarigione delle ferite producono IL-4 e sovraregolano l'attività dell'arginina, la quale è un enzima iscritto alla produzione di poliamine e collagene, perciò rigenerando il tessuto danneggiato.[15][21]

Ulteriori ricerche sui sottotipi M2 portarono ad avere più complessi di sistematizzazione, dove gli autori descrivono i sottotipi M2a, M2b e M2c.[22][23] I macrofagi M2 sono attivati da IL-4 e IL-13 i quali provocano l'espressione sovraregolata dell'arginasi-1, del recettore del mannosio MRc1 (CD206), presentazione dell'antigene mediante il sistema MHC II e produzione di IL-10 e TGF-β, portando alla rigenerazione del tessuto e all'internalizzazione di proteine pro-infiammatorie per prevenire la risposta infiammatoria. I macrofagi M2b producono IL-1, IL-6, IL10, TNF-α come risposta al complesso immune o al LPS, portando all'attivazione delle cellule Th2 e all'attività anti-infiammatoria. I macrofagi M2c sono attivati da IL10, fattore di crescita trasformante beta (TGF-β) e glucocorticoidi, e produzione di IL10 e TGF-β, portando alla soppressione della risposta infiammatoria. Alcuni autori fanno riferimento all'attivaizione del sottotipo M2d come ad una risposta a IL-5 e adenosine, e questi macrofagi sono anche chiamati come macrofagi associati al tumore (TAM).[22][23][24]

Sebbene lo stato di attivazione degli M2 coinvolge popolazioni eterogenee di macrofagi, alcuni marcatori sono coindivisi dai due sottotipi, quindi la ristretta divisione dei macrofagi nei sottotipi non è possibile finora. Nel topo, i marcatori CD206 o il recettore del mannosio possono essere usati per differenziare gli M2 dagli M1. In aggiunta, la traslazione in vivo di queste suddivisioni M2 è difficile.[25][26]

Continuum di stati polarizzati di macrofagi[modifica | modifica wikitesto]

Molto rimane da imparare circa gli stati di attivazione dei macrofagi polarizzati e il loro ruolo nella risposta immune. Poiché non vi è una rigida barriera tra i fenotipi di macrofagi descritti e che i marcatori noti sono espressi da più di uno di questi stati di attivazione,[15][26] è impossibile finora classificare i sottotipi di macrofagi in modo appropiato e preciso. Perciò le loro differenze sono piuttosto considerate come un continuum di stati funzionali senza confini chiari. Inoltre, è stato osservato che gli stati dei macrofagi cambiano durante il corso del tempo dell'infiammazione e della malattia.[26][27] Questa plasticità del fenotipo dei macrofagi ha aggiunto confusione circa l'esistenza di singoli sottotipi di macrofagi in vivo.[26][28]

