Limite di Hayflick: differenze tra le versioni

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Con '''limite di Hayflick''' vengono indicati:


[[File:DNA_orbit_animated.gif|miniatura|Animazione della struttura di una sezione di [[DNA]] . Le basi sono presenti orizzontalmente tra i due fili a spirale. [[Azoto]] : blu, [[ossigeno]] : rosso, [[carbonio]] : verde, [[idrogeno]] : bianco, [[fosforo]] : arancione]]
* '''[[Telomero#Estensione dei telomeri e cancro|limite di Hayflick]]''' – numero massimo di [[divisione cellulare|divisioni cellulari]] (pari a circa 50), a cui possono andare incontro le [[cellula somatica|cellule somatiche]], per via dell'accorciamento [[telomero|telomerico]]
Il '''limite di Hayflick''', o '''fenomeno Hayflick''' è il numero di volte in cui una normale popolazione cellulare umana si divide prima che [[Divisione cellulare|la divisione cellulare si]] arresti.


Il concetto del limite di Hayflick è stato ipotizzato dall'anatomista americano Leonard Hayflick nel 1961, <ref name="pmid13905659">{{Cita pubblicazione|autore=Hayflick L, Moorhead PS|anno=1961|titolo=The serial cultivation of human diploid cell strains|rivista=Exp Cell Res|volume=25|numero=3|pp=585–621|doi=10.1016/0014-4827(61)90192-6|PMID=13905658}}</ref> presso il Wistar Institute di [[Filadelfia|Philadelphia]], [[Pennsylvania]] negli Stati Uniti. Hayflick ha dimostrato che una normale popolazione di cellule [[Feto|fetali]] umane si divide tra 40 e 60 volte in [[coltura cellulare]] prima di entrare in una fase di [[Senescenza cellulare|senescenza]] . Questa scoperta ha confutato l'affermazione del [[Elenco dei vincitori del Premio Nobel|premio Nobel]] francese [[Alexis Carrel]] secondo cui le cellule normali sono [[Immortalità biologica|immortali]] .
* '''''Il limite di Hayflick''''' – romanzo italiano del 2005 dello scrittore ''Leonardo Tomasetta'', ISBN 8873711758

Ogni volta che una cellula esegue la [[mitosi]], i [[Telomero|telomeri]] alle estremità di ciascun [[Cromosoma|cromosoma si]] accorciano leggermente. La divisione cellulare cesserà quando i telomeri si accorciano a una lunghezza critica. Hayflick ha interpretato la sua scoperta come effetto dell'invecchiamento a livello cellulare. L'invecchiamento delle popolazioni cellulari sembra essere correlato all'invecchiamento fisico complessivo di un organismo. <ref name="pmid13905659">{{Cita pubblicazione|autore=Hayflick L, Moorhead PS|anno=1961|titolo=The serial cultivation of human diploid cell strains|rivista=Exp Cell Res|volume=25|numero=3|pp=585–621|doi=10.1016/0014-4827(61)90192-6|PMID=13905658}}</ref> <ref name="pmid14315085">{{Cita pubblicazione|autore=Hayflick L.|anno=1965|titolo=The limited in vitro lifetime of human diploid cell strains|rivista=Exp. Cell Res.|volume=37|numero=3|pp=614–636|doi=10.1016/0014-4827(65)90211-9|PMID=14315085}}</ref>

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== Storia ==

=== Il concetto di immortalità cellulare ===
Prima della scoperta di Leonard Hayflick, si credeva che le cellule dei [[Vertebrata|vertebrati]] avessero un potenziale illimitato di replicarsi. [[Alexis Carrel]], chirurgo [[premio Nobel]], aveva dichiarato "che tutte le cellule espiantate in colture di tessuti sono immortali e che la mancanza di replicazione cellulare continua era dovuta all'ignoranza su come coltivare al meglio le cellule". <ref name="Shay2000">{{Cita pubblicazione|autore=Shay|nome=JW|autore2=Wright|nome2=WE|data=October 2000|titolo=Hayflick, his limit, and cellular ageing.|rivista=Nature Reviews Molecular Cell Biology|volume=1|numero=1|pp=72–6|doi=10.1038/35036093|PMID=11413492}}</ref> Ha affermato di aver coltivato [[Fibroblasto|fibroblasti]] dal cuore dei polli (che in genere vivono da 5 a 10 anni) e di aver mantenuto la cultura in crescita per 34 anni. <ref>{{Cita pubblicazione|autore=Carrel A, Ebeling AH|anno=1921|titolo=Age and multiplication of fibroblasts|rivista=J. Exp. Med.|volume=34|numero=6|pp=599–606|doi=10.1084/jem.34.6.599|PMID=19868581}}</ref>

