Utente:Michela Campanale/Sandbox

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Penicillina, struttura base della penicillina, dove R è il gruppo variabile.

Penicillina[modifica | modifica wikitesto]

Le penicilline sono un gruppo di antibiotici originariamente ottenute da muffe di Penicillium, principalmente P. chrysogenum e P. rubens. La maggior parte delle penicilline in uso clinico sono sintetizzate chimicamente a partire da penicilline prodotte in natura. Sono state scoperte diverse tipologie di penicilline naturali, ma solo due composti puri sono utilizzati in ambito clinico: la penicillina G (uso endovenoso) e la penicillina V (per bocca). Le penicilline sono state tra i primi farmaci a rivelarsi efficaci contro molte infezioni batteriche causate da stafilococchi e streptococchi. Rientrano tra gli antibiotici β-lattamici, ovvero una delle conquiste di maggior successo della scienza moderna. [1] Sono ancora oggi ampiamente utilizzate per curare diverse infezioni batteriche, anche se molti tipi di batteri hanno sviluppato resistenza in seguito all'uso prolungato.

Circa il 10% delle persone riferisce di essere allergico alla penicillina; tuttavia, fino al 90% di questo gruppo può non essere effettivamente allergico. [2] Le allergie gravi si verificano solo nello 0,03% circa dei casi.[2] Coloro che sono allergici alla penicillina, ricevono la cefalosporina C (un altro antibiotico β-lattamico) perché c'è solo il 10% di crossover nell' allergia tra le penicilline e le cefalosporine. [1]

La penicillina fu scoperta nel 1928 dallo scienziato scozzese Alexander Fleming come estratto grezzo di P. rubens.[3] L'allievo di Fleming, Cecil George Paine, fu il primo ad usare con successo la penicillina per trattare l'infezione dell'occhio (ophthalmia neonatorum) nel 1930. Il composto puro (penicillina F) fu isolato nel 1940 da un team di ricerca guidato da Howard Florey e Ernst Boris Chain all'Università di Oxford. Fleming utilizzò per la prima volta la penicillina pura per trattare la meningite streptococcica nel 1942.[4] Per la scoperta, Fleming ha condiviso nel 1945 il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina con Florey e Chain.

Esistono diverse penicilline semisintetiche che sono efficaci contro un più ampio spettro di batteri: queste includono le penicilline antistafilococciche, le aminopenicilline e le penicilline antipseudomonali.

Nomenclatura[modifica | modifica wikitesto]

Il termine "penicillina" è definito come il prodotto naturale della muffa Penicillium con attività antimicrobica.[5] È stato coniato da Alexander Fleming il 7 marzo 1929 quando ha scoperto la proprietà antibatterica del Penicillium rubens. [6] Il nome 'penicillina' sarà usato, come Fleming ha spiegato nel suo articolo del 1929 nel British Journal of Experimental Pathology[7] , "per evitare la ripetizione della frase piuttosto ingombrante 'Mould broth filtrate'. Il nome si riferisce quindi al nome scientifico della muffa, come descritto da Fleming nella sua conferenza del Nobel nel 1945:

Mi è stato spesso chiesto perché ho inventato il nome "Penicillina". Ho semplicemente seguito le linee perfettamente ortodosse e ho coniato una parola che spiegava che la sostanza penicillina derivasse da una pianta del genere Penicillium, proprio come molti anni fa la parola "Digitalina" è stata coniata per una sostanza derivata dalla pianta Digitalis. [8]

Nell'uso moderno, il termine penicillina è usato più ampiamente per riferirsi a qualsiasi antimicrobico β-lattamico che contiene un anello tiazolidina fuso al nucleo β-lattamico, e può o meno essere un prodotto naturale. [9] Come la maggior parte dei prodotti naturali, la penicillina è presente nelle muffe di Penicillium come una miscela di costituenti attivi (la gentamicina è un altro esempio di prodotto naturale: è una miscela mal definita di componenti attivi).[5] I principali componenti attivi di Penicillium sono elencati nella seguente tabella:[10][11]

Nome chimico Nomenclatura UK Nomenclatura US Potenza relativa alla penicillina G [12]
2-Pentenilpenicillina Penicillin I Penicillina F[13] 70–82%
Benzilpenicillina Penicillin II Penicillina G[14] 100%
p-idrossibenzilpenicillina Penicillin III Penicillina X[15] 130–140%
n-eptilpenicillina Penicillin IV Penicillina K[16] 110–120%

Altri componenti attivi minori del Penicillium includono la penicillina O,[17][18] la penicillina U1 e la penicillina U6. Per quanto riguarda altri costituenti del Penicillium naturale, come ad esempio la penicillina A, è stato dimostrato che non hanno attività antibiotica e non sono chimicamente legati alle penicilline antibiotiche.[5]

La costituzione precisa della penicillina estratta dipende dalla specie di muffa di Penicillium utilizzata e dai mezzi di coltura utilizzati.[5] Il ceppo originale di Penicillium rubens di Fleming produce principalmente penicillina F, che prende il nome da Fleming. Ma la penicillina F è instabile, difficile da isolare e prodotta dalla muffa in piccole quantità.[5]

