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Aurora kinasi

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Rappresentazione schematica del ciclo cellulare
Mitosi

Le chinasi Aurora (serina/treonina kinasi o Aurora/Ipl1p-related kinase (AIRK))[1] sono delle chinasi della serina e treonina. Esse sono essenziali per la duplicazione delle cellule, infatti l'enzima aiuta la separazione di materiali genetici cellulari per produrre le cellule figlie. Le chinasi Aurora giocano un ruolo critico nella divisione cellulare controllando la segregazione cromatidica. Le alterazioni di questa segregazione per instabilità genetica sono una condizione che è altamente associata con lo sviluppo di tumori (tumorigenesi).[2]

Sono tre le chinasi che hanno creato un notevole interesse per la ricerca sul cancro poiché i loro profili di espressione sono elevati in molti tumori umani.[1] Inoltre, i polimorfismi del gene della aurora chinasi sono associati ad un aumento del rischio o ad esordio precoce del cancro.[3]

Sono chiamati enzimi Aurora perché i fusi mitotici sparsi, presenti nelle forme mutanti, somigliano all'Aurora boreale.

Varianti

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Sono note, nelle cellule dei mammiferi, tre varianti dell'enzima aurora kinasi esse sono:

  • Aurora A (aka, Aurora 2) necessaria per il corretto funzionamento del centrosoma.
  • Aurora B (aka, Aurora 1) necessaria per legare il fuso mitotico ai centrosomi (spindle).
  • Aurora C (AURKC) non si conosce il meccanismo biologico, manca negli organismi più semplici, come le rane, i moscerini della frutta e i nematodi.[2]

Inibitori

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Sono in studio alcuni inibitori delle proteine kinasi aurora, essendo ritenute queste molecole potenziali farmaci antitumorali, infatti, questi gli enzimi aurora kinasi sono iperespressi in forme di tumore del colon,[4] alcune leucemie[5][6] e nel tumore della prostata[7] e del tumore della mammella.[8][9] I dati clinici preliminari degli studi di fase I condotti sono coerenti con gli effetti citostatici, con la stabilizzazione della malattia e con una migliore risposta nei tumori solidi.[3]

Va precisato però che nessun inibitore delle aurora chinasi è un farmaco approvato per l'uso sull'uomo al marzo 2016.

Sono in una fase iniziale di sperimentazione sull'uomo (fase I e II) i seguenti farmaci attivi sulle tre isoforme dell'enzima:[10]

  • Aurora A
    • MLN8054,
    • MLN8237,
    • MK-5108,
    • MK-8745,
    • Genentech Aurora Inhibitor 1
  • Aurora B
    • Hesperadin,
    • ZM447439,
    • AZD1152-HQPA,
    • GSK1070916
  • Aurora A/B
    • VX-680.

Anche il curcumin è studiato su modelli in vitro come inibitore delle aurora kinasi. Infatti, la curcumina induce un aumento della chemiosensibilità quando associata a cisplatino, vinorelbina o everolimus che si accompagna con aumenti significativi (effetto additivo o sinergico) dell'apoptosi e dell'arresto del ciclo cellulare nelle fasi S e G2 / M, ciò come conseguenza dell'inibizione Aurora-A kinasi.[11] Producendo in tutte le linee cellulari in cui è stata studiata anomalie del fuso mitotico.[12][13]