Altri scienziati non sono stati in grado di replicare i risultati di Carrel, <ref name="Shay2000">{{Cita pubblicazione|autore=Shay|nome=JW|autore2=Wright|nome2=WE|data=October 2000|titolo=Hayflick, his limit, and cellular ageing.|rivista=Nature Reviews Molecular Cell Biology|volume=1|numero=1|pp=72–6|doi=10.1038/35036093|PMID=11413492}}</ref> e si sospetta che siano dovuti a un errore nella procedura sperimentale. Per fornire i nutrienti necessari, le [[Cellula staminale embrionale|cellule staminali embrionali]] dei polli possono essere state aggiunte nuovamente alla coltura ogni giorno. Tutto questo avrebbe facilmente permesso la coltivazione di nuove cellule fresche nella coltura, quindi non c'era una riproduzione infinita delle cellule originali. <ref name="pmid13905659">{{Cita pubblicazione|autore=Hayflick L, Moorhead PS|anno=1961|titolo=The serial cultivation of human diploid cell strains|rivista=Exp Cell Res|volume=25|numero=3|pp=585–621|doi=10.1016/0014-4827(61)90192-6|PMID=13905658}}</ref> È stato ipotizzato che Carrel fosse a conoscenza di questo errore, ma non lo ha mai ammesso. <ref>{{Cita pubblicazione|autore=Witkowski JA|anno=1985|titolo=The myth of cell immortality|rivista=Trends Biochem. Sci.|volume=10|numero=7|pp=258–260|doi=10.1016/0968-0004(85)90076-3}}</ref> <ref>{{Cita pubblicazione|autore=Witkowski JA|anno=1980|titolo=Dr. Carrel's immortal cells|rivista=Med. Hist.|volume=24|numero=2|pp=129–142|doi=10.1017/S0025727300040126|PMID=6990125}}</ref>

Inoltre, è stato teorizzato che le cellule utilizzate da Carrel fossero abbastanza giovani da contenere cellule staminali pluripotenti, che, se fornite con un nutriente di supporto per l'attivazione della [[telomerasi]], sarebbero state in grado di scongiurare la senescenza replicativa, o addirittura di invertirla. Le colture non contenenti cellule staminali pluripotenti attive alla telomerasi sarebbero state popolate con cellule inattive alla telomerasi, che sarebbero state soggette al limite di 50 ± 10 eventi di mitosi fino a quando non si fosse verificata la [[senescenza cellulare]] come descritto nei risultati di Hayflick. <ref name="pmid14315085">{{Cita pubblicazione|autore=Hayflick L.|anno=1965|titolo=The limited in vitro lifetime of human diploid cell strains|rivista=Exp. Cell Res.|volume=37|numero=3|pp=614–636|doi=10.1016/0014-4827(65)90211-9|PMID=14315085}}</ref>

=== Esperimento e scoperta ===
Hayflick si è insospettito alle affermazioni di Carrel mentre lavorava in un laboratorio presso il Wistar Institute. Hayflick ha notato che una delle sue colture di [[Fibroblasto|fibroblasti]] umani embrionali aveva sviluppato un aspetto insolito e che la divisione cellulare era rallentata. Inizialmente, ha spazzato via questo come un'anomalia causata da contaminazione o errore tecnico. Tuttavia, in seguito ha osservato altre colture cellulari che mostravano manifestazioni simili. Hayflick controllò il suo quaderno di ricerca e fu sorpreso di scoprire che le colture cellulari atipiche erano state tutte coltivate fino al 40 ° raddoppio circa, mentre le colture più giovani non mostravano mai gli stessi problemi. Inoltre, le condizioni erano simili tra le culture più giovani e quelle più anziane che osservava: stesso mezzo di coltura, contenitori di coltura e tecnico. Ciò lo ha portato a dubitare che le manifestazioni fossero dovute a contaminazioni o errori tecnici. <ref name="9780826129420-Hayflick">{{Cita libro|autore=Hayflick|nome=L|curatore=Bengtson|titolo=Handbook of Theories of Aging|ed=Third|data=19 May 2016|editore=Springer Publishing Company|pp=31–52|capitolo=Unlike Aging, Longevity is Sexually Determined|ISBN=9780826129420}}</ref>

