HER2/neu: differenze tra le versioni

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Struttura proteica del dominio extracellulare di HER2 legato al frammento Fab di un anticorpo monoclonale
Pattern di espressione ad RNA del gene ERBB2
Pattern di espressione ad RNA del gene ERBB2

Con l'acronimo HER2/neu viene identificato il fattore di crescita epidermico umano associato al recettore 2; HER2/neu appartiene alla famiglia delle proteine ​​ErbB, più comunemente conosciuta come la famiglia dei recettori epidermici dei fattori di crescita. HER2/neu è stato anche designato come CD340 (cluster di differenziazione 340) e P185. La proteina HER2/neu viene codificata dal gene ErbB2.

Funzione

Distribuzione di Her2 e di HER3 in una cellulaa del seno, (3D Dual Colour Super Resolution Microscopia SPDMphymod / Limon, contrassegnato con Alexa 488 e 568)

HER2 è una proteina a funzione di recettore di membrana, posizionata esternamente alla cellula (faccia esterna), ed è assciata al recettore tirosin chinasico; HER2 associata al recettore tirosin chinasico viene coinvolta nelle vie di trasduzione del segnale che portano alla crescita ed al differenziamento cellulare. All'interno della sequenza genica di HER2/neu viene anche codificato il proto-oncogene: proto-oncogene HER-2/neu il quale risulta amplificato dal 25 al 30 per cento nei casi di tumori al seno umano primario [1].
HER2 risulta essere un recettore orfano, inquanto nessun componete della famiglia dei ligandi EGF risulta essere in grado di attivarlo. Tuttavia il recettore è in grado di formare dimeri con altre molecole, il processo di dimerizzazione porta alla formazione di siti idonei ad accogliere i ligandi, HER2 risulta essere il partner preferenziale di dimerizzazione per gli altri membri della famiglia ErbB [2]. Il gene HER2 è un proto-oncogene situato nel braccio lungo del cromosoma 17 alle coordinate: 17q21-q22 [3].

Proto-oncogene HER-2/neu

Circa il 30% dei tumori al seno si sviluppano in concomitanza ad una amplificazione del gene HER2/neu od alla sovraespressione del suo prodotto proteico [4]. La sovraespressione di questo recettore nel carcinoma mammario è associata alla riemersione clinica della malattia e concorre ad un aggravamento della prognosi. A causa della sua correlazione con il decorso della prognosi clinica ed alla sua capacità di predire l'eventuale reinsorgenza di tali tumori, i tumori della mammella sono regolarmente controllati per eventuale sovraespressione di HER2/neu. La sua sovraespressione si verifica anche in altri tumori come: il cancro ovarico, tumore dello stomaco e nelle forme aggressive di cancro all'utero, come il carcinoma uterno endometriale sieroso [5].

L'oncogene neu deve la sua dicitura inauqnto fu identificato in una linea di cellule di glioblastoma di roditore, il glioblastoma è un tipo di tumore neurale, da quì la dictura neu; HER2 deve il suo acromino alla sua struttura, similare a quella dei recettori per i fattori di crescita umani. ErbB2 deve il suo acronimo alla somglianza strutturale con ErbB (oncogene associato all'eritroblastosi aviaria B), a tale oncogene è stata recentemente asseganata la dicitura EGFR. Recenti tecniche di clonazione del gene hanno mostrato che sia neu, che HER2, che ErbB2 risultano essere gli stessi oncogeni.

HER2 è co-localizzato, e quindi il più delle volte, co-amplificato assieme al gene GRB7, che a sua volta è anche un proto-oncogene (attivo ad esempio nel: il cancro al seno, tumore testicolare a cellule germinali, cancro gastrico e cancro esofageo) [6].

HER2 è noto per formare cluster, a livello del genoma, che potrebbero svolgere un ruolo nella tumorigenesi [7][8].

Dosaggio clinico di HER2

All'interno della pratica clinica, viene ritenuta importante l'interazione fra HER2/neu e gli anticorpi monoclonali stimolanti la p27; In quanto p27 è una proteina in grado di arrestare la proliferazione delle cellule tumorali, tali anticorpi possono aplifacrne la produzione, tuttavia tali anticorpi possono essere resi inefficienti qualora vengano legati da HER2/neu [9].

L'iperespressione del gene HER2 può essere soppressa tramite induzione dell'amplificazione di altri geni che ostacolano la produzione del recettore di HER2.

L'espressione della proteina HER2/ERBB2 vine regolata da recettori per gli estrogeni; Inoltre, l'estradiolo il quale agisce attraverso il recettore degli estrogeni normalmente chiuso, regola l'espressione di HER2/ERBB2 [10][11].

