Knox fu scelto nel corso del terzo giro (96º assoluto) del Draft NFL 2019 dai Buffalo Bills.[1] Il 22 settembre ricevette il suo primo touchdown da Josh Allen contro i Cincinnati Bengals. Contribuì inoltre nel drive della vittoria, ricevendo da Allen un altro passaggio da 49 yard e sfuggendo a due difensori dei Bengals, azione che in seguito avrebbe portato al touchdown di Frank Gore. La sua partita terminò con 3 ricezioni per 67 yard e i Bills vinsero 21-17.[2][3] Concluse una stagione da rookie di alti e bassi con 28 ricezioni per 388 yard e 2 touchdown in 15 presenze, 11 delle quali come titolare.
Nella settimana 4 della stagione 2021 Knox segnò due touchdown su ricezione nella vittoria per 44-0 sugli Houston Texans.[4]
Nel primo turno dei playoff 2022 Know andò a segno nella vittoria sui Miami Dolphins.[5] A fine stagione fu convocato per il suo primo Pro Bowl in sostituzione di Travis Kelce, impegnato nel Super Bowl LVII, dopo avere fatto registrare 48 ricezioni per 517 yard e 6 touchdown.