Hayflick si è poi proposto di dimostrare che la cessazione della normale capacità replicativa cellulare che aveva osservato non era il risultato di contaminazione virale, cattive condizioni di coltura o qualche artefatto sconosciuto. Hayflick ha collaborato con Paul Moorhead per l'esperimento definitivo per eliminare questi fattori causali. In qualità di esperto [[Citogenetica|citogenetico]], Moorhead è stato in grado di distinguere tra cellule maschili e femminili in coltura. L'esperimento è proceduto come segue: Hayflick ha mescolato un numero uguale di fibroblasti maschi umani normali che si erano divisi molte volte (cellule alla 40a popolazione che raddoppiavano) con fibroblasti femminili che si erano divisi meno volte (cellule alla 15a popolazione che raddoppiavano). Le popolazioni cellulari non miscelate sono state mantenute come controlli. Dopo 20 raddoppiamenti della coltura mista, sono rimaste solo le cellule femminili. [[Divisione cellulare|La divisione cellulare è]] cessata nelle colture di controllo non miscelate nei tempi previsti; Quando la coltura di controllo maschile ha smesso di dividersi, solo le cellule femminili sono rimaste nella coltura mista. Ciò ha suggerito che errori tecnici o [[Virus (biologia)|virus]] contaminanti fossero spiegazioni improbabili del motivo per cui la divisione cellulare è cessata nelle cellule più vecchie e ha dimostrato che, a meno che il virus o l'artefatto non fosse in grado di distinguere tra cellule maschili e femminili (cosa che non poteva), allora la cessazione della normale replicazione cellulare era governato da un meccanismo di conteggio interno. <ref name="pmid13905659">{{Cita pubblicazione|autore=Hayflick L, Moorhead PS|anno=1961|titolo=The serial cultivation of human diploid cell strains|rivista=Exp Cell Res|volume=25|numero=3|pp=585–621|doi=10.1016/0014-4827(61)90192-6|PMID=13905658}}</ref> <ref name="Shay2000">{{Cita pubblicazione|autore=Shay|nome=JW|autore2=Wright|nome2=WE|data=October 2000|titolo=Hayflick, his limit, and cellular ageing.|rivista=Nature Reviews Molecular Cell Biology|volume=1|numero=1|pp=72–6|doi=10.1038/35036093|PMID=11413492}}</ref> <ref name="9780826129420-Hayflick">{{Cita libro|autore=Hayflick|nome=L|curatore=Bengtson|titolo=Handbook of Theories of Aging|ed=Third|data=19 May 2016|editore=Springer Publishing Company|pp=31–52|capitolo=Unlike Aging, Longevity is Sexually Determined|ISBN=9780826129420}}</ref>

Questi risultati hanno smentito le affermazioni di immortalità di Carrel e hanno stabilito il limite di Hayflick come una teoria biologica credibile. A differenza dell'esperimento di Carrel, quello di Hayflick è stato ripetuto con successo da altri scienziati.

== Fasi cellulari ==
Hayflick divide in tre fasi la vita di normali cellule in coltura. All'inizio del suo esperimento ha chiamato la cultura primaria "fase uno". La fase due è definita come il periodo in cui le cellule proliferano; Hayflick ha chiamato questo il tempo della "crescita rigogliosa". Dopo mesi di raddoppio, le cellule alla fine raggiungono la fase tre, un fenomeno che ha chiamato " [[Senescenza cellulare|senescenza]] ", in cui il tasso di replicazione cellulare rallenta prima di arrestarsi del tutto.

