Ipotesi di Warburg
L'ipotesi di Warburg, talvolta nota come teoria del cancro di Warburg, postula che la tumorigenesi sia causata da un'insufficienza respiratoria cellulare, dovuta a un attacco ai mitocondri.[1] Il termine effetto Warburg descrive l'osservazione che le cellule cancerose e molte cellule cresciute in vitro mostrano la fermentazione del glucosio anche quando è presente una quantità sufficiente di ossigeno per una respirazione adeguata.[2] In altre parole, invece di respirare completamente in presenza di ossigeno adeguato, le cellule tumorali fermentano. Secondo l'ipotesi di Warburg, l'effetto di Warburg sarebbe la causa principale del cancro. Attualmente, si ritiene che le cellule cancerose fermentino il glucosio mantenendo lo stesso livello di respirazione riscontrato prima del processo di carcinogenesi; pertanto, l'effetto Warburg è definito come l'osservazione che le cellule cancerose mostrano glicolisi con secrezione di lattato e respirazione mitocondriale in presenza di ossigeno.[3]
Ipotesi
[modifica | modifica wikitesto]L'ipotesi di Warburg fu formulata dal premio Nobel Otto Heinrich Warburg nel 1924.[4] Warburg ipotizzò che il cancro, la crescita maligna e la crescita del tumore siano causati dal fatto che le cellule tumorali generano principalmente energia (ad esempio, sotto forma di Adenosina trifosfato / ATP) mediante la scissione non ossidativa del glucosio (un processo noto come glicolisi). Questo è in contrasto con le cellule "sane", che generano energia principalmente tramite la disgregazione ossidativa del piruvato. Il piruvato è un prodotto finale della glicolisi ed è ossidato all'interno dei mitocondri. Warburg riteneva, quindi, che il meccaniscmo che guida le cellule tumorali dovesse essere ricondotto a un abbassamento della respirazione mitocondriale. Warburg ha osservato una differenza fondamentale tra le cellule normali e quelle cancerose, ovvero il rapporto tra la glicolisi e la respirazione, noto come effetto Warburg.
Il cancro è causato da mutazioni e alterata espressione genica, in un processo chiamato trasformazione maligna, che determina una crescita incontrollata di cellule.[5][6] La differenza metabolica osservata da Warburg permette alle cellule tumorali di adattarsi alle condizioni di ipossia (carenza di ossigeno) all'interno dei tumori solidi e deriva in gran parte dalle stesse mutazioni degli oncogeni e dei geni oncosoppressori che causano le altre caratteristiche anomale delle cellule cancerose.[7] Pertanto, il cambiamento metabolico osservato da Warburg non è la causa del cancro, come ha sostenuto, ma piuttosto, è uno degli effetti caratteristici delle mutazioni che causano il cancro.
Warburg articolò la sua ipotesi in un articolo intitolato The Prime Cause and Prevention of Cancer, che presentò in conferenza durante l'incontro dei Nobel-Laureates il 30 giugno 1966 a Lindau, sul Lago di Costanza, in Germania. In tale occasione, Warburg presentò ulteriori prove a sostegno della sua teoria secondo cui l'elevata anaerobiosi osservata nelle cellule tumorali era una conseguenza della respirazione danneggiata o insufficiente. In parole sue, "la causa principale del cancro è la sostituzione della respirazione dell'ossigeno nelle cellule normali con una fermentazione di zucchero".[8]
Il corpo uccide spesso le cellule danneggiate attraverso l'apoptosi, un meccanismo di autodistruzione che coinvolge anche i mitocondri. Tuttavia, nelle cellule tumorali questo meccanismo fallisce, in quanto i mitocondri vengono chiusi. La riattivazione dei mitocondri nelle cellule tumorali fa ripartire il loro programma di apoptosi.[9]
Continua ricerca e interesse
[modifica | modifica wikitesto]Un gran numero di ricercatori ha dedicato e sta dedicando i propri sforzi allo studio dell'effetto Warburg, che è strettamente legato all'ipotesi di Warburg. In oncologia, l'effetto di Warburg è l'osservazione che la maggior parte delle cellule cancerogene produce energia principalmente tramite glicolisi, seguita dalla fermentazione dell'acido lattico nel citosol,[10][11] piuttosto che tramite una percentuale relativamente bassa di glicolisi seguita dall'ossidazione del piruvato nei mitocondri, come avviene nella maggior parte delle cellule normali.[12][13][14]
In particolare, dal 2000 al 2015 sono state pubblicate circa 18 000 ricerche sull'ATP e sull'effetto Warburg. La maggior parte delle funzioni dell'effetto Warburg è stata oggetto di studio.[15] Migliaia di pubblicazioni affermano di averne determinato le funzioni o le cause.
Note
[modifica | modifica wikitesto]- ^ (EN) Otto Warburg, On the origin of cancer cells, in Science, vol. 123, n. 3191, 24 febbraio 1956, pp. 309–314, Bibcode:1956Sci...123..309W, DOI:10.1126/science.123.3191.309, PMID 13298683.
