Via di segnalazione Hippo: differenze tra le versioni

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Il pathway di segnalazione Hippo, conosciuto anche come pathway SWH (Salvador/Warts/Hippo) permette di controllare la grandezza degli organi negli animali attraverso la regolazione della proliferazione cellulare e dell' apoptosi.

Il pathway prende il suo nome da uno dei suoi componenti di segnalazione chiave - la proteina chinasi Hippo (Hpo). Le mutazioni di questo gene portano infatti ad una crescita eccessiva dei tessuti, caratteristica del fenotipo "hippopotamus-like".

Un quesito fondamentale nella biologia dello sviluppo concerne le dimensioni degli organi e come possano smettere di crescere dopo aver raggiunto una grandezza particolare. La crescita degli organi dipende da molteplici processi che avvengono a livello cellulare, inclusa la divisione cellulare e l'apoptosi (una forma di morte cellulare programmata). Il pathway di segnalazione di Hippo sembra essere altamente conservato. Mentre la maggior parte dei componenti del pathway di Hippo è stato identificato nel moscerino della frutta (Drosophila melanogaster) grazie a numerosi screening genetici a mosaico; gli ortologhi (geni che funzionano in maniera analoga in specie diverse) nei mammiferi sono stati scoperti in seguito. Pertanto grazie alla descrizione del pathway in Drosophila è stato possibile identificare numerosi geni che hanno la funzione di oncogeneni o oncosoppressori nei mammiferi. Il pathway di segnalazione di Hippo consente di inibire la proliferazione cellulare e di promuovere l'apoptosi. Dal momento che molti tumori sono caratterizzati da una proliferazione cellulare incontrollata, il pathway sta acquisendo importanza sempre maggiore nello studio del cancro umano.[1] Il pathway di Hippo ha un ruolo fondamentale anche nella fisiologia, in particolare nell'auto-rinnovamento e nell'espansione di cellule staminali e cellule progenitrici tessuto-specifiche.[2]


Meccanismo

Il pathway di Hippo consiste di una cascata core-chinasica nella quale Hpo fosforila la proteina chinasi Warts (Wts).[3][4]

Hpo (MST1/2 nei mammiferi) è un membro della famiglia Ste-20 delle proteine chinasi. Questo gruppo altamente conservato di serina/treonina chinasi regola diversi processi cellulari, inclusi la proliferazione cellulare, l'apoptosi e diverse risposte cellulari indotte da stress.[5]

Parallelamente a Hpo, altre due proteine agiscono per attivare Wts: Misshapen (Msn, MAP4K4/6/7 in mammals) and Happyhour (Hppy, MAP4K1/2/3/5 in mammals).[6][7][8]

Una volta fosforilata, Wts (LATS1/2 nei mammiferi) diventa attiva.

Wts è una chinasi della famiglia NDR (nuclear DBF-2-related). Queste chinasi sono regolatori chiave nella progressione del ciclo cellulare, nella crescita cellulare e nello sviluppo.[9] Si conoscono due proteine che facilitano l'attivazione di Wts:

Salvador (Sav), detta WW45 nei mammiferi (poichè è una proteina contenente un dominio WW, ovvero una sequenza di aminoacidi in cui un triptofano e una prolina invariante sono altamente conservate); Hpo può legarsi a Sav e fosforilarla: Salvador può funzionare quindi come proteina scaffold perchè le interazioni Hpo-Sav promuovono la fosforilazione di Wts.   Hpo can bind to and phosphorylate Sav, which may function as a scaffold protein because this Hpo-Sav interaction promotes phosphorylation of Wts.  Sav (WW45 in mammals) is a WW domain-containing protein, meaning that this protein contains a sequence of amino acids in which a tryptophan and an invariant proline are highly conserved.[10] 

e Mob as tumor suppressor (Mats) MOBKL1A/B nei mammiferi); Hpo può fosforilare e attivare Mats: cià consente a Mats di associarsi a Wts e potenziarne la sua attività chinasica.[11]

Wts attivata può dunque fosforilare e inattivare il coattivatore trascrizionale Yorkie (Yki). Yki non può da sola legare il DNA. Nel suo stato attivo, Yki si lega al fattore di trascrizione Scalloped (Sd) e il complesso Yki-Sd si localizza nel nucleo. Questo permette l'espressione di diversi geni che prumuovono la crescita dell'organo come la ciclina E, che prumuove la progressione del ciclo cellulare e diap1 (Drosophila inhibitor of apoptosis protein-1), che, come suggerisce il nome, previene l'apoptosi.[12]

Yki attiva inoltre l'espressione microRNA bantam, un regolatore positivo della crescita che modula specificamente il numero delle cellule.[13][14]

Quindi, l'inattivazione di Yki per mezzo di Wts inibisce la crescita attraverso la repressione di questi regolatori pro-crescita.

