VISTA (proteina)

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VISTA (o V-domain Ig suppressor of T cell activation, Immunoglobulina con dominio IgV soppressore dell'attivazione dei linfociti T) è una proteina transmembrana di tipo I che funziona da checkpoint immunitario. Essa è codificata dal gene C10orf54.[1][2][3]

Struttura e funzione[modifica | modifica wikitesto]

VISTA è grande circa 50kDa; appartiene alla superfamiglia delle immunoglobuline e possiede soltanto un dominio IgV.[4]

VISTA inoltre fa parte della famiglia B7 ed è espressa principalmente dai leucociti; la sua trascrizione è parzialmente controllata da p53.[5] Vi sono prove che VISTA possa agire sia da ligando[6] che da recettore[7] sulle cellule T per inibire la loro funzione effettrice e garantire la tolleranza periferica.

Importanza nella clinica[modifica | modifica wikitesto]

VISTA è prodotta ad elevati livelli nei:

Il suo legame con un anticorpo porta ad un ritardo della crescita tumorale in modelli murini di melanoma[8] e carcinoma a cellule squamose.[9]

I monociti di pazienti infetti da HIV producono livelli più alti di VISTA rispetto a soggetti sani. I livelli aumentati di VISTA si correlano a:

  • un aumento dell'attivazione del sistema immunitario;
  • un decremento delle cellule T CD4+[10]

Bersaglio da parte di farmaci[modifica | modifica wikitesto]

Attualmente è in corso:

  1. Un trial clinico di immunoterapia per bersagliare VISTA con anticorpi monoclonali in pazienti con neoplasie allo stadio avanzato.[11]
  2. Un secondo trial clinico sempre in corso prevede la presenza di una piccola molecola che antagonizza le vie di segnalazione mediate da PD-L1, PD-L2 (programmed death-ligands 1 e 2, ligandi 1 e 2 della morte programmata) e VISTA in pazienti con neoplasie maligne solide allo stadio avanzato o linfomi.[12]

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Le Mercier I, Lines JL, Noelle RJ, Beyond CTLA-4 and PD-1, the Generation Z of Negative Checkpoint Regulators., in Frontiers in Immunology, vol. 6, August 2015, DOI:10.3389/fimmu.2015.00418, PMC 4544156, PMID 26347741.
  2. ^ Clark HF, Gurney AL, Abaya E, Baker K, Baldwin D, Brush J, Chen J, Chow B, Chui C, Crowley C, Currell B, Deuel B, Dowd P, Eaton D, Foster J, Grimaldi C, Gu Q, Hass PE, Heldens S, Huang A, Kim HS, Klimowski L, Jin Y, Johnson S, Lee J, Lewis L, Liao D, Mark M, Robbie E, Sanchez C, Schoenfeld J, Seshagiri S, Simmons L, Singh J, Smith V, Stinson J, Vagts A, Vandlen R, Watanabe C, Wieand D, Woods K, Xie MH, Yansura D, Yi S, Yu G, Yuan J, Zhang M, Zhang Z, Goddard A, Wood WI, Godowski P, Gray A, The secreted protein discovery initiative (SPDI), a large-scale effort to identify novel human secreted and transmembrane proteins: a bioinformatics assessment, in Genome Res, vol. 13, n. 10, Oct 2003, pp. 2265–70, DOI:10.1101/gr.1293003, PMC 403697, PMID 12975309.
  3. ^ Entrez Gene: C10orf54 chromosome 10 open reading frame 54, su ncbi.nlm.nih.gov.
  4. ^ Yoon KW, Byun S, Kwon E, Hwang SY, Chu K, Hiraki M, Jo SH, Weins A, Hakroush S, Cebulla A, Sykes DB, Greka A, Mundel P, Fisher DE, Mandinova A, Lee SW, Control of signaling-mediated clearance of apoptotic cells by the tumor suppressor p53., in Science, vol. 349, n. 6247, 31 luglio 2015, pp. 1966–75, DOI:10.1126/science.1261669, PMID 26228159.
  5. ^ Wang L, Rubinstein R, Lines JL, Wasiuk A, Ahonen C, Guo Y, Lu LF, Gondek D, Wang Y, Fava RA, Fiser A, Almo S, Noelle RJ, VISTA, a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses., in Journal of Experimental Medicine, vol. 208, n. 3, 14 marzo 2011, pp. 577–92, DOI:10.1084/jem.20100619, PMC 3058578, PMID 21383057.
  6. ^ Lines JL, Pantazi E, Mak J, Sempere LF, Wang L, O'Connell S, Ceeraz S, Suriawinata AA, Yan S, Ernstoff MS, Noelle R, VISTA is an immune checkpoint molecule for human T cells., in Cancer Research, vol. 74, n. 7, 1º aprile 2014, pp. 1924–32, DOI:10.1158/0008-5472.CAN-13-1504, PMC 3979527, PMID 24691993.
  7. ^ Flies DB, Han X, Higuchi T, Zheng L, Sun J, Ye JJ, Chen L, Coinhibitory receptor PD-1H preferentially suppresses CD4⁺ T cell-mediated immunity., in Journal of Clinical Investigation, vol. 124, n. 5, 17 aprile 2014, pp. 1966–75, DOI:10.1172/JCI74589, PMC 4001557, PMID 24743150.
  8. ^ Le Mercier I, Chen W, Lines JL, Day M, Li J, Sergent P, Noelle RJ, Wang L, VISTA Regulates the Development of Protective Antitumor Immunity., in Cancer Research, vol. 74, n. 7, 1º aprile 2014, pp. 1933–44, DOI:10.1158/0008-5472.CAN-13-1506, PMC 4116689, PMID 24691994.
  9. ^ Kondo Y, Ohno T, Nishii N, Harada K, Yagita H, Azuma M, Differential contribution of three immune checkpoint (VISTA, CTLA-4, PD-1) pathways to antitumor responses against squamous cell carcinoma., in Oral Oncology, vol. 57, 3 maggio 2016, pp. 54–60, DOI:10.1016/j.oraloncology.2016.04.005, PMID 27208845.
  10. ^ Bharaj P, Chahar HS, Alozie OK, Rodarte L, Bansal A, Goepfert PA, Dwivedi A, Manjunath N, Shankar P, Characterization of programmed death-1 homologue-1 (PD-1H) expression and function in normal and HIV infected individuals., in PLOS ONE, vol. 9, n. 10, 3 ottobre 2014, p. e109103, DOI:10.1371/journal.pone.0109103, PMC 4184823, PMID 25279955.
  11. ^ A Study of Safety, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics of JNJ-61610588 in Participants With Advanced Cancer, su clinicaltrials.gov. URL consultato il 25 settembre 2016.
  12. ^ A Study of CA-170 (Oral PD-L1, PD-L2 and VISTA Checkpoint Antagonist) in Patients With Advanced Tumors and Lymphomas, su clinicaltrials.gov. URL consultato il 26 settembre 2016.