== Lunghezza dei telomeri ==
[[File:Hayflick_Limit_(1).svg|miniatura|La tipica cellula fetale umana normale si divide tra 50 e 70 volte prima di sperimentare la senescenza. Man mano che la cellula si divide, i telomeri alle estremità dei cromosomi si accorciano. Il limite di Hayflick è il limite alla replicazione cellulare imposto dall'accorciamento dei telomeri con ciascuna divisione. Questo stadio finale è noto come [[senescenza cellulare]] .]]
È stato trovato che il limite di Hayflick è correlato alla lunghezza della regione telomerica all'estremità dei cromosomi. Durante il processo di [[Replicazione del DNA|replicazione]] del [[Replicazione del DNA|DNA]] di un cromosoma, piccoli segmenti di DNA all'interno di ciascun [[telomero]] non possono essere copiati e vengono persi. <ref>{{Cita pubblicazione|autore=Watson JD|anno=1972|titolo=Origin of concatemeric T7 DNA|rivista=Nature New Biology|volume=239|numero=94|pp=197–201|doi=10.1038/newbio239197a0|PMID=4507727}}</ref> Ciò si verifica a causa della natura non uniforme della replicazione del DNA, in cui i filamenti iniziali e in ritardo non vengono replicati simmetricamente. <ref>{{Cita pubblicazione|autore=Rousseau|nome=Philippe|autore2=Autexier|nome2=Chantal|data=October 2015|titolo=Telomere biology: Rationale for diagnostics and therapeutics in cancer|rivista=RNA Biology|volume=12|numero=10|pp=1078–1082|lingua=en|doi=10.1080/15476286.2015.1081329|PMID=26291128}}</ref> La regione telomerica del DNA non codifica per alcuna proteina; è semplicemente un codice ripetuto sulla regione terminale dei cromosomi eucariotici lineari. Dopo molte divisioni, i telomeri raggiungono una lunghezza critica e la cellula diventa senescente. È a questo punto che una cella ha raggiunto il limite di Hayflick. <ref>{{Cita pubblicazione|autore=Olovnikov AM|anno=1996|titolo=Telomeres, telomerase and aging: Origin of the theory|rivista=Exp. Gerontol.|volume=31|numero=4|pp=443–448|doi=10.1016/0531-5565(96)00005-8|PMID=9415101}}</ref> <ref>{{Cita pubblicazione|autore=Olovnikov|nome=A. M.|anno=1971|titolo=Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов|rivista=[[Doklady Akademii Nauk SSSR]]|volume=201|pp=1496–1499}}</ref>

Hayflick was the first to report that only cancer cells are immortal. This could not have been demonstrated until he had demonstrated that only normal cells are mortal.<ref name="pmid13905659">{{Cita pubblicazione|autore=Hayflick L, Moorhead PS|anno=1961|titolo=The serial cultivation of human diploid cell strains|rivista=Exp Cell Res|volume=25|numero=3|pp=585–621|doi=10.1016/0014-4827(61)90192-6|PMID=13905658}}</ref><ref name="pmid14315085">{{Cita pubblicazione|autore=Hayflick L.|anno=1965|titolo=The limited in vitro lifetime of human diploid cell strains|rivista=Exp. Cell Res.|volume=37|numero=3|pp=614–636|doi=10.1016/0014-4827(65)90211-9|PMID=14315085}}</ref> [[Senescenza cellulare|Cellular senescence]] does not occur in most cancer cells due to expression of an [[Enzima|enzyme]] called [[Telomerasi|telomerase]]. This enzyme extends telomeres, preventing the telomeres of cancer cells from shortening and giving them infinite replicative potential.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=Feng F|autore2=Funk|autore3=Wang|nome2=WD|nome3=SS|anno=1995|titolo=The RNA component of human telomerase|rivista=Science|volume=269|numero=5228|pp=1236–1241|doi=10.1126/science.7544491|PMID=7544491}}</ref> A proposed treatment for cancer is the usage of telomerase [[Inibitore enzimatico|inhibitors]] that would prevent the restoration of the telomere, allowing the cell to die like other body cells.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=Wright WE, Shay JW|anno=2000|titolo=Telomere dynamics in cancer progression and prevention: Fundamental differences in human and mouse telomere biology|rivista=Nature Medicine|volume=6|numero=8|pp=849–851|doi=10.1038/78592|PMID=10932210}}</ref>

== Invecchiamento organico ==
Hayflick ha suggerito che i suoi risultati in cui le cellule normali hanno una capacità replicativa limitata possono avere un significato per la comprensione dell'invecchiamento umano a livello cellulare. <ref name="pmid14315085">{{Cita pubblicazione|autore=Hayflick L.|anno=1965|titolo=The limited in vitro lifetime of human diploid cell strains|rivista=Exp. Cell Res.|volume=37|numero=3|pp=614–636|doi=10.1016/0014-4827(65)90211-9|PMID=14315085}}</ref>