Fosforilando Yki in serina 168, Wts promuove l'associazione di Yki con le  14-3-3 proteins, che aiutano ad ancorare Yki al citoplasma e prevenire il suo trasporto verso il nucleo. Nei mammiferi i due ortologhi di Yki sono Yes-associated protein (YAP) e Trascriptional Coactivator with PDZ-binding motif (TAZ).[15]  Quando attivati, YAP e TAZ possono legarsi a diversi fattori di trascrizione, inclusi p73, Runx2 e diversi TEADs.[16] YAP regola l'espressione di Hoxa1 e Hoxc13 nel topo e nelle cellule epiteliali umane sia in vitro che in vivo.[17]

I regolatori a monti della cascata core-chinasica Hpo/Wts comprendono

la proteina transmembrana Fat (FAT1-4 nei mammiferi)

diverse proteine ancorate alla membrana plasmatica.

Fat, essendo una As cadherin atipica, può funzionare come recettore nei confronti di un ligando che non è stato ancora ben identificato.

Sebbene si sappia che Fat possa legarsi a Dachsous (Ds, un'altra caderina atipica), durante il patterning dei tessuti,[18]  rimane ancora da scoprire il ruolo di Ds nella regolazione della crescita del tessuto.

Fat è riconosciuto come regolatore a monte del pathway di Hpo. Fat attiva Hpo attraverso la proteina apicale Expandend (Ex; FRMD6/Willin nei mammiferi). Ex interagisce con altre due proteine localizzate apicalmente: Kibra (KIBRA nei mammiferi) e Merlin (Mer; NF2 nei mammiferi), per formare il complesso KEM (Kibra-Ex-Mer).  Sia Ex che Mer sono proteine contenenenti domini FERM, mentre Kibra, come Sav è una proteina con dominio WW.[19]

Il complesso KEM interagisce fisicamente con la cascata chinasica Hpo, localizzando quindi la cascata core-chinasica alla membrana plasmatica per l'attivazione.[20] Fat può inoltre regolare  Wts indipendentemente da Ex/Hpo, attraverso l'inibizione della miosina  non convenzionale Dachs. Di norma, Dachs può legarsi a Wts e promuoverne la degradazione.[21]

Il pathway di Hippo nel cancro.

Nel moscerino della frutta, il pathway di segnalazione di Hippo coinvolge una cascata chinasica che interessaSalvador (Sav), Warts (Wts) e Hippo (Hpo)protein kinases.[22] Molti dei geni coinvolti nel signaling di Hippo sono riconosciuti come tumor suppressors, while Yki/YAP/TAZ è identificato come oncogene. YAP/TAZ può riprogrammare le cellule del cancro in cancer stem cells.[23] YAP è stata rilevata in alte concentrazioni in alcuni cancri umani,breast cancer, colorectal cancer, and liver cancer.[24][25][26]

Questo potrebbe essere spiegato identificando un ruolo recentemente scoperto in YAP nel sopraffare la contact inhibition, una proprietà di controllo della crescita fondamentale in cellule in cultura dove la proliferazione termina dopo che le cellule hanno raggiunto la confluence.[27] questa proprietà è generalmente persa nelle cellule del cancro permettendo a queste di proliferare in una maniera incontrollata.[28] Infatti la sovraespressione di YAP antagonizza l'inibizione da contatto[29]

Molti dei componenti dei pathways riconosciuti come geni tumore soppressori sono mutati nei cancri umani. per esempio, mutazioni in fat4 sono stati riscontrati nel cancro al seno,[30] mentre NF2 è mutata negli scwannomi familiari e sporadici[31] inoltre diverse linee di cellule cancerose umane portano a mutazioni delle proteine WW45 and MOBK1B proteins.[32][33] comunque, ricerche recenti per mezzo di  Marc Kirschner e altri hanno dimostrato che le componenti del pathway di hippo possono giocare un ruolo più marginale rispetto a quanto pensato. l'inattivazione del pathway di hippo ha aumentato l'efetto di 15 farmaci chemioterapici approvati dalla FDA promuovendo la chemo-retenzione..[34] In un altro studio, le chinasi del pathway di hipo LATS1/2 sono state dimostrare sopprimere l'immunità del cancro nei topi[35]

Il ruolo del pathway di Hippo nella regolazione della grandezza degli organi umani.