Note

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  1. ^ a b Giet R, Prigent C, Aurora/Ipl1p-related kinases, a new oncogenic family of mitotic serine-threonine kinases, in J. Cell. Sci., 112 ( Pt 21), 1999, pp. 3591-601, PMID 10523496.
  2. ^ a b Bolanos-Garcia VM, Aurora kinases, in Int. J. Biochem. Cell Biol., vol. 37, n. 8, 2005, pp. 1572-7, DOI:10.1016/j.biocel.2005.02.021, PMID 15896667.
  3. ^ a b Gautschi O, Heighway J, Mack PC, Purnell PR, Lara PN, Gandara DR, Aurora kinases as anticancer drug targets, in Clin. Cancer Res., vol. 14, n. 6, 2008, pp. 1639-48, DOI:10.1158/1078-0432.CCR-07-2179, PMID 18347165.
  4. ^ Pitts TM, Kulikowski GN, Tan AC, Murray BW, Arcaroli JJ, Tentler JJ, Spreafico A, Selby HM, Kachaeva MI, McPhillips KL, Britt BC, Bradshaw-Pierce EL, Messersmith WA, Varella-Garcia M, Eckhardt SG, Association of the epithelial-to-mesenchymal transition phenotype with responsiveness to the p21-activated kinase inhibitor, PF-3758309, in colon cancer models, in Front Pharmacol, vol. 4, 2013, p. 35, DOI:10.3389/fphar.2013.00035, PMC 3610060, PMID 23543898.
  5. ^ Failes TW, Mitic G, Abdel-Halim H, Po'uha ST, Liu M, Hibbs DE, Kavallaris M, Evolution of resistance to Aurora kinase B inhibitors in leukaemia cells, in PLoS ONE, vol. 7, n. 2, 2012, pp. e30734, DOI:10.1371/journal.pone.0030734, PMC 3281142, PMID 22359551.
  6. ^ Fu J, Bian M, Jiang Q, Zhang C, Roles of Aurora kinases in mitosis and tumorigenesis, in Mol. Cancer Res., vol. 5, n. 1, 2007, pp. 1-10, DOI:10.1158/1541-7786.MCR-06-0208, PMID 17259342.
  7. ^ Lee EC, Frolov A, Li R, Ayala G, Greenberg NM, Targeting Aurora kinases for the treatment of prostate cancer, in Cancer Res., vol. 66, n. 10, 2006, pp. 4996-5002, DOI:10.1158/0008-5472.CAN-05-2796, PMID 16707419.
  8. ^ Yang H, Ou CC, Feldman RI, Nicosia SV, Kruk PA, Cheng JQ, Aurora-A kinase regulates telomerase activity through c-Myc in human ovarian and breast epithelial cells, in Cancer Res., vol. 64, n. 2, 2004, pp. 463-7, PMID 14744757.
  9. ^ Gavriilidis P, Giakoustidis A, Giakoustidis D, Aurora Kinases and Potential Medical Applications of Aurora Kinase Inhibitors: A Review, in J Clin Med Res, vol. 7, n. 10, 2015, pp. 742-51, DOI:10.14740/jocmr2295w, PMC 4554212, PMID 26345296.
  10. ^ de Groot CO, Hsia JE, Anzola JV, Motamedi A, Yoon M, Wong YL, Jenkins D, Lee HJ, Martinez MB, Davis RL, Gahman TC, Desai A, Shiau AK, A Cell Biologist's Field Guide to Aurora Kinase Inhibitors, in Front Oncol, vol. 5, 2015, p. 285, DOI:10.3389/fonc.2015.00285, PMC 4685510, PMID 26732741.
  11. ^ Ke CS, Liu HS, Yen CH, Huang GC, Cheng HC, Huang CY, Su CL, Curcumin-induced Aurora-A suppression not only causes mitotic defect and cell cycle arrest but also alters chemosensitivity to anticancer drugs, in J. Nutr. Biochem., vol. 25, n. 5, 2014, pp. 526-39, DOI:10.1016/j.jnutbio.2014.01.003, PMID 24613085.
  12. ^ Blakemore LM, Boes C, Cordell R, Manson MM, Curcumin-induced mitotic arrest is characterized by spindle abnormalities, defects in chromosomal congression and DNA damage, in Carcinogenesis, vol. 34, n. 2, 2013, pp. 351-60, DOI:10.1093/carcin/bgs345, PMC 3564441, PMID 23125222.
  13. ^ Liu HS, Ke CS, Cheng HC, Huang CY, Su CL, Curcumin-induced mitotic spindle defect and cell cycle arrest in human bladder cancer cells occurs partly through inhibition of aurora A, in Mol. Pharmacol., vol. 80, n. 4, 2011, pp. 638-46, DOI:10.1124/mol.111.072512, PMID 21757545.

Voci correlate

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Altri progetti

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