Il principale ceppo commerciale di Penicillium chrysogenum (il ceppo Peoria) produce la penicillina G come componente principale quando si usa il liquore ripido di mais come mezzo di coltura.[5] Quando al mezzo di coltura vengono aggiunti fenossietanolo o acido fenossiacetico, la muffa produce invece penicillina V come penicillina principale.[5]

L'acido 6-aminopenicillanico (6-APA) è un composto derivato dalla penicillina G. Il 6-APA contiene il nucleo beta-lattamico della penicillina G, ma con le catene laterali eliminate; il 6-APA è un utile precursore per la produzione di altre penicilline. Esistono diverse penicilline semisintetiche derivate dalla 6-APA, che sono divise in tre gruppi: penicilline antistafilococciche, penicilline ad ampio spettro e penicilline antipseudomoniche. Le penicilline semisintetiche sono tutte denominate penicilline, perché derivano tutte dalla penicillina G.

Unità di penicillina[modifica | modifica wikitesto]

- Un'unità di penicillina G sodica è definita come 0,600 microgrammi. Pertanto, 2 milioni di unità (2 megaunità) di penicillina G sono 1,2 g.[19]

- Un'unità di penicillina V potassio è definita come 0,625 microgrammi. Quindi 400.000 unità di penicillina V sono 250 mg.[20]

L'uso delle unità per prescrivere la penicillina si deve ad un incidente storico ed è in gran parte obsoleto al di fuori degli Stati Uniti. Poiché la penicillina originale era una miscela mal definita di composti attivi (una polvere gialla amorfa), la potenza di ogni lotto di penicillina variava da lotto a lotto. Era quindi impossibile prescrivere 1 g di penicillina, perché l'attività di 1 g di penicillina di un lotto sarebbe stata diversa da quella di un altro lotto. Dopo la fabbricazione, ogni lotto di penicillina doveva essere standardizzato rispetto a un'unità nota di penicillina: ogni fiala di vetro veniva quindi riempita con il numero di unità richiesto. Negli anni '40, una fiala di 5.000 unità Oxford era lo standard, [21] ma a seconda del lotto, poteva contenere da 15 mg a 20 mg di penicillina. Più tardi, una fiala di 1.000.000 unità divenne lo standard internazionale e poteva contenere da 2,5 g a 3 g di penicillina naturale (una miscela di penicillina I, II, III e IV e impurità naturali). Con l'avvento dei preparati di penicillina G pura (una polvere bianca cristallina), c'è ormai poca ragione di prescrivere la penicillina in unità.

L'"unità" di penicillina ha avuto tre definizioni precedenti e ogni definizione è stata scelta in quanto approssimativamente equivalente alla precedente:

- Unità Oxford o Florey (1941). Questa era originariamente definita come la quantità minima di penicillina dissolta in 50 ml di estratto di carne che avrebbe inibito la crescita di un ceppo standard di Staphylococcus aureus (lo Staphylococcus Oxford). Lo standard di riferimento era una grande partita di penicillina impura conservata a Oxford. .[22] Il test fu successivamente modificato dal gruppo di Florey in un più riproducibile "test della tazza": in questo test, una soluzione di penicillina era definita contenere una unità/ml di penicillina quando 339 microlitri della soluzione posti in una "tazza" su una piastra di agar solido producevano una zona di inibizione della crescita dello Staphylococcus Oxford di 24 millimetri.[23]107[24][25]

- Primo standard internazionale (1944). Un singolo lotto di 8 grammi di penicillina cristallina pura G sodica fu conservato presso l'Istituto Nazionale per la Ricerca Medica a Mill Hill a Londra (lo Standard Internazionale). Un'unità di penicillina era definita a 0,6 microgrammi dello Standard Internazionale. Fu anche definito uno "standard di lavoro" impuro che era disponibile in quantità molto più grandi distribuite in tutto il mondo: un'unità dello standard di lavoro era di 2,7 microgrammi (la quantità per unità era molto più grande a causa delle impurità). Allo stesso tempo, il test della coppa fu perfezionato, dove invece di specificare un diametro della zona di 24 mm, la dimensione della zona era invece tracciata contro una curva di riferimento per fornire una lettura della potenza.[25][10][26]

- Secondo standard internazionale (1953). Fu ottenuto un singolo lotto di 30 grammi di penicillina cristallina pura G sodica: anche questo fu conservato a Mill Hill. Una unità di penicillina è stata definita come 0,5988 microgrammi del Secondo Standard Internazionale.[27]

Esiste una vecchia unità per la penicillina V che non è equivalente all'attuale unità di penicillina V. La ragione è che la FDA statunitense ha erroneamente assunto che la potenza della penicillina V è la stessa mole per mole della penicillina G. In realtà, la penicillina V è meno potente della penicillina G, e l'attuale unità di penicillina V riflette questo fatto.