È stato segnalato che la limitata capacità replicativa dei [[Fibroblasto|fibroblasti]] umani osservata in [[Coltura cellulare|colture cellulari]] è di gran lunga maggiore del numero di eventi di replicazione sperimentati da cellule non staminali [[in vivo]] durante una normale durata di vita postnatale. <ref name="pmid9724752">{{Cita pubblicazione|anno=1998|titolo=Relationship between donor age and the replicative lifespan of human cells in culture: a reevaluation|rivista=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.|volume=95|numero=18|pp=10614–9|doi=10.1073/pnas.95.18.10614|url=|PMID=9724752}}</ref> Inoltre, è stato suggerito che non esiste alcuna correlazione inversa tra la capacità replicativa dei normali ceppi di cellule umane e l'età del donatore umano da cui derivano le cellule, come precedentemente affermato. È ora chiaro che almeno alcuni di questi risultati variabili sono attribuibili al mosaicismo dei numeri di replicazione cellulare in diversi siti del corpo in cui sono state prelevate le cellule.

Il confronto tra le diverse specie indicano che la capacità replicativa cellulare può essere correlata principalmente alla massa corporea della specie, ma più probabilmente alla durata della vita delle specie. Pertanto la capacità limitata delle cellule di replicarsi in coltura può essere direttamente rilevante per l'invecchiamento dell'organismo.

== Guarda anche ==

* [[Invecchiamento]]
* [[Apoptosi]]
* [[Immortalità biologica]]
* [[HeLa|Cellule HeLa]]
* Cellule staminali indotte

== Fonti ==
 

== Approfondimenti ==

* {{Cita pubblicazione|autore=Watts|nome=Geoff|anno=2011|titolo=Leonard Hayflick and the limits of ageing|rivista=The Lancet|volume=377|numero=9783|pp=2075|doi=10.1016/S0140-6736(11)60908-2}}
* {{Cita pubblicazione|autore=Harley|nome=Calvin B.|autore2=Futcher|autore3=Greider|nome2=A. Bruce|nome3=Carol W.|anno=1990|titolo=Telomeres shorten during ageing of human fibroblasts|rivista=Nature|volume=345|numero=6274|pp=458–60|doi=10.1038/345458a0|PMID=2342578}}
* {{Cita libro|autore=Gavrilov LA, Gavrilova NS|wkautore=Leonid A. Gavrilov|titolo=The Biology of Life Span: A Quantitative Approach|anno=1991|editore=Harwood Academic Publisher|città=[[New York City|New York]]|ISBN=3-7186-4983-7}}
* {{Cita pubblicazione|autore=Gavrilov LA, Gavrilova NS|anno=1993|titolo=How many cell divisions in 'old' cells?|rivista=Int. J. Geriatric Psychiatry|volume=8|numero=6|pp=528–528}}
* {{Cita pubblicazione|autore=Wang|nome=Richard C.|autore2=Smogorzewska|autore3=De Lange|nome2=Agata|wkautore2=Agata Smogorzewska|nome3=Titia|wkautore3=Titia de Lange|data=|anno=2004|titolo=Homologous Recombination Generates T-Loop-Sized Deletions at Human Telomeres|rivista=Cell|volume=119|numero=3|pp=355–68|doi=10.1016/j.cell.2004.10.011|url=|PMID=15507207}}
* {{Cita pubblicazione|autore=Watson|nome=J. M.|autore2=Shippen|nome2=D. E.|anno=2006|titolo=Telomere Rapid Deletion Regulates Telomere Length in Arabidopsis thaliana|rivista=Molecular and Cellular Biology|volume=27|numero=5|pp=1706–15|doi=10.1128/MCB.02059-06|PMID=17189431}}
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Versione delle 12:57, 26 lug 2021

Animazione della struttura di una sezione di DNA . Le basi sono presenti orizzontalmente tra i due fili a spirale. Azoto : blu, ossigeno : rosso, carbonio : verde, idrogeno : bianco, fosforo : arancione

Il limite di Hayflick, o fenomeno Hayflick è il numero di volte in cui una normale popolazione cellulare umana si divide prima che la divisione cellulare si arresti.