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Thomas A. Wynn, Ajay Chawla e Jeffrey W. Pollard, Macrophage biology in development, homeostasis and disease, in Nature, vol. 496, n. 7446, 25 aprile 2013, pp. 445–455, DOI:10.1038/nature12034. URL consultato il 15 maggio 2023.
  2. ^ a b C. D. Mills, K. Kincaid e J. M. Alt, M-1/M-2 macrophages and the Th1/Th2 paradigm, in Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950), vol. 164, n. 12, 15 giugno 2000, pp. 6166–6173, DOI:10.4049/jimmunol.164.12.6166. URL consultato il 15 maggio 2023.
  3. ^ (EN) Rukmani Sridharan, Brenton Cavanagh e Andrew R. Cameron, Material stiffness influences the polarization state, function and migration mode of macrophages, in Acta Biomaterialia, vol. 89, 15 aprile 2019, pp. 47–59, DOI:10.1016/j.actbio.2019.02.048. URL consultato il 14 maggio 2023.
  4. ^ Harrison Specht, Edward Emmott e Aleksandra A. Petelski, Single-cell proteomic and transcriptomic analysis of macrophage heterogeneity using SCoPE2, in Genome Biology, vol. 22, n. 1, 27 gennaio 2021, pp. 50, DOI:10.1186/s13059-021-02267-5. URL consultato il 14 maggio 2023.
  5. ^ (EN) David M. Mosser e Justin P. Edwards, Exploring the full spectrum of macrophage activation, in Nature Reviews Immunology, vol. 8, n. 12, 2008-12, pp. 958–969, DOI:10.1038/nri2448. URL consultato il 14 maggio 2023.
  6. ^ (EN) Timothy Kreider, Robert M. Anthony e Joseph F. Urban, Alternatively activated macrophages in helminth infections, in Current Opinion in Immunology, vol. 19, n. 4, 1º agosto 2007, pp. 448–453, DOI:10.1016/j.coi.2007.07.002. URL consultato il 14 maggio 2023.
  7. ^ (EN) Tamás Rőszer, Understanding the Mysterious M2 Macrophage through Activation Markers and Effector Mechanisms, in Mediators of Inflammation, vol. 2015, 18 maggio 2015, pp. e816460, DOI:10.1155/2015/816460. URL consultato il 14 maggio 2023.
  8. ^ Jia Xue, Susanne V. Schmidt e Jil Sander, Transcriptome-based network analysis reveals a spectrum model of human macrophage activation, in Immunity, vol. 40, n. 2, 20 febbraio 2014, pp. 274–288, DOI:10.1016/j.immuni.2014.01.006. URL consultato il 14 maggio 2023.
  9. ^ (EN) Emmanuel L. Gautier, Tal Shay e Jennifer Miller, Gene-expression profiles and transcriptional regulatory pathways that underlie the identity and diversity of mouse tissue macrophages, in Nature Immunology, vol. 13, n. 11, 2012-11, pp. 1118–1128, DOI:10.1038/ni.2419. URL consultato il 14 maggio 2023.
  10. ^ Yonit Lavin, Deborah Winter e Ronnie Blecher-Gonen, Tissue-resident macrophage enhancer landscapes are shaped by the local microenvironment, in Cell, vol. 159, n. 6, 4 dicembre 2014, pp. 1312–1326, DOI:10.1016/j.cell.2014.11.018. URL consultato il 14 maggio 2023.
  11. ^ Florent Ginhoux, Joachim L. Schultze e Peter J. Murray, New insights into the multidimensional concept of macrophage ontogeny, activation and function, in Nature Immunology, vol. 17, n. 1, 2016-01, pp. 34–40, DOI:10.1038/ni.3324. URL consultato il 14 maggio 2023.
  12. ^ G. B. Mackaness, Cellular resistance to infection, in The Journal of Experimental Medicine, vol. 116, n. 3, 1º settembre 1962, pp. 381–406, DOI:10.1084/jem.116.3.381. URL consultato il 15 maggio 2023.
  13. ^ Thomas Krausgruber, Katrina Blazek e Tim Smallie, IRF5 promotes inflammatory macrophage polarization and TH1-TH17 responses, in Nature Immunology, vol. 12, n. 3, 2011-03, pp. 231–238, DOI:10.1038/ni.1990. URL consultato il 15 maggio 2023.
