HER2/neu

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Struttura proteica del dominio extracellulare di HER2 legato al frammento Fab di un anticorpo monoclonale
Pattern di espressione ad RNA del gene ERBB2
Pattern di espressione ad RNA del gene ERBB2

Con l'acronimo HER2/neu viene identificato il recettore 2 per il fattore di crescita epidermico umano; HER2/neu appartiene alla famiglia delle proteine ErbB, più comunemente conosciuta come la famiglia dei recettori epidermici dei fattori di crescita. HER2/neu è stato anche designato come CD340 (cluster di differenziazione 340) e P185. La proteina HER2/neu viene codificata dal gene ErbB2.

Funzione[modifica | modifica sorgente]

HER2 è una proteina a funzione di recettore di membrana del tipo tirosin chinasico, posizionata esternamente alla cellula (faccia esterna), coinvolta nelle vie di trasduzione del segnale che portano alla crescita ed al differenziamento cellulare. Una forma modificata di Her2, detta HER2/neu, è un proto-oncogene, che risulta amplificato dal 25 al 30 per cento nei casi di carcinomi primari della mammella[1].
HER2 risulta essere un recettore orfano, in quanto nessun componente della famiglia dei ligandi EGF risulta essere in grado di attivarlo. Tuttavia il recettore è in grado di formare dimeri con altre molecole, il processo di dimerizzazione porta alla formazione di siti idonei ad accogliere i ligandi, HER2 risulta essere il partner preferenziale di dimerizzazione per gli altri membri della famiglia ErbB[2].

Posizione[modifica | modifica sorgente]

Il gene HER2 è un proto-oncogene situato nel braccio lungo del cromosoma 17 alle coordinate: 17q21-q22[3].

Proto-oncogene HER-2/neu[modifica | modifica sorgente]

Distribuzione di Her2 e di HER3 in una cellula del seno, (3D Dual Colour Super Resolution Microscopia SPDMphymod / Limon, contrassegnato con Alexa 488 e 568)

Circa il 30% dei tumori della mammella si sviluppano in concomitanza ad una amplificazione del gene HER2/neu od alla sovraespressione del suo prodotto proteico[4]. La sovraespressione di questo recettore nel carcinoma mammario è associata alla riemersione clinica della malattia e concorre ad un aggravamento della prognosi. A causa della sua correlazione con il decorso della prognosi clinica ed alla sua capacità di predire l'eventuale reinsorgenza di tali tumori, i tumori della mammella sono regolarmente controllati per eventuale sovraespressione di HER2/neu. La sua sovraespressione si verifica anche in altri tumori come: il carcinoma ovarico, il carcinoma dello stomaco e nelle forme aggressive di carcinoma all'utero, come il carcinoma uterino endometriale sieroso[5].

L'oncogene neu deve la sua dicitura in quanto fu identificato in una linea di cellule di glioblastoma di roditore, il glioblastoma è un tipo di tumore neurale, da qui la dicitura neu; HER2 deve il suo acronimo alla sua struttura, similare a quella dei recettori per i fattori di crescita umani. ErbB2 deve il suo acronimo alla somiglianza strutturale con ErbB (oncogene associato all'eritroblastosi aviaria B), a tale oncogene è stata recentemente assegnata la dicitura EGFR. Recenti tecniche di clonazione del gene hanno mostrato che sia neu, che HER2, che ErbB2 risultano essere gli stessi oncogeni.

HER2 è co-localizzato, e quindi il più delle volte, co-amplificato assieme al gene GRB7, che a sua volta è anche un proto-oncogene (attivo ad esempio nel carcinoma mammario, nel tumore testicolare a cellule germinali, nel carcinoma gastrico e nel carcinoma dell'esofago)[6].

HER2 è noto per formare cluster, a livello di membrana, che potrebbero svolgere un ruolo nella tumorigenesi[7][8].

Dosaggio clinico di HER2[modifica | modifica sorgente]

Importante per l'approccio clinico, è la possibilità di usare specifici anticorpi monoclonali diretti verso HER2: l'interazione tra tali anticorpi ed il recettore ne bloccano l'azione e stimolano la produzione di p27, una proteina in grado di arrestare la proliferazione delle cellule tumorali[9].

L'iperespressione del gene HER2 può essere soppressa tramite induzione di altri geni che ostacolano la produzione del recettore di HER2.

L'espressione della proteina HER2/ERBB2 viene regolata da recettori per gli estrogeni; Inoltre, l'estradiolo il quale agisce attraverso il recettore degli estrogeni, regola l'espressione di HER2/ERBB2[10][11].

Interazioni[modifica | modifica sorgente]

Il recettore HER2/neu interagisce con: beta-catenina[12][13][14], glicoproteina 130[15], PLCG1[16][17], Erbin,[18][19][20], MUC1[21][22], Grb2[23][24][25], proteina da shock termico 90kDa alfa (citosolica) A1[26][27], DLG4[28], PIK3R2[29], PICK1[18] e SHC1[23][25][30].

Note[modifica | modifica sorgente]

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  2. ^ Olayioye MA, Update on HER-2 as a target for cancer therapy: intracellular signaling pathways of ErbB2/HER-2 and family members in Breast Cancer Res, vol. 3, nº 6, 2001, pp. 385–389, DOI:10.1186/bcr327, PMC 138705, PMID 11737890.
  3. ^ Coussens L, TL Yang-Feng, YC Liao, E Chen, A Gray, J McGrath, PH Seeburg, TA Libermann e J Schlessinger, Tyrosine Kinase Receptor with Extensive Homology to EGF Receptor Shares Chromosomal Location with neu Oncogene in Science, vol. 230, nº 4730, 1985, pp. 1132–1139, DOI:10.1126/science.2999974, PMID 2999974.
  4. ^ Entrez Gene: ERBB2 v-erb-b2 erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 2, neuro/glioblastoma derived oncogene homolog (avian).
  5. ^ Santin AD, Bellone S, Roman JJ, McKenney JK, Pecorelli S., Trastuzumab treatment in patients with advanced or recurrent endometrial carcinoma overexpressing HER2/neu in Int J Gynaecol Obstet, vol. 102, nº 2, 2008, pp. 128–31, DOI:10.1016/j.ijgo.2008.04.008, PMID 18555254.
  6. ^ Estrogen Receptor Status of HER2+ Breast Cancer Correlates With Response to Anti-HER Therapies. ScienceDaily (May 6, 2010)Estrogen receptor status of HER2+ breast cancer correlates with response to anti-HER therapies
  7. ^ Nagy, P., Jenei, A. Kirsch, A.K. Szollosi, J., Damjanovich, S. & Jovin, T.M.(1999): Activation-dependent clustering of the erbB2 receptor tyrosine kinase detected by scanning near-field optical microscopy, J. Cell Sci. 112, 1733-1741
  8. ^ Rainer Kaufmann, Patrick Müller, Georg Hildenbrand, Michael Hausmann & Christoph Cremer (2010): Analysis of Her2/neu membrane protein clusters in different types of breast cancer cells using localization microscopy, Journal of Microscopy 2010, doi: 10.1111/j.1365-2818.2010.03436.x
  9. ^ XF Le, Franz Pruefer, Robert Bast., HER2-targeting antibodies modulate the cyclin-dependent kinase inhibitor p27Kip1 via multiple signaling pathways. in Cell Cycle, vol. 4, nº 1, 2005, pp. 87–95, PMID 15611642.
  10. ^ Study sheds new light on tamoxifen resistance in Cordis News, Cordis, 13 novembre 2008. URL consultato il 14 novembre 2008.
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