Nevirapina

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Nevirapina
Nome IUPAC
11-ciclopropil-4-metil-5,11-diidro-6H- dipirido[3,2-b:2′,3′-e][1,4]diazepin-6-one
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC15H14N4O
Massa molecolare (u)266.298 g/mol
Numero CAS129618-40-2
Numero EINECS603-345-0
Codice ATCJ05AG01
PubChem4463
DrugBankDBDB00238
SMILES
CC1=C2C(=NC=C1)N(C3=C(C=CC=N3)C(=O)N2)C4CC4
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		Orale
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità93% ± 9%
MetabolismoEpatico
Emivita45 ore
EscrezioneRenale: <6% (farmaco base)
Biliare <5% (farmaco base)
Indicazioni di sicurezza
Frasi H---
Consigli P---[1]
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La nevirapina (NVP), è un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI) usata per trattare l'infezione da HIV e l'AIDS.

Come per altri farmaci antiretrovirali il virus HIV sviluppa rapidamente resistenza se la nevirapina è usata da sola, quindi la terapia raccomandata è formata da un cocktail di tre o più antiretrovirali.

Storia

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La nevirapina fu scoperta da Hargrave e altri alla Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., una società del gruppo Boehringer Ingelheim. È coperta dal U.S. Patent 5,366,972. La nevirapina è stata la prima NNRTI approvato dal Food an Drug Administration (FDA) degli USA. Fu approvata il 21 giugno 1996 per gli adulti ed il 11 settembre 1998 per i bambini. Fu anche approvata in Europa nel 1997.

Fu rigettata due volte dal Canada nel 1996 e nuovamente nel 1998 in seguito alla sua alta tossicità ed alla mancanza di efficacia,[2] anche se successivamente (1998) ne fu approvato l'uso.

Meccanismo d'azione

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La nevirapina è un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor) (NNRTI). Sia gli inibitori nucleosidici che i non-nucleosidici, inibiscono lo stesso bersaglio, ovvero l'enzima trascrittasi inversa, un enzima virale essenziale che trascrive l'RNA virale in DNA. A differenza dei nucleosidi NRI, che si legano al sito attivo dell'enzima, i NNRTI si legano a una tasca chiamata appunto tasca degli NNRTI La nevirapina non è efficace contro l'HIV-2, in quanto la tasca della trascrittasi inversa dell'HIV ha una struttura differente, che gli conferisce una resistenza intrinseca.[3] La resistenza alla nevirapina si sviluppa rapidamente se la replicazione virale non è completamente soppressa.[4] Le più comuni mutazioni osservate dopo il trattamento con nevirapina sono Y181C e K103N, che sono state osservate anche con altri NNRTI[5][6] Visto che tutte le NNRTI si legano alla medesima tasca, i ceppi virali resistenti alla nevirapina sono normalmente anche resistenti ad altri NNRTI, come efavirenz e delavirdina.

Efficacia clinica

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La nevirapina in triplice combinazione, ha dimostrato di sopprimere la carica virale se utilizzato nelle fasi iniziali (ovvero in pazienti che non hanno assunto nessun altro farmaco antiretrovirale),[4] Alcuni trials clinici hanno mostrato un'attività soppressiva dell'HIV con regimi basati sulla NVP paragonabili a quelli ottenuti con inibitori delle proteasi (PIs)[7][8] or efavirenz.[9]

Sebbene siano sorte alcune preoccupazioni sulla somministrazione di NVP in soggetti con elevata carica virale o bassa conta di CD4, alcune analisi suggeriscono può essere efficace in quei pazienti[10]

La NVP può essere anche un componente utile di regimi di salvataggio dopo fallimento virologico, normalmente in combinazione con uno o più inibitori delle proteasi, così come nRTI, specialmente tra coloro che non hanno mai assunto un NNRTI.

Effetti collaterali

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Tra i più comuni effetti collaterali della NVP troviamo lo sviluppo di un rash medio o moderato (13%)[5][11] Reazioni cuatanee e severe o a rischio di vita sono state osservate nell'1,5 % dei pazienti, includendo la Sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e l'ipersensibilità.[5] La NVP può causare tossicità epatica fatale, che normalmente si sviluppa nei primi 6 mesi di trattamento.[5][12]. Nel 2000 la U.S.Food and Drug Administration ha aggiunto un avvertimento sulla confezione del prodotto, informando che la nevirapina può causare un danno epatico severo, inclusa l'insufficienza epatica.[13] Un livello inaccettabile di rischio elevato in particolari gruppi di pazienti (donne con conta dei CD4>250 e uomini >400)[9], ha portato la U.S. DHSS a raccomandare la restrizione nell'uso di NVP ai soggetti a basso rischio, a meno che il beneficio dei pazienti sorpassi i rischi[12] sebbene nello studio 2NN che ha trovato questi limiti di CD4, l'effetto sia stato visto solo in pazienti esaminati in Thailandia. Studi più recenti sull'uso della nevirapina in persone con conta dei CD-4 maggiore sono giunti alla seguente conclusione: pazienti già trattati, che partono con un trattamento con NVP in combinazione ed hanno una bassa pre-ART e un'alta conta dei CD-4 ed un'impercettibile carica virale, hanno una simile probabilità di discontinuare la NVP per reazioni da ipersensibilità, rispetto ai pazienti che non hanno effettuato alcun trattamento con bassa conta dei CD-4. Ciò suggerisce che una terapia con NVP in combinazione può essere iniziata in sicurezza in tali pazienti. Comunque in tali pazienti con una carica virale misurabile, è più prudente continuare ad aderire alla soglia dei CD-4.[14] La U.S. Public Health Service Task Force raccomanda attenzione nell'uso di nevirapina in gravidanza a causa della sua tossicità, che può essere esacerbata durante la gravidanza.[15]

