La LEN European Cup 1980-1981 è stata la diciottesima edizione del massimo trofeo continentale di pallanuoto per squadre di club.
Si sono qualificate alla fase finale otto formazioni che si sono affrontate in due fasi a gironi.
I campioni di Jugoslavia del VK Jug hanno conquistato la coppa per la prima volta, imponendosi nel girone finale disputato nella piscina di casa a Ragusa.