Il cuore è il primo organo a formarsi durante l'ontogenesi dei mammiferi. Affinchè possa permettere l'esistenza di un individuo il cuore deve avere una giusta grandezza e deve risultare funzionale. La perdita dei cardiomiociti in seguito a danno/patologie portano ad insufficienza cardiaca, la causa principale della morbidità e mortalità umana. 

Sfortunatamente, il potenziale rigenerativo del cuore è limitato. Il pathway di Hippo è una cascata di signaling recentemente identificata che gioca un ruolo evolutivamente conservato nel controllo della grandezza degli organi, inibendo la proliferazione cellulare, promuovendo l'apoptosi e regolando il destino di cellule staminali/progenitrici e, in alcune circostanze, limitando la grandezza cellulare. Una ricerca indica un ruolo chiave in questo pathway nella regolazione della proliferazione dei cardiomiociti e nella grandezza del cuore. L'inattivazione del pathway di Hippo o l'attivazione del suo effettore a valle, le proteine coattivatori trascriioale yes associated favoriscono la rigenerazione cardiaca. 

Diversi segnali a monte conosciuti del pathway di hippo come lo stress meccanico, signaling accoppiato ai GPCR, stresso ossidativo giocano un ruolo critico nella fisiologia cardiaca. inoltre la proteina yes associated è stata dimostrare regolare il destino dei cardiminiociti attraverso molteplici meccanismi trascrizionali.[36][37]

Tabella riassuntiva delle componenti

Drosophila melanogaster Ortologo umano Descrizione della Proteina & Ruolo nel Pathway di Hippo.
Dachsous (Ds) DCHS1, DCHS2 Caderina atipica che potrebbe agire da ligando per il recettore "Fat".
Fat (Ft) FAT1, FAT2, FAT3, FAT4 (FATJ) Caderina Atipica che potrebbe agire da recettore nel pathway di Hippo.
Expanded (Ex) FRMD6/Willin Proteina atipica contenente un dominio FERM; si associa con Kibra e Mer come regolatore a monte della cascata core kinase.
Dachs (Dachs) Miosina non convenzionale che può legare Wts, promuovendone la degradazione. 
Kibra (Kibra) WWC1 Proteina apicale contenente un dominio WW; si associa a Ex e Mer come regolatore a monte della cascata core kinase.
Merlin (Mer) NF2 Proteina apicale contenente un dominio FERM; si associa con Ex e Kibra per formare un regolatore a monte della cascata core kinase. 
Hippo (Hpo) MST1, MST2 Chinasi Sterile-20-type che fosforila e attiva Wts.
Salvador (Sav) WW45 (SAV1) Proteina con dominio WW che potrebbe agire da proteina scaffold, facilitando la fosforilazione di Warts tramite Hippo.
Warts (Wts) LATS1, LATS2 Chinasi correlata a Nuclear DBF-2 che fosforila e inattiva Yki.
Mob as tumor suppressor (Mats) MOBKL1A, MOBKL1B Chinasi che si associa a Wts per potenziare la sua attività catalitica.
Yorkie (Yki) YAP, TAZ Co-attivatore trascrizionale che si lega a Sd nella sua forma non fosforilata (attiva) per attivare l'espressione di bersagli trascrizionale che promuovono la crescita cellulare, la proliferazione cellulare e che prevengono l'apoptosi.
Scalloped (Sd) TEAD1, TEAD2, TEAD3, TEAD4 Fattore di trascrizione che lega Yki per regolare l'espressione dei geni bersaglio.

References

  1. ^ Filling out the Hippo pathway, in Nature Reviews Molecular Cell Biology, vol. 8, n. 8, 2007, pp. 613–21, DOI:10.1038/nrm2221.
  2. ^ Bin Zhao, The Hippo pathway in organ size control, tissue regeneration and stem cell self-renewal, in Nature Cell Biology, vol. 13, n. 8, pp. 877–883, DOI:10.1038/ncb2303.
  3. ^ vol. 19, DOI:10.1016/j.devcel.2010.09.011, PMID 20951342, http://www.cell.com/article/S1534580710004296/abstract. Parametro titolo vuoto o mancante (aiuto)
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  11. ^ vol. 26, DOI:10.1038/sj.emboj.7601630, PMID 17347649, https://oadoi.org/10.1038/sj.emboj.7601630. Parametro titolo vuoto o mancante (aiuto)
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Bibliografia e Approfondimenti

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