Il concetto del limite di Hayflick è stato ipotizzato dall'anatomista americano Leonard Hayflick nel 1961, [1] presso il Wistar Institute di Philadelphia, Pennsylvania negli Stati Uniti. Hayflick ha dimostrato che una normale popolazione di cellule fetali umane si divide tra 40 e 60 volte in coltura cellulare prima di entrare in una fase di senescenza . Questa scoperta ha confutato l'affermazione del premio Nobel francese Alexis Carrel secondo cui le cellule normali sono immortali .

Ogni volta che una cellula esegue la mitosi, i telomeri alle estremità di ciascun cromosoma si accorciano leggermente. La divisione cellulare cesserà quando i telomeri si accorciano a una lunghezza critica. Hayflick ha interpretato la sua scoperta come effetto dell'invecchiamento a livello cellulare. L'invecchiamento delle popolazioni cellulari sembra essere correlato all'invecchiamento fisico complessivo di un organismo. [1] [2]

Il premio Nobel australiano Sir Macfarlane Burnet ha coniato l'espressione "limite di Hayflick" nel suo libro Intrinsic Mutagenesis: A Genetic Approach to Aging, pubblicato nel 1974. [3]

Storia

Il concetto di immortalità cellulare

Prima della scoperta di Leonard Hayflick, si credeva che le cellule dei vertebrati avessero un potenziale illimitato di replicarsi. Alexis Carrel, chirurgo premio Nobel, aveva dichiarato "che tutte le cellule espiantate in colture di tessuti sono immortali e che la mancanza di replicazione cellulare continua era dovuta all'ignoranza su come coltivare al meglio le cellule". [3] Ha affermato di aver coltivato fibroblasti dal cuore dei polli (che in genere vivono da 5 a 10 anni) e di aver mantenuto la cultura in crescita per 34 anni. [4]

Altri scienziati non sono stati in grado di replicare i risultati di Carrel, [3] e si sospetta che siano dovuti a un errore nella procedura sperimentale. Per fornire i nutrienti necessari, le cellule staminali embrionali dei polli possono essere state aggiunte nuovamente alla coltura ogni giorno. Tutto questo avrebbe facilmente permesso la coltivazione di nuove cellule fresche nella coltura, quindi non c'era una riproduzione infinita delle cellule originali. [1] È stato ipotizzato che Carrel fosse a conoscenza di questo errore, ma non lo ha mai ammesso. [5] [6]

Inoltre, è stato teorizzato che le cellule utilizzate da Carrel fossero abbastanza giovani da contenere cellule staminali pluripotenti, che, se fornite con un nutriente di supporto per l'attivazione della telomerasi, sarebbero state in grado di scongiurare la senescenza replicativa, o addirittura di invertirla. Le colture non contenenti cellule staminali pluripotenti attive alla telomerasi sarebbero state popolate con cellule inattive alla telomerasi, che sarebbero state soggette al limite di 50 ± 10 eventi di mitosi fino a quando non si fosse verificata la senescenza cellulare come descritto nei risultati di Hayflick. [2]

Esperimento e scoperta

Hayflick si è insospettito alle affermazioni di Carrel mentre lavorava in un laboratorio presso il Wistar Institute. Hayflick ha notato che una delle sue colture di fibroblasti umani embrionali aveva sviluppato un aspetto insolito e che la divisione cellulare era rallentata. Inizialmente, ha spazzato via questo come un'anomalia causata da contaminazione o errore tecnico. Tuttavia, in seguito ha osservato altre colture cellulari che mostravano manifestazioni simili. Hayflick controllò il suo quaderno di ricerca e fu sorpreso di scoprire che le colture cellulari atipiche erano state tutte coltivate fino al 40 ° raddoppio circa, mentre le colture più giovani non mostravano mai gli stessi problemi. Inoltre, le condizioni erano simili tra le culture più giovani e quelle più anziane che osservava: stesso mezzo di coltura, contenitori di coltura e tecnico. Ciò lo ha portato a dubitare che le manifestazioni fossero dovute a contaminazioni o errori tecnici. [7]