Interazioni farmacologiche

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Durante l'uso della NVP con farmaci antitubercolari come la rifampicina, si possono avere abbassamenti significativi del livello ematico, per cui le due sostanze non andrebbero utilizzate contemporaneamente.[5] La NVP è un induttore del citocromo P450 isoenzimi CYP3A4 e CYP2B6. Esso riduce anche il livello di parecchi farmaci co-somministrati, come ad esempio gli antiretrovirali, efavirenz, indinavir, lopinavir, nelfinavir e saquinavir, così come la claritromicina, il ketoconazolo, alcune forme di contraccezione ormonale e metadone.[5]

Prevenzione della trasmissione madre-figlio

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Un clinical trial effettuato in Uganda, mostra che una singola dose di NVP, dato sia alla mamma che al neonato riduce l'incidenza di trasmissione del virus HIV di almeno il 50%, se comparato a una breve assunzione di zidovudina (AZT) come profilassi.[16] Uno studio successivo in Thailandia ha dimostrato che la profilassi con una singola dose di nevirapina, in aggiunta alla zidovudina, è più efficace che la zidovudina da sola.[17] Questi ed altri trials hanno condotto l'Organizzazione mondiale della sanità a sostenere l'uso di una profilassi a base di una dose singola di nevirapina in molti paesi in via di sviluppo, come modo a basso costo per ridurre la trasmissione madre-figlio.

La preoccupazione principale con questo tipo di approccio è che mutazioni alla resistenza per NNRTI vengono osservate comunemente sia nelle madri che nei figli dopo una singola di nevirapina,[18] e potrebbero compromettere la risposta a future terapie contenenti NNRTI.[19] Una breve assunzione di zidovudina/lamivudina materna viene raccomandata dalla U.S. Public Health Service Task Force per ridurre questo rischio.[15]

Uso controverso in Africa

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Il piano da 500 milioni di dollari del presidente degli USA George W. Bush, per combattere l'epidemia di AIDS, include l'utilizzo di NVP. La NVP è stata anche testata in trials effettuati in Africa con risultati molto controversi.

Jonathan M Fishbein, MD (ex direttore dell'Office for Policy in Clinical Research Operations al NIH Division of AIDS [DAIDS]) ha sostenuto che l'Ugandan mother-to-child transmission trial (HIVNET 012), che era "cruciale" per stabilire la profilassi in singola dose con nevirapina, è stato condotto in modo discutibile.[2][20][21] Fishbein afferma che il DAIDS ha "implementato un doppio standard riguardo alla qualità dei trial clinici: uno standard per l'Africa, e uno standard più elevato per gli U.S.A.."[20] Un riesame indipendente di quello studio effettuato dall'"Institut of Medicine of the National Academies" ha determinato che: "... le scoperte del trial medicinale ugandese sul farmaco per l'AIDS nevirapina, che stabiliscono che è efficace e sicuro nel prevenire la trasmissione dell'HIV dalla madre al feto, sono ben supportate."[22] Fishbein ha messo in dubbio il valore di questa analisi, sostenendo che gli autori dell'articolo hanno rifiutato di considerare alcune testimonianze e prove che potrebbero aver viziato i trials clinici, e che sei dei nove autori, al tempo dello studio, ricevevano sovvenzioni dal DAIDS. Fishbein ha contestato il fatto che questo conflitto di interessi deve inoltre minare la sicurezza di questa analisi.[23]

Il presidente sudafricano Thabo Mbeki ha accusato gli Stati Uniti di usare gli africani alla stregua di "cavie da laboratorio".[24] La preoccupazione del presidente Mbeki, riguarda il rapporto tra l'efficacia della nevirapina e i suoi effetti collaterali. Recentemente il presidente Mbeki ha approvato alcune affermazioni di alcuni scienziati, secondo cui la causa dell'AIDS non sarebbe il virus HIV, affermazione ben al di là di quanto sostenuto dalla maggioranza della comunità scientifica.[25]