  14. ^ a b Fernando O. Martinez e Siamon Gordon, The M1 and M2 paradigm of macrophage activation: time for reassessment, in F1000prime Reports, vol. 6, 2014, pp. 13, DOI:10.12703/P6-13. URL consultato il 15 maggio 2023.
  15. ^ a b c David M. Mosser e Justin P. Edwards, Exploring the full spectrum of macrophage activation, in Nature Reviews. Immunology, vol. 8, n. 12, 2008-12, pp. 958–969, DOI:10.1038/nri2448. URL consultato il 15 maggio 2023.
  16. ^ a b c d Yan-Cun Liu, Xian-Biao Zou e Yan-Fen Chai, Macrophage polarization in inflammatory diseases, in International Journal of Biological Sciences, vol. 10, n. 5, 2014, pp. 520–529, DOI:10.7150/ijbs.8879. URL consultato il 15 maggio 2023.
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  18. ^ a b Marie Benoit, Benoît Desnues e Jean-Louis Mege, Macrophage polarization in bacterial infections, in Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950), vol. 181, n. 6, 15 settembre 2008, pp. 3733–3739, DOI:10.4049/jimmunol.181.6.3733. URL consultato il 15 maggio 2023.
  19. ^ R. Chacón-Salinas, J. Serafín-López e R. Ramos-Payán, Differential pattern of cytokine expression by macrophages infected in vitro with different Mycobacterium tuberculosis genotypes, in Clinical and Experimental Immunology, vol. 140, n. 3, 2005-06, pp. 443–449, DOI:10.1111/j.1365-2249.2005.02797.x. URL consultato il 15 maggio 2023.
  20. ^ Thomas A. Wynn e Kevin M. Vannella, Macrophages in Tissue Repair, Regeneration, and Fibrosis, in Immunity, vol. 44, n. 3, 15 marzo 2016, pp. 450–462, DOI:10.1016/j.immuni.2016.02.015. URL consultato il 15 maggio 2023.
  21. ^ Timothy Kreider, Robert M. Anthony e Joseph F. Urban, Alternatively activated macrophages in helminth infections, in Current Opinion in Immunology, vol. 19, n. 4, 2007-08, pp. 448–453, DOI:10.1016/j.coi.2007.07.002. URL consultato il 15 maggio 2023.
  22. ^ a b (EN) Tamás Rőszer, Understanding the Mysterious M2 Macrophage through Activation Markers and Effector Mechanisms, in Mediators of Inflammation, vol. 2015, 18 maggio 2015, pp. e816460, DOI:10.1155/2015/816460. URL consultato il 15 maggio 2023.
  23. ^ a b Samanta C. Funes, Mariana Rios e Jorge Escobar-Vera, Implications of macrophage polarization in autoimmunity, in Immunology, vol. 154, n. 2, 2018-06, pp. 186–195, DOI:10.1111/imm.12910. URL consultato il 15 maggio 2023.
  24. ^ Qingshan Wang, Hong Ni e Lan Lan, Fra-1 protooncogene regulates IL-6 expression in macrophages and promotes the generation of M2d macrophages, in Cell Research, vol. 20, n. 6, 2010-06, pp. 701–712, DOI:10.1038/cr.2010.52. URL consultato il 15 maggio 2023.
  25. ^ Tamás Rőszer, Understanding the Mysterious M2 Macrophage through Activation Markers and Effector Mechanisms, in Mediators of Inflammation, vol. 2015, 2015, pp. 816460, DOI:10.1155/2015/816460. URL consultato il 15 maggio 2023.
  26. ^ a b c d Peter J. Murray, Judith E. Allen e Subhra K. Biswas, Macrophage activation and polarization: nomenclature and experimental guidelines, in Immunity, vol. 41, n. 1, 17 luglio 2014, pp. 14–20, DOI:10.1016/j.immuni.2014.06.008. URL consultato il 15 maggio 2023.
  27. ^ Mai Nguyen-Chi, Béryl Laplace-Builhe e Jana Travnickova, Identification of polarized macrophage subsets in zebrafish, in eLife, vol. 4, 8 luglio 2015, pp. e07288, DOI:10.7554/eLife.07288. URL consultato il 15 maggio 2023.
  28. ^ Maria Forlenza, Inge R. Fink e Geert Raes, Heterogeneity of macrophage activation in fish, in Developmental and Comparative Immunology, vol. 35, n. 12, 2011-12, pp. 1246–1255, DOI:10.1016/j.dci.2011.03.008. URL consultato il 15 maggio 2023.
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