- Prima unità internazionale di penicillina V (1959). Un'unità di penicillina V fu definita come 0,590 microgrammi di uno standard di riferimento tenuto a Mill Hill a Londra.[28] Questa unità è ora obsoleta. Uno standard simile è stato stabilito anche per la penicillina K. [29]

  1. ^ a b Kardos N, Demain AL, Penicillin: the medicine with the greatest impact on therapeutic outcomes, in Applied Microbiology and Biotechnology, vol. 92, n. 4, November 2011, pp. 677–87, DOI:10.1007/s00253-011-3587-6.
  2. ^ a b Gonzalez-Estrada A, Radojicic C, Penicillin allergy: A practical guide for clinicians, in Cleveland Clinic Journal of Medicine, vol. 82, n. 5, May 2015, pp. 295–300, DOI:10.3949/ccjm.82a.14111.
  3. ^ Lalchhandama K, Reappraising Fleming's snot and mould, in Science Vision, vol. 20, n. 1, 2020, pp. 29–42, DOI:10.33493/scivis.20.01.03.
  4. ^ (EN) Alexander Fleming, Streptococcal Meningitis treated With Penicillin., in The Lancet, vol. 242, n. 6267, 1943, pp. 434–438, DOI:10.1016/S0140-6736(00)87452-8.
  5. ^ a b c d e f g Robinson FA, Chemistry of penicillin, in Analyst, vol. 72, n. 856, 1947, pp. 274–6, DOI:10.1039/an9477200274.
  6. ^ Diggins FW, The true history of the discovery of penicillin, with refutation of the misinformation in the literature, in British Journal of Biomedical Science, vol. 56, n. 2, 1999, pp. 83–93.
  7. ^ Alexander Fleming, On the antibacterial action of cultures of a Penicillium, with special reference to their use in the isolation of B. influenzae, in British Journal of Experimental Pathology, vol. 10, n. 3, 1929, pp. 226–236.; Reprinted as Fleming A, On the antibacterial action of cultures of a Penicillium, with special reference to their use in the isolation of B. influenzae, in British Journal of Experimental Pathology, vol. 60, n. 1, 1979, pp. 3–13.
  8. ^ Nobel Lecture, su nobelprize.org, 1945.
  9. ^ Medicinal Chemistry, 6th, Oxford, UK, Oxford University Press, 2017, p. 425, ISBN 978-0198749691.
  10. ^ a b Recommendations of the International Conference on Penicillin., in Science, 12 gennaio 1945, p. 42–43.
  11. ^ Committee on Medical Research, O.S.R.D., Washington, and the Medical Research Council, London, Chemistry of Penicillin, in Science, vol. 102, n. 2660, 1945, pp. 627–9, DOI:10.1126/science.102.2660.627.
  12. ^ Harry Eagle, The relative activity of penicillins F, G, K, and X against spirochetes and streptococci in vitro, in J Bacteriol, vol. 52, n. 1, 1946, pp. 81–88, DOI:10.1128/JB.52.1.81-88.1946.
  13. ^ Penicillin F, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov, National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine.
  14. ^ Penicillin G, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov, National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine.
  15. ^ Penicillin X, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov, National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine.
  16. ^ Penicillin K, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov, National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine.
  17. ^ Penicillin O, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov, National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine.
  18. ^ Fishman LS, Hewitt WL, The natural penicillins, in The Medical Clinics of North America, vol. 54, n. 5, September 1970, pp. 1081–99, DOI:10.1016/S0025-7125(16)32579-2.
  19. ^ Genus Pharmaceuticals, Benzylpenicillin sodium 1200mg Powder for Injection, su medicines.org.uk, Datapharm Ltd., 30 novembre 2020.
  20. ^ Sandoz GmbH, Penicillin-VK (PDF), su accessdata.fda.gov, US FDA.
  21. ^ Penicillin, 5,000 Oxford Units, su americanhistory.si.edu.
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  23. ^ Antimicrobial Drugs: A Chronicle of a Twentieth Century Medical Triumph, Oxford, UK, Oxford University Press, 2008, p. 107, ISBN 978-0-19-953484-5.
  24. ^ Abraham EP, Chain E, Fletcher CM, Gardner AD, Heatley NG, Jennings MA, Florey HW, Further observations on penicillin., in Lancet, vol. 238, n. 6155, 1941, DOI:10.1016/S0140-6736(00)72122-2.
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  27. ^ Humphrey JH, Musset MV, Perry WL, The second international standard for penicillin, in Bulletin of the World Health Organization, vol. 9, n. 1, 1953, pp. 15–28.
  28. ^ Humphrey KH, Lightbrown JW, Musset MV, International standard for phenoxymethylpenicillin., in Bull World Health Organ, vol. 20, 1959, pp. 1221–7.
  29. ^ Humphrey JH, Lightbrown JW, The international reference preparation of penicillin K., in Bull World Health Organ, vol. 10, n. 6, 1954, pp. 895–899.
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