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Dardarina

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Dardarina
Struttura chimica
Struttura quaternaria della dardarina
Gene
HUGO LRRK2 AURA17; DARDARIN; PARK8; RIPK7; ROCO2
Entrez 120892
Locus Chr. 12 q12
Proteina
OMIM 609007
UniProt Q5S007
Enzima
EC number 2.7.11.1

La dardarina è un enzima, anche chiamato leucine rich repeat kinase (LRRK2).

Il gene codificante per la protein chinasi LRRK2 è stato associato al locus Park8 (malattia di Parkinson familiare di tipo 8) per la prima volta nel 2002, in una numerosa famiglia giapponese che presentava parkinsonismi con eredità autosomica dominante senza la comparsa di corpi di Lewy.

Nel 2004 mutazioni nel gene LRRK2 come causa del PD sono state ritrovate in numerose famiglie, queste includevano anche casi con corpi di Lewy. La scoperta è stata successivamente confermata e il sequenziamento del gene ha rivelato numerosi sostituzioni amminoacidiche patogeniche.

La mutazione LRRK2 Gly2019Ser è la più frequente sostituzione nella popolazione caucasica, nei quali è statisticamente presente nello 0.5-2% dei casi di MP sporadico e nel 5% dei Parkinsonismi familiari. È rilevante il fatto che negli ebrei aschenaziti e nel Nordafrica queste mutazioni potrebbero essere responsabili del 18-30% dei casi di PD.

La probabilità che un eterozigote manifesti i sintomi è minore del 20% al di sotto dei 50 anni, ma incrementa con l'età fino a più dell'80% dopo i 75 anni. Vi sono comunque casi di eterozigoti asintomatici con età superiore ai 80 anni. Il rischio in eterozigosi o in omozigosi risulta essere equivalente, lasciando supporre che la proteina mutata acquisisce una nuova funzione.

Analisi su prelievi bioptici di substantia nigra di pazienti con MP causato da espressione di LRRK2 mutata mostrano nella maggior parte dei casi corpi di Lewy, anche se a volte sono state identificate inclusioni proteiche positive alla proteina Tau con l'assenza di corpi di Lewy o la sola degenerazione neuronale della substantia nigra senza corpi di Lewy ne aggregati di proteina Tau.

Un'altra mutazione meno frequente è Arg1441Gly la quale è associata a un'alta incidenza (8%) solo nella popolazione basca e in qualche altra regione della Spagna. Il gene dell'LRRK2 è situato nel cromosoma 12 in posizione q12, il suo trascritto codifica per 2527 amminoacidi (266 Kda), consiste di 51 esoni e contiene 6 domini C-terminali ben conservati.

  • ANK: regione di ripetizione dell'ankirina (dominio N-terminale).
  • LRR: regione ricca in leucine.
  • ROC: dominio GTPasico RAS.
  • COR: regione C-terminale di RAS.
  • MAPKKK: regione kinasica.
  • WD40: ripetizioni WD40.

I differenti domini proteici di LRRK2 potrebbero essere coinvolti in svariate funzioni come il legame di substrati, la fosforilazione proteica e interazioni proteina-proteina. La presenza di domini di interazione proteica ne suggerisce un ruolo di impalcatura per l'assemblaggio di differenti proteine. La combinazione dei motivi è altamente conservata nei vertebrati e mostra omologia con la famiglia di proteine ROCO.

Il livello d'espressione di LRRK2 nei neuroni dopaminergici della substantia nigra umana è sorprendentemente basso, in confronto all'alta espressione trovata nelle innervazioni terminali dopaminergiche del nucleo caudato e nel putamen.

A livello subcellulare la dardarina risulta essere prevalentemente citoplasmatica, anche se evidenze sperimentali dimostrano un'associazione alla membrana esterna dei mitocondri e una possibile interazione con strutture cellulari coinvolte nel traffico vescicolare e nel trasporto di membrana. È stato inoltre dimostrato che la dardarina non interagisce con l'alfa-sinucleina, con DJ1 e con Tau, ma che interagisce con la parkina. LRRK2 interagisce preferenzialmente con il dominio RING-finger della parkina, mentre questa interagisce con il dominio COR della dardarina. La coespressione di LRRK2 e parkina determina sia un incremento degli aggregati proteici contenenti LRRK2 che un aumento dell'ubiquitinazione di questi.

Studi recenti in cellule umane e murine dimostrano che la tossicità cellulare dei mutanti LRRK2 è dovuta a un'apoptosi mitocondrio dipendente. Infatti trasfezioni transienti di mutanti LRRK2 lasciano le cellule morte con evidenti segni apoptotici. Inoltre delezioni dei due domini proteici LRR e WD40 (i quali sono solitamente coinvolti in interazioni proteina-proteina) su proteine portanti anche la mutazione Arg1441Cys (LRRK2DLRR-R1441C e LRRK2DWD40-R1441C) hanno un effetto protettivo sulle disfunzioni mitocondriali, pur non inducendo un significativo calo della capacita chinasica. Infatti l'LRRK2 wild tipe, possiede attività chinasica in vitro, ancora però ne i cofattori ne i substrati sono stati identificati (30). Mutanti Gly2019Ser e Ile2020Thr in LRRK2 hanno mostrato un incremento dell'attività MAPKKK con la tendenza all'autofosforilazione, dando come risultato una tossica presa di funzione.

È stato dimostrato che la dardarina possiede anche un'attività GTPasica catalizzata dal dominio ROC. La mutazione Arg1441Cys colpisce in tale sito, dove si trova il dominio GTPasico il quale regola l'attività della chinasi. Essa potrebbe portare a un incremento di tale attività. È stato infatti riscontrato che il dominio Roc è sufficiente per l'abilità di legare e idrolizzare il GTP e questa mutazione porta a un incremento dell'attività chinasica e un decremento di quella GTPasica. Quest'evidenza suggerisce che la mutazione Arg1441Cys potrebbe aiutare a stabilizzare la proteina in uno stato attivo.