- ^ (EN) Ranjeet Singh Mahla, Akhilesh Kumar, Helena J. Tutill, Sreevidhya Tarakkad Krishnaji, Bharathwaj Sathyamoorthy, Mahdad Noursadeghi, Judith Breuer, Amit Kumar Pandey e Himanshu Kumar, NIX-mediated mitophagy regulate metabolic reprogramming in phagocytic cells during mycobacterial infection, in Tuberculosis, vol. 126, gennaio 2021, p. 102046, DOI:10.1016/j.tube.2020.102046, PMID 33421909. URL consultato il 6 maggio 2025.
- ^ (EN) Alexei Vazquez, Jiangxia Liu, Yi Zhou e Zoltán N. Oltvai, Catabolic efficiency of aerobic glycolysis: The Warburg effect revisited, in BMC Systems Biology, vol. 4, 6 maggio 2010, p. 58, DOI:10.1186/1752-0509-4-58, PMID 20459610. URL consultato il 5 dicembre 2017.
- ^ (DE) Otto Warburg, Karl Posener e Erwin Negelein, Über den Stoffwechsel der Careinomzelle, in Biochemische Zeitschrift, vol. 152, dicembre 1924, pp. 309–344. URL consultato il 6 maggio 2025.
- ^ (EN) John S. Bertram, The molecular biology of cancer, in Molecular Aspects of Medicine, vol. 21, n. 6, dicembre 2000, pp. 167–223, DOI:10.1016/S0098-2997(00)00007-8, PMID 11173079. URL consultato il 6 maggio 2025.
- ^ (EN) D. Grandér, How do mutated oncogenes and tumor suppressor genes cause cancer?, in Medical Oncology, vol. 15, n. 1, 1º aprile 1998, pp. 20–26, DOI:10.1007/BF02787340, PMID 9643526. URL consultato il 6 maggio 2025.
- ^ (EN) Peggy P. Hsu e David M. Sabatini, Cancer Cell Metabolism: Warburg and Beyond, in Cell, vol. 134, n. 5, 5 settembre 2008, pp. 703–707, DOI:10.1016/j.cell.2008.08.021, PMID 18775299. URL consultato il 6 maggio 2025.
- ^ (EN) Richard A. Brand, Biographical Sketch: Otto Heinrich Warburg, PhD, MD, in Clinical Orthopaedics and Related Research, vol. 468, n. 11, novembre 2010, pp. 2831–2832, DOI:10.1007/s11999-010-1533-z, PMID 20737302. URL consultato il 5 dicembre 2017.
- ^ (EN) Peter L. Pedersen, The cancer cell's "power plants" as promising therapeutic targets: an overview, in Journal of bioenergetics and biomembranes, vol. 39, n. 1, 3 aprile 2007, pp. 1–12, DOI:10.1007/s10863-007-9070-5, PMID 17404823. URL consultato il 6 maggio 2025.
- ^ (EN) Khalid O. Alfarouk, Daniel Verduzco, Cyril Rauch, Abdel Khalig Muddathir, Adil H. H. Bashir, Gamal O. Elhassan, Muntaser E. Ibrahim, Julian David Polo Orozco, Rosa Angela Cardone, Stephan J. Reshkin e Salvador Harguindey, Glycolysis, tumor metabolism, cancer growth and dissemination. A new pH-based etiopathogenic perspective and therapeutic approach to an old cancer question, in Oncoscience, vol. 1, n. 12, 18 dicembre 2014, pp. 777–802, DOI:10.18632/oncoscience.109, PMID 25621294. URL consultato il 5 dicembre 2017.
- ^ Khalid O. e Alfarouk, Tumor metabolism, cancer cell transporters, and microenvironmental resistance, in Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, vol. 31, n. 6, dicembre 2016, pp. 859–866, DOI:10.3109/14756366.2016.1140753, PMID 26864256. URL consultato il 6 maggio 2025.
- ^ (EN) Khalid O. Alfarouk, Abdel Khalig Muddathir e Mohammed E. A. Shayoub, Tumor Acidity as Evolutionary Spite, in Cancers, vol. 3, n. 1, 20 gennaio 2011, pp. 408–414, DOI:10.3390/cancers3010408, PMID 24310355. URL consultato il 5 dicembre 2017.
- ^ (EN) Robert A. Gatenby e Robert J. Gillies, Why do cancers have high aerobic glycolysis?, in Nature Reviews Cancer, vol. 4, n. 11, 1º novembre 2004, pp. 891–899, DOI:10.1038/nrc1478, PMID 15516961. URL consultato il 6 maggio 2025.
- ^ (EN) Jung-whan Kim e Chi V. Dang, Cancer's Molecular Sweet Tooth and the Warburg Effect, in Cancer Research, vol. 66, n. 18, 15 settembre 2006, pp. 8927-8930, DOI:10.1158/0008-5472.CAN-06-1501, PMID 16982728. URL consultato il 5 dicembre 2017.
- ^ (EN) Maria V. Liberti e Jason W. Locasale, The Warburg Effect: How Does it Benefit Cancer Cells?, in Trends in Biochemical Sciences, vol. 41, n. 3, 1º marzo 2016, pp. 211–218, DOI:10.1016/j.tibs.2015.12.001. URL consultato il 5 dicembre 2017.
