Cellula endoteliale associata al tumore

Da Wikipedia, l'enciclopedia libera.
Vai alla navigazione Vai alla ricerca
Simulazione tridimensionale di un tumore che si sviluppa nel suo microambiente e del processo di angiogenesi.

Le cellule endoteliali associate al tumore o EAT (denominate nella letteratura scientifica internazionale Tumor-associated Endothelial Cells o Tumor Endothelial Cells o TECs) sono una componente del microambiente del tumore e costituiscono lo spessore dei vasi sanguigni associati al tumore.

I vasi sanguigni associati al tumore controllano il passaggio di nutrienti verso il tessuto tumorale circostante[1] e divergono ampiamente dai quelli presenti in un tessuto sano. I cambiamenti sono notevoli sia a livello morfologico, genico (es. diversa espressione genica) e funzionale (es. attua a promuovere la progressione del tumore).[2][3] Negli ultimi anni è aumentato l'interesse da parte delle aziende farmaceutiche nello sviluppare farmaci chemioterapici che potessero sfruttare l'eterogeneità di tali cellule endoteliali.

Caratteri morfologici

[modifica | modifica wikitesto]

Le EAT esibiscono dei caratteri morfologici che si discostano dalle cellule endoteliali normali e che possono essere analizzati a diverso potere di risoluzione:

1. A livello microscopico le EAT posseggono margini cellulari irregolari e proiezioni citoplasmatiche eterogenee; tra una cellula endoteliale associata al tumore e l'altra sono presenti delle vere e proprie aperture intercellulari (in alcuni casi piccole, in altri abnormi).

2. A livello ultrastrutturale le EAT possono creare monostrati disorganizzati e infimamente collegati; questi possono intrecciarsi tra di loro ed estendersi addirittura nel lume per poi sovrapporsi con cellule endoteliali vicine.[4] Questo comportamento è molto diverso da quello dei vasi sanguigni normali (in cui le cellule endoteliali si dispongono in un mono-strato regolare per mezzo delle giunzioni occludenti).

3. A livello molecolare l'endotelio dei vasi sanguigni associati al tumore costituisce un cosiddetto "mosaico"; questo termine è utilizzato per sottolineare l'espressione eterogenea dei marcatori cellulari classici delle cellule endoteliali (CD31 e CD105) e per supportare l'ipotesi dei gap irregolari tra una EAT e l'altra.[5]

Cause delle anormalità

[modifica | modifica wikitesto]

Mitogeni

[modifica | modifica wikitesto]

Molti tumori sono caratterizzati dal fatto che prima o poi tenderanno ad esprimere il VEGF (vascular endothelial growth factor, fattore di crescita dell'endotelio vascolare), un potente vasodilatatore. Il VEGF stimola sia la gemmazione dei vasi sanguigni che l'unione delle prime ramificazioni dei vasi in via di formazione: il risultato di questi processi porta alla formazione di monostrati endoteliali difettosi.[6]

Flusso sanguigno

[modifica | modifica wikitesto]

Diverse ricerche suggeriscono anche la presenza di cause meccaniche: la compressione dei vasi tumorali associati al tumore (mediata ad esempio dalla crescita e dalla proliferazione delle cellule tumorali circostanti) origina una tensione meccanica nella parete del vaso e cambia il flusso di sangue.[7] È stato suggerito che questi cambiamenti del flusso possano causare un'espressione anomala dei fattori di trascrizione nelle EAT, promuovendo a valle le alterazioni in morfologia, grandezza e differenziazione.[8]

Periciti

[modifica | modifica wikitesto]

I capillari più piccoli sono solitamente circondati da periciti di supporto che contribuiscono a mantenere il vaso beante e stabile.[9] La perdita del fattore di crescita dei periciti (pericyte growth factor, PDGFB) e del suo recettore (localizzato sulle cellule endoteliali) possono spiegare a livello molecolare perché ad un certo punto il supporto dei periciti venga a mancare.[10] Una quantità più bassa di periciti che circonda l'endotelio associato al tumore è stata correlata ad una maggiore instabilità e permeabilità dei vasi sanguigni.[11]