Hayflick si è poi proposto di dimostrare che la cessazione della normale capacità replicativa cellulare che aveva osservato non era il risultato di contaminazione virale, cattive condizioni di coltura o qualche artefatto sconosciuto. Hayflick ha collaborato con Paul Moorhead per l'esperimento definitivo per eliminare questi fattori causali. In qualità di esperto citogenetico, Moorhead è stato in grado di distinguere tra cellule maschili e femminili in coltura. L'esperimento è proceduto come segue: Hayflick ha mescolato un numero uguale di fibroblasti maschi umani normali che si erano divisi molte volte (cellule alla 40a popolazione che raddoppiavano) con fibroblasti femminili che si erano divisi meno volte (cellule alla 15a popolazione che raddoppiavano). Le popolazioni cellulari non miscelate sono state mantenute come controlli. Dopo 20 raddoppiamenti della coltura mista, sono rimaste solo le cellule femminili. La divisione cellulare è cessata nelle colture di controllo non miscelate nei tempi previsti; Quando la coltura di controllo maschile ha smesso di dividersi, solo le cellule femminili sono rimaste nella coltura mista. Ciò ha suggerito che errori tecnici o virus contaminanti fossero spiegazioni improbabili del motivo per cui la divisione cellulare è cessata nelle cellule più vecchie e ha dimostrato che, a meno che il virus o l'artefatto non fosse in grado di distinguere tra cellule maschili e femminili (cosa che non poteva), allora la cessazione della normale replicazione cellulare era governato da un meccanismo di conteggio interno. [1] [3] [7]

Questi risultati hanno smentito le affermazioni di immortalità di Carrel e hanno stabilito il limite di Hayflick come una teoria biologica credibile. A differenza dell'esperimento di Carrel, quello di Hayflick è stato ripetuto con successo da altri scienziati.

Fasi cellulari

Hayflick divide in tre fasi la vita di normali cellule in coltura. All'inizio del suo esperimento ha chiamato la cultura primaria "fase uno". La fase due è definita come il periodo in cui le cellule proliferano; Hayflick ha chiamato questo il tempo della "crescita rigogliosa". Dopo mesi di raddoppio, le cellule alla fine raggiungono la fase tre, un fenomeno che ha chiamato " senescenza ", in cui il tasso di replicazione cellulare rallenta prima di arrestarsi del tutto.

Lunghezza dei telomeri

La tipica cellula fetale umana normale si divide tra 50 e 70 volte prima di sperimentare la senescenza. Man mano che la cellula si divide, i telomeri alle estremità dei cromosomi si accorciano. Il limite di Hayflick è il limite alla replicazione cellulare imposto dall'accorciamento dei telomeri con ciascuna divisione. Questo stadio finale è noto come senescenza cellulare .

È stato trovato che il limite di Hayflick è correlato alla lunghezza della regione telomerica all'estremità dei cromosomi. Durante il processo di replicazione del DNA di un cromosoma, piccoli segmenti di DNA all'interno di ciascun telomero non possono essere copiati e vengono persi. [8] Ciò si verifica a causa della natura non uniforme della replicazione del DNA, in cui i filamenti iniziali e in ritardo non vengono replicati simmetricamente. [9] La regione telomerica del DNA non codifica per alcuna proteina; è semplicemente un codice ripetuto sulla regione terminale dei cromosomi eucariotici lineari. Dopo molte divisioni, i telomeri raggiungono una lunghezza critica e la cellula diventa senescente. È a questo punto che una cella ha raggiunto il limite di Hayflick. [10] [11]

Hayflick was the first to report that only cancer cells are immortal. This could not have been demonstrated until he had demonstrated that only normal cells are mortal.[1][2] Cellular senescence does not occur in most cancer cells due to expression of an enzyme called telomerase. This enzyme extends telomeres, preventing the telomeres of cancer cells from shortening and giving them infinite replicative potential.[12] A proposed treatment for cancer is the usage of telomerase inhibitors that would prevent the restoration of the telomere, allowing the cell to die like other body cells.[13]

Invecchiamento organico

Hayflick ha suggerito che i suoi risultati in cui le cellule normali hanno una capacità replicativa limitata possono avere un significato per la comprensione dell'invecchiamento umano a livello cellulare. [2]

È stato segnalato che la limitata capacità replicativa dei fibroblasti umani osservata in colture cellulari è di gran lunga maggiore del numero di eventi di replicazione sperimentati da cellule non staminali in vivo durante una normale durata di vita postnatale. [14] Inoltre, è stato suggerito che non esiste alcuna correlazione inversa tra la capacità replicativa dei normali ceppi di cellule umane e l'età del donatore umano da cui derivano le cellule, come precedentemente affermato. È ora chiaro che almeno alcuni di questi risultati variabili sono attribuibili al mosaicismo dei numeri di replicazione cellulare in diversi siti del corpo in cui sono state prelevate le cellule.