Interazioni

Il recettore HER2/neu interagisce con: beta-catenina [12][13][14], glicoproteina 130 [15], PLCG1 [16][17], Erbin ,[18][19][20], MUC1 [21][22], Grb2 [23][24][25], proteina da shock termico 90kDa alfa (citosolica) A1 [26][27], DLG4 [28], PIK3R2 [29], PICK1 [18] e SHC1 [23][25][30].

Note

  1. ^ DJ Slamon, W Godolphin, LA Jones, JA Holt, SG Wong, DE Keith, WJ Levin, SG Stuart, J Udove, A Ullrich and, al. et; Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer Science 12 May 1989: Vol. 244 no. 4905 pp. 707-712 DOI: 10.1126/science.2470152
  2. ^ Olayioye MA, Update on HER-2 as a target for cancer therapy: intracellular signaling pathways of ErbB2/HER-2 and family members, in Breast Cancer Res, vol. 3, n. 6, 2001, pp. 385–389, DOI:10.1186/bcr327.
  3. ^ Coussens L, Tyrosine Kinase Receptor with Extensive Homology to EGF Receptor Shares Chromosomal Location with neu Oncogene, in Science, vol. 230, n. 4730, 1985, pp. 1132–1139, DOI:10.1126/science.2999974.
  4. ^ Entrez Gene: ERBB2 v-erb-b2 erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 2, neuro/glioblastoma derived oncogene homolog (avian), su ncbi.nlm.nih.gov.
  5. ^ Santin AD, Bellone S, Roman JJ, McKenney JK, Pecorelli S., Trastuzumab treatment in patients with advanced or recurrent endometrial carcinoma overexpressing HER2/neu, in Int J Gynaecol Obstet, vol. 102, n. 2, 2008, pp. 128–31, DOI:10.1016/j.ijgo.2008.04.008.
  6. ^ Estrogen Receptor Status of HER2+ Breast Cancer Correlates With Response to Anti-HER Therapies. ScienceDaily (May 6, 2010)[1]
  7. ^ Nagy, P., Jenei, A. Kirsch, A.K. Szollosi, J., Damjanovich, S. & Jovin, T.M.(1999): Activation-dependent clustering of the erbB2 receptor tyrosine kinase detected by scanning near-field optical microscopy, J. Cell Sci. 112, 1733-1741
  8. ^ Rainer Kaufmann, Patrick Müller, Georg Hildenbrand, Michael Hausmann & Christoph Cremer (2010): Analysis of Her2/neu membrane protein clusters in different types of breast cancer cells using localization microscopy, Journal of Microscopy 2010, doi: 10.1111/j.1365-2818.2010.03436.x
  9. ^ XF Le, Franz Pruefer, Robert Bast., HER2-targeting antibodies modulate the cyclin-dependent kinase inhibitor p27Kip1 via multiple signaling pathways., in Cell Cycle, vol. 4, n. 1, 2005, pp. 87–95.
  10. ^ Study sheds new light on tamoxifen resistance, in Cordis News, Cordis, 13 novembre 2008. URL consultato il 14 novembre 2008.
  11. ^ Hurtado A, Holmes KA, Geistlinger TR, Hutcheson IR, Nicholson RI, Brown M, Jiang J, Howat WJ, Ali S, Carroll JS, Regulation of ERBB2 by oestrogen receptor-PAX2 determines response to tamoxifen, in Nature, vol. 456, n. 7222, November 2008, p. 663, DOI:10.1038/nature07483.
  12. ^ Joyce A Schroeder, Adriance Melissa C, McConnell Elizabeth J, Thompson Melissa C, Pockaj Barbara, Gendler Sandra J, ErbB-beta-catenin complexes are associated with human infiltrating ductal breast and murine mammary tumor virus (MMTV)-Wnt-1 and MMTV-c-Neu transgenic carcinomas, in J. Biol. Chem., vol. 277, n. 25, Jun. 2002, pp. 22692–8, DOI:10.1074/jbc.M201975200.
  13. ^ P Bonvini, An W G, Rosolen A, Nguyen P, Trepel J, Garcia de Herreros A, Dunach M, Neckers L M, Geldanamycin abrogates ErbB2 association with proteasome-resistant beta-catenin in melanoma cells, increases beta-catenin-E-cadherin association, and decreases beta-catenin-sensitive transcription, in Cancer Res., vol. 61, n. 4, Feb. 2001, pp. 1671–7.
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  21. ^ Yongqing Li, Yu Wei-Hsuan, Ren Jian, Chen Wen, Huang Lei, Kharbanda Surender, Loda Massimo, Kufe Donald, Heregulin targets gamma-catenin to the nucleolus by a mechanism dependent on the DF3/MUC1 oncoprotein, in Mol. Cancer Res., vol. 1, n. 10, Aug. 2003, pp. 765–75.
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Bibliografia

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