Conseguenze fisiopatologiche

[modifica | modifica wikitesto]

Effetto EPR (Enhanced permeability and retention, Aumento della permeabilità e della ritenzione)

[modifica | modifica wikitesto]

Quando le EAT si ramificano esse possono formare dei mono-strati endoteliali alterati contenenti piccole aperture che mettono in comunicazione il tumore con il sistema circolatorio. In generale si registra un effetto di "ritenzione" che permette a cellule e macromolecole di "accumularsi" nei siti tumorali e un effetto di "aumento della permeabilità" che consente alle macromolecole di interagire direttamente col tumore. Questa osservazione è stata descritta col termine di effetto EPR (enhanced permeability and retention) ed è il principio sfruttato dai nanofarmaci chemioterapici. L'efficacia di questo meccanismo nella clinica rimane inconsistente a causa dell'ampia eterogeneità dell'effetto EPR intra e inter-tumorale: essa infatti differisce in base al tipo di tumore (grandezza, natura staminale), luogo di insorgenza (natura della vascolarizzazione circostante; natura dello stroma del tumore).

Effetto EP (Aumento della permeabilità)

[modifica | modifica wikitesto]

Queste aperture influenzano la permeabilità del vaso sanguigno associato al tumore e potrebbero permettere a potenziali farmaci chemioterapici di raggiungere in situ il tumore.[12] Molti tumori presentano un aumento della permeabilità dei loro vasi sanguigni[13][14]: questo permette a diverse macromolecole di lasciare il circolo sanguigno sistemico per entrare direttamente nello spazio interstiziale del tumore.

Effetto ER (Aumento della ritenzione)

[modifica | modifica wikitesto]

L'alterazione del monolayer formato dalle EAT, insieme alla soppressione dell'infiltrazione linfatica[15] porta gli eritrociti e le macromolecole che scorrono lungo il vaso a raggrupparsi e a formare dei veri e propri "laghi di sangue".[16]

Ruoli nella progressione tumorale

[modifica | modifica wikitesto]

Angiogenesi

[modifica | modifica wikitesto]

L'idea che i tumori potessero in qualche modo promuovere l'angiogenesi o la vasculogenesi iniziò ad affermarsi nel 1989 grazie alla scoperta del VEGF.[17] Da allora, è stato scoperto che lo schema di ramificazione delle EAT è correlato all'inizializzazione di processi angiogenetici[18] e viceversa (l'angiogenesi promuove la crescita e la progressione del tumore, insieme alla modifica del microambiente del tumore). Il dottor Judah Folkman inoltre[19][20] formulò la teoria della "risposta del tumore all'ipossia" come causa dell'angiogenesi e della progressione tumorale.

L'angiogenesi venne introdotta originariamente come un Hallmark del Cancro, assumendo che questo processo fosse simile tra i diversi tipi tumorali.[21] Chiaramente, l'avanzare degli studi ha ampliato notevolmente il concetto di angiogenesi, indicando che questa "costante" sia in realtà molto eterogenea (ad esempio descrivendo le eterogeneità nelle interazioni cellula tumorale-cellula tumorale e le interazioni cellula tumorale-cellula endoteliale associata al tumore).[22] Queste interazioni cellulari sono in fase di studio al fine di selezionare una futura popolazione target per avviare futuri studi farmacologici anti-angiogenetici.

Inibitori dell'angiogenesi

[modifica | modifica wikitesto]

Sono stati sviluppati diversi farmaci anti-angiogenetici che sono in grado di inibire diversi stadi dell'angiogenesi.[23] Tra questi, si citano:

Ci sono altri composti in via di sperimentazione che sono ancora in fase preclinica in attesa di essere sottoposti a clinical trials ed eventualmente approvati dalla United States Food and Drug Administration.