Il confronto tra le diverse specie indicano che la capacità replicativa cellulare può essere correlata principalmente alla massa corporea della specie, ma più probabilmente alla durata della vita delle specie. Pertanto la capacità limitata delle cellule di replicarsi in coltura può essere direttamente rilevante per l'invecchiamento dell'organismo.

Guarda anche

Fonti

 

Approfondimenti

  1. ^ a b c d e Hayflick L, Moorhead PS, The serial cultivation of human diploid cell strains, in Exp Cell Res, vol. 25, n. 3, 1961, pp. 585–621, DOI:10.1016/0014-4827(61)90192-6, PMID 13905658.
  2. ^ a b c d Hayflick L., The limited in vitro lifetime of human diploid cell strains, in Exp. Cell Res., vol. 37, n. 3, 1965, pp. 614–636, DOI:10.1016/0014-4827(65)90211-9, PMID 14315085.
  3. ^ a b c d JW Shay e WE Wright, Hayflick, his limit, and cellular ageing., in Nature Reviews Molecular Cell Biology, vol. 1, n. 1, October 2000, pp. 72–6, DOI:10.1038/35036093, PMID 11413492.
  4. ^ Carrel A, Ebeling AH, Age and multiplication of fibroblasts, in J. Exp. Med., vol. 34, n. 6, 1921, pp. 599–606, DOI:10.1084/jem.34.6.599, PMID 19868581.
  5. ^ Witkowski JA, The myth of cell immortality, in Trends Biochem. Sci., vol. 10, n. 7, 1985, pp. 258–260, DOI:10.1016/0968-0004(85)90076-3.
  6. ^ Witkowski JA, Dr. Carrel's immortal cells, in Med. Hist., vol. 24, n. 2, 1980, pp. 129–142, DOI:10.1017/S0025727300040126, PMID 6990125.
  7. ^ a b L Hayflick, Unlike Aging, Longevity is Sexually Determined, in Bengtson (a cura di), Handbook of Theories of Aging, Thirdª ed., Springer Publishing Company, 19 May 2016, pp. 31–52, ISBN 9780826129420.
  8. ^ Watson JD, Origin of concatemeric T7 DNA, in Nature New Biology, vol. 239, n. 94, 1972, pp. 197–201, DOI:10.1038/newbio239197a0, PMID 4507727.
  9. ^ (EN) Philippe Rousseau e Chantal Autexier, Telomere biology: Rationale for diagnostics and therapeutics in cancer, in RNA Biology, vol. 12, n. 10, October 2015, pp. 1078–1082, DOI:10.1080/15476286.2015.1081329, PMID 26291128.
  10. ^ Olovnikov AM, Telomeres, telomerase and aging: Origin of the theory, in Exp. Gerontol., vol. 31, n. 4, 1996, pp. 443–448, DOI:10.1016/0531-5565(96)00005-8, PMID 9415101.
  11. ^ A. M. Olovnikov, Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов, in Doklady Akademii Nauk SSSR, vol. 201, 1971, pp. 1496–1499.
  12. ^ Feng F, WD Funk e SS Wang, The RNA component of human telomerase, in Science, vol. 269, n. 5228, 1995, pp. 1236–1241, DOI:10.1126/science.7544491, PMID 7544491.
  13. ^ Wright WE, Shay JW, Telomere dynamics in cancer progression and prevention: Fundamental differences in human and mouse telomere biology, in Nature Medicine, vol. 6, n. 8, 2000, pp. 849–851, DOI:10.1038/78592, PMID 10932210.
  14. ^ Relationship between donor age and the replicative lifespan of human cells in culture: a reevaluation, in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 95, n. 18, 1998, pp. 10614–9, DOI:10.1073/pnas.95.18.10614, PMID 9724752.
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