Note

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  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 09.11.2011
  2. ^ a b Celia Farber, Out of Control, in Harper's Magazine (archiviato dall'url originale il 14 novembre 2007).
  3. ^ Ren J, Bird LE, Chamberlain PP, et al. (2002) Structure of HIV-2 reverse transcriptase at 2.35-A resolution and the mechanism of resistance to non-nucleoside inhibitors. Proc Natl Acad Sci USA 99: 14410–15 Archiviato l'8 maggio 2006 in Internet Archive.
  4. ^ a b Montaner JSG, Reiss P, Cooper D, et al. (1998) A randomized, double-blind trial comparing combinations of nevirapine, didanosine, and zidovudine for HIV-infected patients: the INCAS trial. JAMA 279: 930–937
  5. ^ a b c d e f Viramune (nevirapine) tablets; Viramune (nevirapine) oral suspension prescribing information Archiviato il 12 novembre 2006 in Internet Archive.
  6. ^ Conway B, Wainberg MA, Hall D, et al. (2001) Development of drug resistance in patients receiving combinations of zidovudine, didanosine and nevirapine. AIDS 15:1269-74
  7. ^ van Leeuwen R et al., A randomized trial to study first-line combination therapy with or without a protease inhibitor in HIV-1-infected patients, in AIDS, vol. 17, 2003, pp. 987–99, DOI:10.1097/00002030-200305020-00007.
  8. ^ Podzamczer D et al., A randomized clinical trial comparing nelfinavir or nevirapine associated to zidovudine/lamivudine in HIV-infected naive patients (the Combine Study), in Antiviral Ther, vol. 7, pp. 81–90.
  9. ^ a b van Leth F et al., The effect of baseline CD4 cell count and HIV-1 viral load on the efficacy and safety of nevirapine or efavirenz-based first-line HAART, in AIDS, vol. 19, 2005, pp. 463–71.
  10. ^ name="2NN"
  11. ^ Facts sheet from the AIDS Treatment Data Network, su aegis.com. URL consultato il 16 gennaio 2006 (archiviato dall'url originale il 13 gennaio 2006).
  12. ^ a b DHHS panel. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents (May 4, 2006). (Available for download from AIDSInfo Archiviato il 6 maggio 2006 in Internet Archive.)
  13. ^ Viramune (nevirapine) letter (November 2000)
  14. ^ Chicago Journals - Clinical Infectious Diseases
  15. ^ a b Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV-1-Infected Women for Maternal Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV-1 Transmission in the United States. Public Health Service Task Force. (November 17, 2005) (Available for download from AIDSInfo Archiviato il 26 novembre 2011 in Internet Archive.)
  16. ^ LA. Guay, P. Musoke; T. Fleming; D. Bagenda; M. Allen; C. Nakabiito; J. Sherman; P. Bakaki; C. Ducar; M. Deseyve; L. Emel, Intrapartum and neonatal single-dose nevirapine compared with zidovudine for prevention of mother-to-child transmission of HIV-1 in Kampala, Uganda: HIVNET 012 randomised trial., in Lancet, vol. 354, n. 9181, Sep 1999, pp. 795-802, DOI:10.1016/S0140-6736(99)80008-7, PMID 10485720.
  17. ^ Lallemant M, Gonzague Jourdain G, Sophie Le Coeur S, et al. (2004) Single-Dose Perinatal Nevirapine plus Standard Zidovudine to Prevent Mother-to-Child Transmission of HIV-1 in Thailand. N Engl J Med 351: 217-28, su content.nejm.org. URL consultato il 15 settembre 2008 (archiviato dall'url originale il 18 giugno 2006).
  18. ^ Johnson JA, Li JF, Morris L, et al. (2005) Emergence of drug-resistant HIV-1 after intrapartum administration of single-dose nevirapine is substantially underestimated. J Infect Dis 192: 16-23
  19. ^ Jourdain G, Ngo-Giang-Huong N, Le Coeur S, et al. (2004) Intrapartum exposure to nevirapine and subsequent maternal responses to nevirapine-based antiretroviral therapy. N Engl J Med 351: 229-40
  20. ^ a b Allegations Of Waste, Fraud and Abuse Archiviato il 28 agosto 2008 in Internet Archive. at Jonathan Fishbein's website
  21. ^ Associated Press, Whistleblower says government bungled AIDS study, su usatoday.com, USA Today, 4 gennaio 2006. URL consultato il 16 gennaio 2006.
  22. ^ IOM Review of Ugandan HIVNET 012 Clinical Trial, su iom.edu. URL consultato il 29 luglio 2007 (archiviato dall'url originale il 23 giugno 2006).
  23. ^ Press release on Fishbein's response to Institute of Medicine Report (PDF), su honestdoctor.org. URL consultato il 13 novembre 2007 (archiviato dall'url originale il 3 dicembre 2007).
  24. ^ Nevirapine Controversy, su gnn.tv. URL consultato il 16 gennaio 2006.
  25. ^ AEGiS-M&G: Mbeki's Aids Letter Defies Belief, su aegis.com. URL consultato il 12 aprile 2006 (archiviato dall'url originale l'8 agosto 2007).

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