Immunosoppressione

[modifica | modifica wikitesto]

Le terapie immunitarie sfruttano sostanzialmente la capacità dei linfociti T effettori nell'infiltrare i tumori: da questa osservazione si comprende perché le EAT costituiscano dei regolatori cruciali nella comunicazione delle cellule T. L'endotelio associato al tumore difatti funge da barriera immunitaria verso le cellule T, inibendo cos l'efficacia delle terapie immunitarie.[26] Le EAT che formano la barriera sovraesprimono il recettore delle endoteline di tipo B, che sopprime l'adesione delle cellule T impedendo a queste di identificare il tumore (mediante attivazione dell'endotelina ET-1).[27]

Metastasi

[modifica | modifica wikitesto]

La vascolarizzazione può promuovere il processo di metastatizzazione catturando le cellule tumorali nei loro siti primari per poi distribuirle ad organi secondari.[28] Le EAT possono infatti rilasciare fattori di crescita e/o nutrienti che promuovono a valle la crescita e l'invasività della massa tumorale primaria. Inoltre, l'angiogenesi è intimamente collegata al processo di metastatizzazione, poiché il processo di invasione e colonizzazione del tumore necessita sia di nutrienti che di ossigeno.[29]

Note

[modifica | modifica wikitesto]
  1. ^ (EN) Andrew C. Dudley, Tumor Endothelial Cells, in Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, vol. 2, n. 3, 1º marzo 2012, pp. a006536, DOI:10.1101/cshperspect.a006536, ISSN 2157-1422 (WC · ACNP), PMC 3282494, PMID 22393533.
  2. ^ H. Hashizume, P. Baluk, S. Morikawa e et al, Openings between Defective Endothelial Cells Explain Tumor Vessel Leakiness, in Am. J. Pathol., vol. 156, aprile 2000, pp. 1363-80, DOI:10.1016/S0002-9440(10)65006-7, PMC 1876882, PMID 10751361. URL consultato il 20 aprile 2017.
  3. ^ Chunhua Lu, Tomas Bonome, Yang Li, Aparna A. Kamat, Liz Y. Han, Rosemarie Schmandt, Robert L. Coleman, David M. Gershenson e Robert B. Jaffe, Gene Alterations Identified by Expression Profiling in Tumor-Associated Endothelial Cells from Invasive Ovarian Carcinoma, in Cancer Research, vol. 67, n. 4, 16 febbraio 2007, pp. 1757-1768, DOI:10.1158/0008-5472.can-06-3700.
  4. ^ Hiroya Hashizume, Peter Baluk, Shunichi Morikawa, John W. McLean, Gavin Thurston, Sylvie Roberge, Rakesh K. Jain e Donald M. McDonald, Openings between Defective Endothelial Cells Explain Tumor Vessel Leakiness, in The American Journal of Pathology, vol. 156, n. 4, 21 aprile 2017, pp. 1363-1380, DOI:10.1016/S0002-9440(10)65006-7, ISSN 0002-9440 (WC · ACNP), PMC 1876882, PMID 10751361.
  5. ^ Emmanuelle di Tomaso, Diane Capen, Amy Haskell, Janet Hart, James J. Logie, Rakesh K. Jain, Donald M. McDonald, Rosemary Jones e Lance L. Munn, Mosaic tumor vessels: cellular basis and ultrastructure of focal regions lacking endothelial cell markers, in Cancer Research, vol. 65, n. 13, 1º luglio 2005, pp. 5740-5749, DOI:10.1158/0008-5472.CAN-04-4552, ISSN 0008-5472 (WC · ACNP), PMID 15994949.
  6. ^ Janice A. Nagy, Ann M. Dvorak e Harold F. Dvorak, VEGF-A and the induction of pathological angiogenesis, in Annual Review of Pathology, vol. 2, 1º gennaio 2007, pp. 251-275, DOI:10.1146/annurev.pathol.2.010506.134925, ISSN 1553-4006 (WC · ACNP), PMID 18039100.
  7. ^ Timothy P. Padera, Brian R. Stoll, Jessica B. Tooredman, Diane Capen, Emmanuelle di Tomaso e Rakesh K. Jain, Pathology: cancer cells compress intratumour vessels, in Nature, vol. 427, n. 6976, 19 febbraio 2004, p. 695, DOI:10.1038/427695a, ISSN 1476-4687 (WC · ACNP), PMID 14973470.
  8. ^ Sarah De Val e Brian L. Black, Transcriptional control of endothelial cell development, in Developmental Cell, vol. 16, n. 2, 1º febbraio 2009, pp. 180-195, DOI:10.1016/j.devcel.2009.01.014, ISSN 1878-1551 (WC · ACNP), PMC 2728550, PMID 19217421.
  9. ^ K. K. Hirschi e P. A. D'Amore, Pericytes in the microvasculature, in Cardiovascular Research, vol. 32, n. 4, 1º ottobre 1996, pp. 687-698, DOI:10.1016/0008-6363(96)00063-6, ISSN 0008-6363 (WC · ACNP), PMID 8915187.
  10. ^ M. Hellström, H. Gerhardt, M. Kalén, X. Li, U. Eriksson, H. Wolburg e C. Betsholtz, Lack of pericytes leads to endothelial hyperplasia and abnormal vascular morphogenesis, in The Journal of Cell Biology, vol. 153, n. 3, 30 aprile 2001, pp. 543-553, DOI:10.1083/jcb.153.3.543, ISSN 0021-9525 (WC · ACNP), PMC 2190573, PMID 11331305.
  11. ^ Peter Baluk, Hiroya Hashizume e Donald M McDonald, Cellular abnormalities of blood vessels as targets in cancer, in Current Opinion in Genetics & Development, Oncogenes and cell proliferation, vol. 15, n. 1, 1º febbraio 2005, pp. 102-111, DOI:10.1016/j.gde.2004.12.005.
  12. ^ H. F. Dvorak, J. A. Nagy, J. T. Dvorak e A. M. Dvorak, Identification and characterization of the blood vessels of solid tumors that are leaky to circulating macromolecules, in The American Journal of Pathology, vol. 133, n. 1, 1º ottobre 1988, pp. 95-109, ISSN 0002-9440 (WC · ACNP), PMC 1880651, PMID 2459969.
  13. ^ R. K. Jain, Transport of molecules across tumor vasculature, in Cancer Metastasis Reviews, vol. 6, n. 4, 1º gennaio 1987, pp. 559-593, DOI:10.1007/bf00047468, ISSN 0167-7659 (WC · ACNP), PMID 3327633.
  14. ^ L. E. Gerlowski e R. K. Jain, Microvascular permeability of normal and neoplastic tissues, in Microvascular Research, vol. 31, n. 3, 1º maggio 1986, pp. 288-305, DOI:10.1016/0026-2862(86)90018-x, ISSN 0026-2862 (WC · ACNP), PMID 2423854.
  15. ^ H. Maeda, J. Wu, T. Sawa, Y. Matsumura e K. Hori, Tumor vascular permeability and the EPR effect in macromolecular therapeutics: a review, in Journal of Controlled Release, vol. 65, 1–2, 1º marzo 2000, pp. 271-284, DOI:10.1016/S0168-3659(99)00248-5.
  16. ^ H. A. Van den Brenk, M. Crowe, H. Kelly e M. G. Stone, The significance of free blood in liquid and solid tumours, in British Journal of Experimental Pathology, vol. 58, n. 2, 1º aprile 1977, pp. 147-159, ISSN 0007-1021 (WC · ACNP), PMC 2041288, PMID 861165.
  17. ^ (EN) A. P. Hall, The role of angiogenesis in cancer, in Comparative Clinical Pathology, vol. 13, n. 3, 1º marzo 2005, pp. 95-99, DOI:10.1007/s00580-004-0533-3, ISSN 1618-5641 (WC · ACNP).
  18. ^ Holger Gerhardt, Matthew Golding, Marcus Fruttiger, Christiana Ruhrberg, Andrea Lundkvist, Alexandra Abramsson, Michael Jeltsch, Christopher Mitchell e Kari Alitalo, VEGF guides angiogenic sprouting utilizing endothelial tip cell filopodia, in The Journal of Cell Biology, vol. 161, n. 6, 23 giugno 2003, pp. 1163-1177, DOI:10.1083/jcb.200302047, ISSN 0021-9525 (WC · ACNP), PMC 2172999, PMID 12810700.
  19. ^ Bruce R. Zetter, The scientific contributions of M. Judah Folkman to cancer research, in Nature Reviews. Cancer, vol. 8, n. 8, pp. 647-654, DOI:10.1038/nrc2458, ISSN 1474-1768 (WC · ACNP), PMID 18633354.
  20. ^ J. Folkman, What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent?, in Journal of the National Cancer Institute, vol. 82, n. 1, 3 gennaio 1990, pp. 4-6, DOI:10.1093/jnci/82.1.4, ISSN 0027-8874 (WC · ACNP), PMID 1688381.
  21. ^ vol. 144, DOI:10.1016/j.cell.2011.02.013, http://www.cell.com/abstract/S0092-8674(11)00127-9.
  22. ^ (EN) F. Pezzella, A. L. Harris, M. Tavassoli e K. C. Gatter, Blood vessels and cancer much more than just angiogenesis, in Cell Death Discovery, vol. 1, 21 dicembre 2015, p. 15064, DOI:10.1038/cddiscovery.2015.64, ISSN 2058-7716 (WC · ACNP), PMC 4979496, PMID 27551488.
  23. ^ Kristina M. Cook e William D. Figg, Angiogenesis inhibitors: current strategies and future prospects, in CA: a cancer journal for clinicians, vol. 60, n. 4, 1º luglio 2010, pp. 222-243, DOI:10.3322/caac.20075, ISSN 1542-4863 (WC · ACNP), PMC 2919227, PMID 20554717.
  24. ^ vol. 28, DOI:10.1016/j.clinthera.2006.11.015, PMID 17212999, https://oadoi.org/10.1016/j.clinthera.2006.11.015.
  25. ^ vol. 13, DOI:10.1007/s10456-009-9160-6, PMID 20012482, https://oadoi.org/10.1007/s10456-009-9160-6.
  26. ^ (EN) Ronald J. Buckanovich, Andrea Facciabene, Sarah Kim, Fabian Benencia, Dimitra Sasaroli, Klara Balint, Dionysios Katsaros, Anne O'Brien-Jenkins e Phyllis A. Gimotty, Endothelin B receptor mediates the endothelial barrier to T cell homing to tumors and disables immune therapy, in Nature Medicine, vol. 14, n. 1, 1º gennaio 2008, pp. 28-36, DOI:10.1038/nm1699, ISSN 1078-8956 (WC · ACNP).
  27. ^ (EN) Lana E. Kandalaft, Andrea Facciabene, Ron J. Buckanovich e George Coukos, Endothelin B Receptor, a New Target in Cancer Immune Therapy, in Clinical Cancer Research, vol. 15, n. 14, 15 luglio 2009, pp. 4521-4528, DOI:10.1158/1078-0432.CCR-08-0543, ISSN 1078-0432 (WC · ACNP), PMC 2896814, PMID 19567593.
  28. ^ N. Jahroudi e J. S. Greenberger, The role of endothelial cells in tumor invasion and metastasis, in Journal of Neuro-Oncology, vol. 23, n. 2, 1º gennaio 1995, pp. 99-108, DOI:10.1007/bf01053415, ISSN 0167-594X (WC · ACNP), PMID 7543941.
  29. ^ (EN) Judah Folkman, Role of angiogenesis in tumor growth and metastasis, in Seminars in Oncology, vol. 29, n. 6, 16 dicembre 2002, pp. 15-18, DOI:10.1016/S0093-7754(02)70065-1, ISSN 0093-7754 (WC · ACNP).

Voci correlate

[modifica | modifica wikitesto]
  Portale Medicina: accedi alle voci di Wikipedia che trattano di medicina
Estratto da "https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Cellula_endoteliale_associata_al_tumore&oldid=132831421"